Via la maintenance de la répression de gènes par le complexe Polycomb

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Rôles de TRIP12 dans l’ubiquitination des protéines

Généralités sur l’ubiquitination

L’ubiquitination est un processus essentiel, nécessitant de l’ATP, permettant la modification post-traductionnelle de protéines cibles pouvant conduire à leur dégradation par le protéasome 26S.38 Elle consiste en la liaison covalente de l’ubiquitine, polypeptide de 76 aa hautement conservé (≈8,5 kDa), avec la lysine d’une protéine cible. La conjugaison canonique de l’ubiquitine implique la fixation de la glycine 76 en position C-terminale (G76) de l’ubiquitine (Ub) au groupement amine en position latérale d’une lysine du substrat protéique. Bien qu’elle soit surtout connue pour entrainer la dégradation des protéines, l’ubiquitination est aussi impliquée dans de nombreux processus cellulaires tels que le contrôle de cascades de signalisation, l’endocytose, le changement de localisation subcellulaire, les interactions protéine/protéine mais également le métabolisme, la progression du cycle cellulaire, la réponse aux dommages à l’ADN, la réponse immunitaire, le développement et le programme de mort cellulaire.
L’ubiquitination est assurée par l’action concertée de trois enzymes en trois étapes. (Figure 5) La première étape est réalisée par l’enzyme E1 qui « active » l’ubiquitine par la formation d’une liaison thiol-ester entre la glycine C-terminale G76 de l’Ub et le résidu cystéine de l’E1. L’étape suivante, permet de transférer la molécule d’Ub de l’E1 à la cystéine de l’enzyme de conjugaison de l’Ub (E2).
L’E2 chargée interagit ensuite avec une E3 ligase qui reconnait et/ou catalyse le transfert de l’ubiquitine sur le substrat en fonction de la classe de l’enzyme E3.39 Dans certains cas, la coopération d’une ubiquitine ligase E4 est requise permettant d’améliorer la réaction d’ubiquitination des substrats. Les E3 recrutent leurs substrats en reconnaissant une séquence spécifique appelée degron.40
Les ligases E3 sont classées en trois grandes classes, les RING (Really Interesting New Gene), les RBR (RING-between-RING) et les ligases HECT. Pour les E3 ligases RBR et HECT, le transfert de l’Ub implique un intermédiaire thioester avec une cystéine conservée dans le site catalytique de l’enzyme E3, correspondant respectivement au domaine Rcat ou au domaine HECT.41,42 Par ce mécanisme, l’ubiquitine activée est transférée de l’E2 à l’E3 puis sur le substrat au niveau d’un site accepteur spécifique.43,44 Les E3 ligases de type RING catalysent directement le transfert de l’ubiquitine conjuguée à l’E2 vers un substrat.45
Mécanisme d’action nécessitant trois enzymes et l’ubiquitine (Ub). Les deux principales classes des E3 ligases (RING et HECT) sont représentées. Le substrat est soit adressé au protéasome 26S pour la dégradation, soit déubiquitiné par les déubiquitinases (DUB). E1 : Enzyme d’activation, E2 : Enzyme de conjugaison, E3 ubiquitine ligase.
Compte tenu du rôle clef des E3 ubiquitine ligases dans la reconnaissance et la dégradation de substrats impliqués dans la régulation et l’homéostasie des cellules, le moindre dysfonctionnement des E3 va modifier la stabilité de leurs substrats. Cela peut se traduire, par exemple, par une augmentation de l’expression de protéines à activité oncogénique aboutissant dans certains cas à des cancers.46,47
Les substrats peuvent être soit modifiés par une seule ubiquitine sur un site unique (monoubiquitination) ou sur plusieurs sites (multi-mono-ubiquitination), soit par des chaînes de polymère d’ubiquitine.48 Dans ce cas, le C-terminal de la G76 d’une molécule d’Ub est lié au groupe ε- NH2 de l’une des sept lysines (K6, K11, K27, K29, K33, K48 ou K63) de l’ubiquitine précédente. Les chaînes poly-Ub peuvent avoir des longueurs et des topologies différentes. Il peut s’agir d’une chaine homotypique qui comprend un seul type de liaison sur la même lysine, ou hétérotypique qui comprend au sein d’un polymère des liaisons par des lysines différentes. Par exemple, la polyubiquitination liée à la lysine K48 modifie les protéines pour la destruction protéolytique par le protéasome, tandis que les liaisons non-K48 ciblent les protéines pour diverses fonctions et réponses cellulaires.48,49 Les mono et multi-monoubiquitinations jouent uniquement un rôle dans la signalisation cellulaire, comme par exemple dans la réponse aux dommages à l’ADN, par l’ubiquitination des histones.50
La conjugaison de l’ubiquitine est réversible grâce à l’action des déubiquitinases (DUB).51 Les DUB sont classées en six familles en fonction de la conservation de la séquence du domaine catalytique et comptent une centaine de protéines. La famille des USP (ubiquitine-specific proteases) est la famille qui prédomine.52 Contrairement aux autres DUB, les USP ont la capacité de rompre toutes les liaisons d’ubiquitine.

