Soutenance mémoire
Corps de Lewy
C’est en 1912 que Lewy décrivit pour la première fois ces corps d’inclusion dans le nucleus basalis de Meynert de patients parkinsoniens. Ce même type d’inclusions observé dans la SNc de patients parkinsoniens fut nommé corps de Lewy par Tretiakoff (1919). Ce sont des inclusions neuronales éosinophiles avec un centre dense et un halo clair périphérique, composés de neurofilaments et de tubuline (Figure 2) (Gibb et coll., 1991). Ils sont observés dans des neurones de nombreuses structures dans tous les cas de MP, et leur présence est indispensable au diagnostic de la maladie. Cependant, jusqu’à ce jour leur implication dans les processus de neurodégénérescence n’a pas été clairement défini. Il a même été suggéré que les corps de Lewy ont un effet neuroprotecteur (Corti & Brice 2003).
Lésions non-DA
Il est désormais clairement établi que la MP ne se limite pas à l’atteinte des neurones DA de la SNc. De nombreux systèmes non-DA dans le cerveau et dans les organes périphériques sont touchés par le processus pathologique de la maladie, mais moins sévèrement que les systèmes DA. Ainsi, les neurones noradrénergiques du locus coeruleus (Chan-Palay & Asan 1989, Gesi et coll., 2000, Mann et coll., 1983), les neurones adrénergiques des régions C1 et C3 de la medulla oblongata (Gai et coll., 1993), les neurones sérotoninergiques des noyaux du raphé (Halliday et al., 1990), les neurones cholinergiques du nucleus basalis de Meynert (Arendt et coll., 1983, Mann et coll., 1983) et du noyau pédonculopontin (PPN) (Hirsch et coll., 1987, Zweig et coll., 1989b), les neurones orexinergiques de l’hypothalamus (Fronczek et coll., 2007, Thannickal et coll., 2007), les neurones glutamatergiques des noyaux parafasciculaire et centro-median du thalamus (Henderson et coll., 2000), mais aussi les neurones du cortex cérébral, du bulbe olfactif et des systèmes nerveux autonomes (Agid et coll., 1990) font partie des nombreux systèmes non-DA se retrouvant altérés dans cette pathologie. Ces systèmes sont atteints de façon inconstante entre les patients et seraient responsables de la survenue des signes moteurs ou cognitifs associés au tableau clinique classique tels que les démences, la dépression, les troubles du sommeil et les dysfonctionnements du système nerveux autonome et seraient aussi responsable des symptômes moteurs résistants aux traitements DA que sont les troubles de marche et de la posture. Il est possible que ces pertes non-DA précèdent la perte DA mais la chronologie de dégénérescence n’est pas connue à ce jour. Braak et collaborateurs (2004) ont proposé une chronologie basée sur l’observation du stigmate histopathologique caractéristique de la MP que sont les corps de Lewy, et dont l’évolution serait caudo-rostrale (Braak et coll., 2004). Selon Braak, la MP évoluerait en 6 stades : les deux premiers, étant asymptomatiques et touchant particulièrement les noyaux olfactifs et le tronc cérébral inférieur (dont le locus coeruleus et la medulla oblongata), concordent avec les syndromes prodromiques que sont entre autres l’anosmie, les troubles du sommeil, les troubles digestifs et la dépression. A partir de l’étape 3 les symptômes moteurs apparaissent et les noyaux supérieurs du tronc (dont le PPN) sont affectés ainsi que le mésencéphale avec l’atteinte des neurones DA de la SNc. Au stade 4, d’autres structures sous-corticales, plus limbiques et associatives, telles que l’agmydale et l’hippocampe ainsi qu’une partie du cortex, sont atteintes. A ce stade les neurones DA de la SNc sont très sévèrement touchés et la triade des symptômes moteurs (akinésie, tremblement et rigidité) s’aggrave considérablement. Enfin dans les stades finaux 5 et 6, les lésions se propagent sur l’ensemble du cortex (cortex prémoteur, moteur, préfrontal…), toutes les structures cérébrales sont atteintes, et le tableau symptomatique clinique complet de la MP est visible.
La 6-OHDA
La 6-OHDA est un analogue hydroxylé de la DA (Figure 3), captée spécifiquement par les transporteurs de la DA et de la noradrénaline. Une fois dans les neurones, la 6-OHDA, par un processus d’auto-oxydation, provoque des altérations structurales et fonctionnelles des protéines, lipides membranaires et acides nucléiques qui sont à l’origine d’un stress oxydatif. La 6-OHDA a été le premier agent neurotoxique spécifique des neurones catécholaminergiques utilisé pour reproduire la MP chez l’animal (Ungerstedt 1968). La 6- OHDA ne passant pas la barrière hémato-encéphalique, la lésion doit être effectuée par injection intracérébrale.
