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Voies de synthèses de δ-lactames énantioenrichis
Compte tenu des nombreuses propriétés biologiques et intérêts synthétiques qu’offrent ce motif, l’élaboration de nouvelles stratégies de synthèse de δ-lactames continue d’animer la recherche en synthèse organique. Ainsi, des réactions de type cycloadditions, cyclocondensations et réactions radicalaires ont montré une bonne efficacité pour accéder à ces structures. Dans cet éventail d’approches synthétiques, la synthèse asymétrique (énantiosélective et/ou diastéréosélective) de ces fragments aza-cycliques par des approches catalytiques séquentielles ou monotopes reste pour l’heure encore peu développée ; ces méthodes existantes sont globalement limitées en termes de substrats et nécessitent généralement plusieurs étapes. En revanche, plusieurs voies de synthèse étape par étape ont été décrites pour former des δ-lactames de façon stéréocontrôlée.
Approches séquentielles/monotopes stéréosélectives catalytiques
Le développement de méthodologies de synthèse catalytiques et stéréosélectives reste un grand défi en synthèse organique. De plus, les transformations chimiques catalytiques et stéréosélectives qui permettent de créer plusieurs liaisons en une seule étape telles que les approches domino/cascade, ont connu un essor important dans le monde académique et industriel. Pour cela, dans notre étude bibliographique et en lien avec le projet de thèse, nous aborderons les voies catalytiques séquentielles ainsi que monotopes pour créer stéréosélectivement la liaison azote-carbone et/ou carbone-carbone à partir de précurseurs prochiraux non cycliques ou cycliques afin d’accéder à des δ-lactames énantioenrichis.
Réaction d’hydrogènation stéréosélective des liaisons C=N et C=C
L’hydrogénation énantiosélective ou diastéréosélective catalytique de précurseurs prochiraux est une approche très élégante pour synthétiser des molécules énantiopures en une seule étape. Ainsi, une bonne stéréosélectivité peut être obtenue pour la réduction des liaisons C=N d’imines ainsi que les liaisons C=C de différents substrats cycliques pour former des δ-lactames énantioenrichis.
Réactions d’hydrogènation énantio- et/ou diastéréosélectives de la liaison C=N
Le transfert asymétrique d’hydrogéne (ATH en anglais) est une méthodologie qui permet de réduire des cétones et/ou des imines en présence d’une fonction ester. Yus et ses collaborateurs ont mis à profit cette approche ATH pour réduire diastéréosélectivement et chimiosélectivement la double liaison C=N de sulfinylimines chirales en présence d’un catalyseur de ruthénium 130 . Dans un second temps, une désulfinylation suivie par une cyclisation spontanée pendant le traitement basique, donne accès à un large spectre de δ-lactames 15a hautement énantioenrichis (R’= alkyl, aryl) avec d’excellents rendements.
Ce type de séquence hydrogénation énantio- ou diastéréosélective des imines 13 suivie par une lactamisation intramoléculaire a été étudiée par d’autres groupes et donc prouvé son efficacité pour synthétiser des pipéridin-2-ones énantioenrichies. Par exemple, l’équipe de Ghorai a ainsi développé cette stratégie en utilisant le complexe de rhénium 131 conduisant au produit 15b isolé avec des excellents rendement et énantiosélectivité (91%, ee% 96) .
Dans la même lignée, Knochel et son équipe en 2007 ont mis au point une hydrogénation énantiosélective des imines 13 catalysée par un complexe d’iridium en présence de ligands ferrocényl chiraux 132. La déprotection de l’amine hautement énantioenrichie 14c (98%) suivie par une lactamisation a donné le δ lactame 15b avec un excellent excès énantiomérique (97%) et un bon rendement (76%).
En comparant les deux résultats obtenus par les équipes de Knochel et Ghorai, nous constatons que le produit hydrogèné 14b a été obtenu avec un rendement moins bon (80%) et un plus faible excès énantiomérique (96%) que le composé 14c. En revanche, le produit cyclisé 15a a été obtenu avec un meilleur rendement (91%) et une énantiosélectivité très proche (96%). De plus, ces deux approches ont été limitées au groupement R’= Ph.
Réaction d’hydrogènation énantio- et/ou diastéréosélective de la liaison C=C
Les énaminones cycliques sont de manière générale de bons précurseurs pour accéder à des N-hétérocycles à six et sept chainons ; elles permettent notamment d’accéder aux δ-lactames énantiopurs à partir des δ-lactames α,β-insaturés, pyridines et pyridones.
Réaction d’hydrogènation énantiosélective de δ-lactames γ-ène
Dans leurs efforts pour synthétiser l’alcaloïde (-)-cytisine, un agoniste partiel du récepteur α4β6 de la nicotine, Gallagher et ses collaborateur ont accédé au lactame 17 à partir du δlactame γ-ène fonctionnalisé 16 . Il s’agit d’une hydrogènation énantiosélective catalysée par un complexe cationique de Rhodium 133 en présence de (S,Sp)-WalPhos comme ligand. Le produit désiré 17 a été obtenu avec un rendement acceptable (65%) et un excellent excès énantiomérique (97%). De plus, ils ont constaté que la stéréoséléctivité chute drastiquement lorsque l’on remplace la fonction acide carboxylique par un ester méthylique, ce qui suggère une interaction de la fonction carboxylique au complexe métallique.