Rôle de TRIP12 dans le remodelage de la chromatine

Via le contrôle de l’intégrité du complexe SWI/SNF

Composée d’histones et de l’ADN, la chromatine subit une compaction finement régulée dont la dynamique participe à divers processus tels que la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN. Lorsque la chromatine est compactée, l’accessibilité des promoteurs à la machinerie transcriptionnelle est réduite se traduisant par une transcription globalement inactive des gènes.57 A l’inverse, l’accessibilité de la chromatine peut être modifiée par le complexe SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non-Fermentable) entrainant la libération des histones de l’ADN afin de moduler l’activité transcriptionnelle.58 SWI/SNF (SWItch mutants/ Sucrose Non Fermenting) est un complexe multiprotéique d’une douzaine de sous-unités comprenant les ATPases BRG1 (hSWI/SNF Brahma-related Gene) et BRM-1 (BRachyury Modifier 1), qui assurent l’activité catalytique, et des protéines BAFs (BRG-1 associated factors) qui sont nécessaires pour l’activation complète du complexe. La fonctionnalité du complexe nécessite l’ensemble des sous-unités pour remodeler le positionnement des nucléosomes de manière dépendante de l’ATP. Une régulation stricte de la stœchiométrie du complexe SWI/SNF est indispensable et assurée par la dégradation par le protéasome des sous-unités libres, non liées (Figure 6). Par exemple, la protéine BAF57 est stabilisée et protégée de la dégradation quand elle interagit avec BAF155.59 TRIP12 est la principale E3 ubiquitine ligase qui polyubiquitine la fraction cellulaire libre de BAF57.55 Par conséquent, TRIP12 contribue au « contrôle qualité » des protéines du complexe SWI/SNF.
Lié à BAF155 ou au complexe SWI/SNF, BAF57 est protégée de l’ubiquitination, en opposition à la forme libre qui est ubiquitinée par TRIP12 et adressée au protéasome 26S en vue de sa dégradation.

Via la maintenance de la répression de gènes par le complexe Polycomb

Les modifications épigénétiques des bases d’ADN et des histones jouent un rôle important dans la modulation de la dynamique de la chromatine. Les histones peuvent être acétylées, méthylées, phosphorylées, ubiquitinées et sumoylées, jouant un rôle sur l’expression des gènes et dans les processus qui nécessitent un accès à l’ADN, comme la répression de la transcription.60
En effet, chez les mammifères, il a été récemment démontré que la méthylation de l’atome d’azote en position 6 d’une adénine (6mA) est associée à des marques répressives épigénétiques telles que la monoubiquitination sur la lysine K119 de l’histone H2A (H2AK119 Ub) et la triméthylation sur la lysine K27 de l’histone H3 (H3K27me3).54 Ces marques répressives sont utilisées pour mettre sous silence les promoteurs, comme par exemple, lors de la différenciation des cellules souches et lors du développement embryonnaire. Ce sont les Complexes Répressifs Polycomb (PRC1 et PRC2) qui ajoutent les marques répressives.61,62 A l’inverse, le complexe de déubiquitinase PR-DUB (Polycomb Repressive-Deubiquitinase complex), formé par les protéines ASXL1 (Additional Sex Combs like 1) et BAP1 (BRAC1 Associated Protein 1),63 permet le retrait de l’ubiquitine du résidu K119 de l’histone H2A. La protéine BAP1 porte l’activité déubiquitinase, elle est stabilisée par ASXL1.64 Une étude récente rapporte qu’en présence de TRIP12, ASXL1 est dégradée par polyubiquitination préservant ainsi le niveau de H2AK119Ub et la répression de certains gènes (Figure 7).54 D’autres analyses protéomiques ont identifié TRIP12 comme pouvant s’associer avec des composants du PRC2 tels que SUZ12 (Polycomb protein SUZ12), EZH2 (Histone-lysine N-methyltransferase)65 et EED (Embryonic Ectoderm Development protein).66 Par conséquent, TRIP12 peut ainsi contribuer à la régulation épigénétique de l’expression du génome en participant au contrôle du niveau de compaction de la chromatine.