Différents modèles de lésion à la 6-OHDA chez le rat
La lésion des neurones DA nigraux est effectuée par injection intracérébrale stéréotaxique de 6-OHDA soit directement dans la SNc soit dans le faisceau basal (MFB, medial forebrain bundle), soit dans le striatum. L’injection de 6-OHDA dans la SNc ou dans le faisceau basal entraîne la destruction rapide (dès 24 heures) et durable des neurones DA. L’importance de la lésion dépend bien sûr de la quantité de 6-OHDA injectée mais dans la plupart des études, l’atteinte des neurones DA de la SNc est estimée à 80-95% après injection intranigrale, et atteint facilement 100% après injection dans le faisceau basal. Les neurones DA de l’aire tegmentale ventrale sont également touchés bien qu’à un moindre degré (environ 30%) (Deumens et coll., 2002). Les lésions à la 6-OHDA sont généralement effectuées de façon unilatérale car les lésions bilatérales entraînent une importante hypokinésie et un comportement aphagique qui nécessite le gavage des animaux (Ungerstedt 1968). L’injection de 6-OHDA dans le striatum, en regard de nombreux critères physiopathologiques et comportementaux, semble être un meilleur modèle de la physiopathologie de la MP (Deumens et coll., 2002). En effet, une injection intrastriatale de 6-OHDA provoque une perte rétrograde progressive et modérée des neurones DA de la SNc (Ichitani et coll., 1991, Sauer & Oertel 1994) atteignant un pic de dégénérescence à 3 semaines post-injection (Blandini et coll., 2007) (Figure 4). La sévérité de la lésion dépend non seulement de la concentration et du volume de 6-OHDA injectée mais aussi de sa localisation (Kirik et coll., 1998). Un autre avantage présenté par l’injection intrastriatale est de pouvoir réaliser une topographie lésionnelle des neurones nigorostriataux. C’est généralement la région dorsolatérale, sensorimotrice, du striatum qui est ciblée afin d’obtenir une perte DA nigrale sélective et davantage comparable à ce qui est observé chez les patients parkinsoniens. De plus, la lésion striatale, rétrograde et partielle, permet de réaliser plus facilement des lésions bilatérales que lorsque les injections ciblent la SNc ou le MFB. Du fait de sa facilité d’utilisation et de son faible coût, ce modèle permet de réaliser des études quantitatives nécessitant un grand nombre d’animaux.
Nicotine, transmission cholinergique et maladie de Parkinson
L’intérêt pour les effets protecteurs de la nicotine s’est développé, notamment au regard des résultats d’analyses épidémiologiques montrant que les fumeurs ont un risque diminué de 60% de développer la MP (Hernan et coll., 2002) et que les parkinsoniens fumeurs ont moins de complications motrices (De Reuck et coll., 2005). Certes, les fumeurs n’inhalent pas que de la nicotine, mais cet alcaloïde est le composant majoritaire de la cigarette. De manière intéressante, des effets neuroprotecteurs de la nicotine ont été mis en évidence chez des rats lésés à la 6-OHDA (Costa et coll., 2001, Huang et coll., 2009, Ryan et coll., 2001, Visanji et coll., 2006), des souris intoxiquées par le MPTP (Parain et coll., 2003, Parain et coll., 2001) ou encore chez des singes intoxiqués par le MPTP (Huang et coll., 2009, Quik et coll., 2006) confortant l’idée que la nicotine pourrait aussi exercer un effet de survie vis-à-vis des neurones DA chez l’homme. Concernant les effets de la nicotine, ceux-ci semblent particulièrement dépendants du niveau d’excitabilité des neurones DA, et notamment des niveaux de calcium cytosolique (Toulorge et coll., 2011). En effet, la nicotine seule n’a pas d’effets neuroprotecteurs, mais son potentiel neuroprotecteur est révélé quand elle est combinée à un agent dépolarisant comme le TEA (Figure 7). D’ailleurs, dans des cultures primaires de mésencéphale, l’application d’antagonistes des récepteurs nicotiniques et plus spécifiquement du sous-type alpha7 empêche la neuroprotection des neurones DA médiée par la nicotine (Toulorge et coll., 2011). La dépolarisation des neurones va permettre l’ouverture des canaux calciques voltagedépendent, ce qui augmente le calcium intracellulaire rendant ainsi les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine alpha7 sensibles à la nicotine. L’activation de ces récepteurs conduit à l’ouverture des canaux sodiques et calciques de type-T voltage dépendents, amplifiant ainsi l’augmentation de calcium intracellulaire. La combinaison de la dépolarisation et de la nicotine permet une augmentation optimale de calcium cytosolique qui pourrait activer la calmoduline kinase (CaM) qui, à son tour, active la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), cette dernière phosphorylant la protéine pro-survie Akt (Figure 8) (Toulorge et coll., 2011).
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Table des matières
I. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE DE PARKINSON
A. Aspects cliniques
B. Aspects thérapeutiques
C. Aspects anatomo-pathologiques
1. Corps de Lewy
2. Lésion DA
3. Lésions non-DA
II. MODELES EXPERIMENTAUX DE LA MP
A. La 6-OHDA
1. Mode d’action de la 6-OHDA
2. Différents modèles de lésion à la 6-OHDA chez le rat
B. Le MPTP
1. Mode d’action du MPTP
2. Le singe intoxiqué par le MPTP
III. SOUFFRANCE ET MORT NEURONALE DA
A. Activité électrique et mort neuronale
B. Nicotine, transmission cholinergique et maladie de Parkinson
C. Afférences excitatrices et mort neuronale
IV. LE NOYAU PEDONCULOPONTIN
A. Données anatomiques
1. Nomenclature et localisation anatomique
2. Composition neuronale
3. Connexions anatomiques
B. Rôles du PPN
1. Locomotion
2. Cycles veille/sommeil
V. MALADIE DE PARKINSON ET PPN
A. Perte des neurones cholinergiques
B. Activité électrique et métabolique des neurones du PPN
C. Troubles moteurs parkinsoniens et PPN
D. Stimulation du PPN à l’état parkinsonien
E. Impact d’une lésion du PPN sur la survie des neurones DA
VI. LE SYSTEME OREXINERGIQUE HYPOTHALAMIQUE
A. L’orexine
B. Données anatomiques
C. Rôles
VII. SYSTEME OREXINERGIQUE ET MALADIE DE PARKINSON
OBJECTIFS
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