Réaction d’hydrogènation énantiosélective des pyridin-2-ones
Au cours des deux dernières décennies, l’hydrogénation asymétrique des composés hétérocycliques aromatiques est devenue un sujet d’intérêt en synthèse organique. L’obstacle majeur de cette approche est de franchir la barrière d’énergie imposée par l’aromaticité, ce qui nécessite généralement des conditions très drastiques (hautes températures et/ou pressions). Ces dernières années, Glorius et ses collaborateurs ont développé une hydrogénation catalytique homogène pour synthétiser énantiosélectivement les δ-lactames 19 à partir des pyridin-2-ones 18 en utilisant le complexe cationique chiral Ru-NHC 134 généré in situ à température ambiante. Le produit désiré a été formé avec des rendements moyens à quantitatifs et une bonne stéréoselectivité . Dans cette stratégie, la méthylation de l’azote est importante pour défavoriser la tautomérisation pyridin-2 ones – pyridin-2-ol.
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Table des matières
Introduction générale
Chapitre 1 : Etude bibliographique
I- Introduction
II- Intérêt biologique des lactames
III- Voies de synthèses de δ-lactames énantioenrichis
III-1- Approches séquentielles/monotopes stéréosélectives catalytiques
III-1-1- Réaction d’hydrogènation stéréosélective des liaisons C=N et C=C
III-1-2- Réaction de C-H activation/annulation séquentielle énantiosélective
III-1-3- Réactions de Diels-Alder énantiosélectives
III-1-4- Réaction d’arylation 1,4 de Michael énantiosélective
III-1-5- Réaction de réduction/cyclisation monotope énantiosélective
III-1-6- Réaction d’amination réductrice/cyclisation monotope
IV- L’aminocatalyse asymétrique et les transformations domino
IV-1- Réactions domino aminocatalysées
IV-1-1- Activation iminium
IV-1-2- Activation énamine
IV-1-3- Activation iminium-énamine
V- Réactions domino aza-Michael/cyclisation amino-catalysées
VI- Les acrylamides dans les réactions domino
VI-1- Les acrylamides et les réactions domino aza-Michael/Michael
VII- Objectifs de la thèse
Chapitre 2 : réaction domino d’aza-Michael/Michael aminocatalysée énantiosélective
I- Introduction
II- L’effet de la liaison N-O dans les réactions aza-MIRC organocatalysées
II-1- La fonction N-alkoxyamide et l’effet α
II-2- Aza-Michael aminocatalysée : étude bibliographique
II-3- Aza-Michael/cyclisation aminocatalysée : étude bibliographique
II-3-1- Réaction d’aza-Michael/hémiacétalisation intramoléculaire
II-3-2- Séquence aza-Michael/SN2
II-3-3- Séquence aza-Michael/Michael
II-4- L’effet de la liaison N-O et l’organocatalyse bifonctionnelle non covalente
II-4-1- Aza-Michael catalysée par un sel de tetra-alkylammonium spiranique bifonctionnel à charpente binaphthylyl
II-4-2- Séquence aza-Michael/Michael catalysée par un squaramide bifonctionnel
III- Résultats et discussion
III-1- Synthèse des substrats de départ
III-1-1- Synthèse des énals fonctionnalisés via une réaction de métathèse croisée
III-1-2- Synthèse des énals fonctionnalisés via la réaction de Wittig ou d’Horner– Wadsworth–Emmons
III-1-3- Synthèse des énals β-aliphatiques
III-1-4- Synthèse des N-alcoxy- et N-alkylacrylamides
III-1-5- Synthèse des catalyseurs racémiques et énantioenrichis
III-2- Résultats obtenus à partir d’énals β-aliphatiques/aromatiques et d’énones β-aliphatiques
III-2-1- Résultats à partir d’énals β-aliphatiques
III-2-2- Résultats à partir d’énal β-aromatiques
III-2-3- Résultats à partir d’énones β-aliphatiques
III-3- Résultats de la réaction aza-Michael aminocatalysée
III-3-1- Résultats obtenus en utilisant le catalyseur I
III-3-2- Résultats obtenus en utilisant le catalyseur III
III-3-3- Résultats obtenus en utilisant le catalyseur IV
III-3-4- Effet du substituant sur l’atome d’azote
III-3-5- Exemplification de la réaction
III-3-6- L’effet de la liaison N-alkoxy versus N-alkyl dans notre approche aza-Michael
IV- Conclusion
Chapitre. 3 : Nouvelles séquences aza-Michael/Morita Baylis Hillman organocatalytiques
I- Introduction
II- Réactivité des acrylamides dans la réaction de Morita–Baylis–Hillman (MBH)
II-1- Les acrylamides dans des réactions de MBH intermoléculaires
II-2- Les acrylamides dans des réactions de MBH intramoléculaires
III- Réaction d’aza-Michael/MBH séquentielle diastéréo- et énantiosélective
III-1- Résultats et discussions
III-1-1- Optimisation de la réaction MBH à partir du produit aza-Michael
III-1-2- Mécanisme et stéréochimie
III-1-3- Optimisation de la réaction d’aza-Michael/MBH en monotope séquentiel
III-1-4- Exemplification
IV- Réaction domino aza-Michael/MBH monotope catalysée par la triphénylphosphine
IV-1- Résultats et discussion
IV-1-1- Résultats obtenus à partir d’aldéhyde insaturés β-aliphatiques
IV-1-2- Résultats à partir d’aldéhydes insaturés β-aromatiques
IV-1-3- Exemplification
V- Valorisations des produits d’aza-Michael/MBH
V-1- Réactions de thio-Michael
V-2- Réaction cascade oxa-Michael/Michael diastéréosélective
V-3- Réaction d’époxydation diastéréosélective
VI- Conclusion
Conclusion générale