Via le contrôle de l’ubiquitination des histones

L’ubiquitination des histones joue un rôle crucial dans le recrutement des protéines responsables de la détection et de la réparation des dommages à l’ADN (voir ci-après). TRIP12 est un régulateur direct et indirect de la stabilité des histones qui permet d’éviter une ubiquitination excessive de la chromatine en réponse à un dommage de l’ADN.
TRIP12 participe directement à l’ubiquitination des histones en réponse à un dommage à l’ADN.82 En effet, UFD4 (homologue de TRIP12 chez la levure) appartient au complexe Ino80C (INO80 Complex Subunit C), un complexe constitué de cinq E3 ubiquitine ligases (Rad6, Bre1, PEP5, RSP5), qui contribue à l’épuisement des histones du noyau. La perte d’UFD4 associée à celles de Rad6 et PEP5 favorise la persistance des histones sur la chromatine ce qui compromet la décompaction de la chromatine. En réduisant le pool d’histones, TRIP12 diminue indirectement la compaction de la chromatine et facilite le recrutement des acteurs de la réparation de l’ADN.
TRIP12 et UBR5 sont deux protéines qui régulent indirectement l’ubiquitination des histones après l’induction de dommages à l’ADN par cassure double brin (DSB). 32 L’E3 ubiquitine ligase RNF8 (Ring Finger Protein 8) monoubiquitine les histones H2A et H2AX (K63) au niveau des sites endommagés.83 La réaction d’ubiquitination est ensuite amplifiée par un autre facteur clé de la DDR, RNF168 une E3 ubiquitine ligase permettant la formation de chaînes de polyubiquitination (chaînes K63).84 L’action concertée de ces protéines agit comme une plateforme permettant d’orchestrer le recrutement de facteurs de signalisation de réparation, tels que 53BP1 (P53 Binding Protein 1) et le complexe RAP80/BRCA1 (Receptor-Associated Protein 80/Breast Cancer 1).85 TRIP12 est l’E3 ubiquitine ligase impliquée dans la stabilité de RNF168. Dans des conditions physiologiques, TRIP12 et UBR5 contrôlent la quantité de RNF168 nécessaire pour restreindre l’ubiquitination des histones autour des lésions de l’ADN. Cependant, une déplétion de TRIP12 et UBR5 provoque une accumulation de RNF168 en quantité excessive qui amplifie l’ubiquitination des histones au-delà des sites DSB. Le signal d’ubiquitination est essentiel car dans le cas où RNF168 se propage au-delà de la zone endommagée en polyubiquitinant les histones H2A et H2AX, il y a séquestration des molécules effectrices de la réparation, 53BP1 et BRCA1. La rétention de ces effecteurs sur un site d’ADN non endommagé empêche leur recrutement sur des sites d’ADN qui nécessiteraient une réparation. Un déséquilibre dans la régulation de l’ubiquitination des histones conduit à des lésions non réparées qui peuvent être délétères pour la cellule.

Via la déubiquitinase USP7

Il est admis que la déubiquitinase USP7 joue un rôle majeur dans la réponse aux dommages de l’ADN en stabilisant l’expression de protéines clés telles que P53 et RNF168.77,86 TRIP12 interagit avec USP7 et le polyubiquitine pour sa dégradation par le protéasome.28 Par conséquent, la dégradation d’USP7 par TRIP12 affecte les niveaux de P53, 53BP1 et CHK1 qui sont des régulateurs importants de la DDR. En effet, suite à une lésion de l’ADN, les kinases ATM et ATR phosphorylent MDM2 qui perd son affinité pour USP7, ceci permet la déubiquitination de P53 et augmente sa stabilité. En revanche, lorsque TRIP12 est exprimée, le niveau d’USP7 est réduit favorisant la déstabilisation de P53.
De plus, les rôles opposés de TRIP12 et USP7 dans la régulation du niveau de RNF168 et le contrôle mutuel de leur expression sont importants pour induire une réparation efficace. En effet, USP7 se lie à RNF168 dans le but d’éviter sa dégradation par le protéasome86 mais à l’inverse TRIP12 polyubiquitine RNF168 pour induire sa perte.32 Il est important de rappeler que TRIP12 est également stabilisée par USP7 via une boucle de rétrocontrôle.36 Ce rétrocontrôle réciproque est finalement une balance essentielle pour assurer une bonne gestion de la réparation des dommages à l’ADN via le contrôle de la quantité de RNF168.

Via la polyubiquitination de PARP1

Une étude publiée l’année dernière montre que TRIP12 ubiquitine PARP1 pour sa dégradation par la protéasome.30 Les protéines appelées poly(ADP-ribose) polymérases participent à la formation de polymères de molécules d’ADP-ribose à la surface de protéines cibles, mécanisme appelé Poly-ADP-Ribosylation (PARylation).87 La PARylation intervient dans la régulation de la réparation de l’ADN et dans la dynamique de la chromatine.88,89 PARP1 est un partenaire-clé dans la reconnaissance des cassures de l’ADN. Son activité est impliquée dans le recrutement précoce de facteurs facilitant entre autres la réparation des DSB.90 En effet, un déficit ou l’inhibition de PARP1 entraîne une activation retardée des protéines impliquées dans la DDR telles que la phosphorylation des histones H2AX ou celle de P53 normalement induites en réponse à l’activation d’ATM.91 De plus, des souris déficientes des gènes PARP1 et ATM présentent une létalité embryonnaire, suggérant un rôle essentiel de PARP1 dans la DDR et la prolifération cellulaire. 92 Les travaux de Gatti et al. démontrent que l’interaction de TRIP12 avec PARP1 via le domaine WWE favorise la polyubiquitination de PARP1 et sa dégradation par le protéasome.30 Comme pour RNF168, TRIP12 empêche l’accumulation supra-physiologique de PARP1 au niveau du dommage.
Ces données de la littérature montrent que la forte implication de TRIP12 dans les mécanismes de réparation des dommages de l’ADN. Toutefois, ces différentes études révèlent que TRIP12 peut être à la fois une protéine activatrice ou inhibitrice de la réponse aux dommages à l’ADN en fonction du contexte cellulaire et du substrat.

Rôle dans la différenciation cellulaire

La différenciation cellulaire est un mécanisme par lequel les cellules en division changent de fonction et/ou de phénotype. Elle implique la régulation coordonnée des gènes par une multitude de voies de signalisation. Compte tenu du rôle de TRIP12 dans la régulation des complexes Polycomb et SWI/SNF, la perturbation de l’expression de TRIP12 peut entrainer la dérégulation globale de l’expression des gènes nécessaires au développement et à la régénération. De plus, l’activité E3 ubiquitine ligase de TRIP12 régule des facteurs clés de l’homéostasie et de la différenciation cellulaire.
TRIP12 est essentielle au développement embryonnaire de la souris.8 En effet, le mutant homozygote inactif de TRIP12 entraine un retard de développement visible dès le stade embryonnaire 8.5 (E8.5) corrélé à la diminution du nombre de somites. Il est également observé un défaut dans la formation des structures placentaires dans les souris mutantes. Ces malformations conduisent à une létalité embryonnaire à E11.5.
Par ailleurs, TRIP12 participe à la régénération cellulaire par le recrutement de cellules souches chez le planaire d’eau douce Schmidtea mediterranea.20 En effet, ce ver est capable de remplacer la perte des cellules en induisant le renouvellement cellulaire en conditions normales ou lors de la perte tissulaire grâce à la capacité de régénération de ses cellules souches adultes appelées néoblastes. L’orthologue de TRIP12 appelé « smed-TRIP12 », exprimé dans les néoblastes, est essentiel pour l’établissement et le maintien des tissus postérieurs de Schmidtea mediterranea. Le facteur de transcription SOX6 (SRY-Box Transcription Factor 6) est une cible de TRIP12 chez les mammifères.20 Ce facteur est essentiel pour l’homéostasie des cellules musculaires. Exprimé dans les somites au cours de l’embryogenèse, SOX6 coordonne la différenciation des fibres musculaires en agissant comme un suppresseur transcriptionnel des fibres lentes de l’embryon de la souris. La diminution de TRIP12 dans des lignées cellulaires dérivées de myotubes entraîne une augmentation du niveau de la protéine SOX6 et une dérégulation de l’homéostasie des fibres musculaires via une modification de l’expression génique liée à l’augmentation de SOX6.
De plus, TRIP12 dégrade des substrats tels que PTF1a et FBW7 (F-box/WD repeat-containing protein 7), régulateurs de la différenciation des cellules pancréatiques. L’étude de Hanoun et al. montre que TRIP12 polyubiquitine et provoque la dégradation du facteur de transcription PTF1a (Pancreas Transcription Factor 1a).9 Le groupe de Behrens élucide le mécanisme par lequel TRIP12 dégrade FBW7 appartenant au complexe d’E3 ubiquitin ligase SCF et qui permet la reconnaissance du substrat. FBW7 est capable de s’auto-ubiquitiner via le complexe SCF sur les résidus K404 et K412, mais la présence de TRIP12 est nécessaire pour la polyubiquitination K11 et l’adressage au protéasome.

Organogenèse du pancréas

Les outils génétiques tels que les modèles murins génétiquement modifiés ont permis d’identifier les étapes majeures et les principaux facteurs qui gouvernent l’organogenèse du pancréas. Le développement embryonnaire du pancréas murin possède des similitudes avec celui du pancréas humain.

Mise en place des bourgeons pancréatiques

Le pancréas dérive du feuillet endodermique et se forme à partir de deux bourgeons, ventral et dorsal qui deviendront les régions pré-pancréatiques.114 La partie ventrale du pancréas est située au niveau de l’endoderme antérieur près des futurs progéniteurs hépatiques, alors que le pancréas dorsal se forme à partir de cellules endodermiques postérieures (Figure 15-A).
A partir de 8,5 jours de développement embryonnaire (E8.5) chez la souris, avant même l’apparition des bourgeons pancréatiques, se met en place une cascade de voies de signalisation qui dépend des tissus environnants. Cette signalisation permettra d’orienter la mise en place du bourgeon ventral et du bourgeon dorsal le long de l’axe antéro-postérieur. En effet, la voie Sonic Hedgehog (SHH) est inhibée de manière régionalisée par la présence de la notochorde au niveau du bourgeon dorsal, sécrétant l’activine et le Fibroblast Growth Factor 2 (FGF2). Suite à la mise en place de l’aorte dorsale et des veines vitellines, le bourgeon pancréatique dorsal émerge du duodénum à E9.115 Le bourgeon pancréatique ventral est induit par des signaux du mésoderme qui répriment la signalisation FGF. Les signaux de régionalisation sont ainsi différents pour le bourgeon dorsal et le bourgeon ventral qui émergent respectivement à E9 et à E9.5. A E8.5, le gène homéotique Pancreatic and Duodenal Homeobox 1 (PDX1), essentiel à la différenciation de tous les types cellulaires pancréatiques,116 est exprimé dans les cellules progénitrices pancréatiques multipotentes (MPC) des deux bourgeons pancréatiques (Figure 15-B).

La métaplasie acino-canalaire

Les cellules acineuses sont des usines à production d’enzymes digestives, la quantité de protéines produite n’est égalée par aucun autre type cellulaire dans l’organisme. Cette production intense engendre un haut niveau de stress physiologique qui peut être accentué par différents stimuli anormaux (comme l’alcool ou le tabac).142 Malgré toutes ces perturbations (endogènes et exogènes), le maintien de l’homéostasie de cet organe est possible grâce à la grande plasticité des cellules pancréatiques permettant de résister à un stress soutenu et d’éviter la mort cellulaire. Ce paragraphe vise à expliquer de manière détaillée la découverte du mécanisme à l’origine de cette plasticité ainsi que les voies à l’origine de la régulation.

Plasticité des cellules exocrines du pancréas

Depuis 30 ans, différentes études ont prouvé que les cellules acineuses pancréatiques sont plastiques aussi bien chez l’homme que chez la souris. Leur changement phénotypique a tout d’abord été observé en 1990 après mise en culture d’acini obtenus après digestion enzymatique de pancréas de souris143, puis en 1992 à partir de cultures d’acini de pancréas humain réséqué par chirurgie.144 Ces expériences montrent la perte rapide en deux jours des marqueurs des cellules acineuses associée avec l’augmentation réciproque des marqueurs canalaires en absence d’apoptose.144–146 Ces premières observations ont ensuite été confirmées chez le rongeur (rat, souris).
Le phénotype des cellules acineuses mises en culture n’est pas stable et le changement d’environnement est perçu comme un stress favorisant la métaplasie acino-canalaire (MAC), c’est-à-dire la transformation des cellules acinaires en cellules canalaires. La MAC se fait par transdifférenciation. D’un point de vue étymologique, la transdifférenciation est un processus dans lequel un type cellulaire différencié qui a des fonctions précises se convertit en un autre type cellulaire complètement différent ayant d’autres fonctions.149 La MAC ne se fait pas par transdifférenciation directe. En effet, dans un premier temps, les cellules métaplasiques acineuses se dédifférencient en cellules cuboïdes intermédiaires avant d’adopter un phénotype canalaire (Figure 18). Dans ces cellules intermédiaires, l’expression des marqueurs acineux diminue mais perdure, celle des marqueurs de différenciation et des marqueurs canalaires augmente (Figure 19). Par ailleurs, la MAC est transitoire et s’accompagne d’une phase de redifférenciation, c’est-à-dire d’une réversion phénotypique en cellules acineuses. Dans mon manuscrit de thèse les termes MAC et transdifférenciation seront utilisés comme synonymes. En absence d’oncogène, ce mécanisme est réversible, il peut être inhibé par l’utilisation du nicotinamide par exemple.148

Table des matières

Chapitre 1 : Introduction
PARTIE 1 : L’E3 ubiquitine ligase TRIP
I. Pourquoi TRIP12 ?
A. TRIP12 est une E3 ubiquitine ligase
B. TRIP12, régulateur de l’homéostasie des cellules acineuses
II. Expression de TRIP12 : de l’ARNm à la protéine
A. Organisation du gène
B. Structure et expression de l’ARNm de TRIP12
C. Structure et expression de la protéine TRIP12
III. Fonctions de TRIP12
A. Rôles de TRIP12 dans l’ubiquitination des protéines
1) Généralités sur l’ubiquitination
2) Les substrats connus de TRIP12
B. Rôle de TRIP12 dans le remodelage de la chromatine
1) Via le contrôle de l’intégrité du complexe SWI/SNF
2) Via la maintenance de la répression de gènes par le complexe Polycomb
C. Rôle de TRIP12 dans la progression du cycle cellulaire
D. Rôle de TRIP12 dans la réponse aux dommages à l’ADN
1) Via la voie de signalisation ARF/P53
2) Via le contrôle de l’ubiquitination des histones
3) Via la déubiquitinase USP7
4) Via la polyubiquitination de PARP1
E. Rôle dans la différenciation cellulaire
IV. Rôles de TRIP12 dans le cancer
A. Altérations du gène et de l’ARNm de TRIP12
B. Altération de l’expression protéique de TRIP12
PARTIE 2 : Le pancréas
I. Structure et fonction du pancréas
A. Notions générales d’anatomie
B. Physiologie du pancréas
1) Compartiment endocrine
2) Compartiment exocrine
C. Organogenèse du pancréas
1) Mise en place des bourgeons pancréatiques
2) Spécification des lignages cellulaires pancréatiques
a. Transition primaire (E9.5 – 12.5)
b. Transition secondaire
II. La métaplasie acino-canalaire
A. Plasticité des cellules exocrines du pancréas
B. Pourquoi la métaplasie joue-t-elle un rôle clef dans l’homéostasie pancréatique ?
C. Voies qui régissent la métaplasie acino-canalaire
1) Les masters gènes
a. Les facteurs de transcription acineux
b. Les facteurs de transcription canalaires
2) Les voies de signalisation qui régissent la métaplasie acino-canalaire
a. La voie MAPK
b. La voie PI3K/AKT
c. Les voies de signalisation de l’embryogénèse
3) Remodelage de la chromatine
a. Le complexe SWI/SNF
b. Le complexe Polycomb
4) Conclusion sur les voies impliquées dans le mécanisme de MAC
D. Rôle de la MAC dans l’initiation du CP
III. Caractéristiques de l’adénocarcinome du pancréas humain
A. Notions générales
1) Epidémiologie
2) Facteurs de risques
B. Le diagnostic
C. Traitements actuels
Chapitre 2 : Résultats expérimentaux
PARTIE 1 : Objectifs des travaux de thèse
I. Role de TRIP12 dans la carcinoégènese pancréatique
II. Role de TRIP12 dans l’initiation et la progression du PDAC
PARTIE 2 : Publications
I. Article 1 : “Altered cell cycle regulation of the E3 ubiquitin ligase TRIP12 leads to its overexpression and chemosensitivity of pancreatic cancer cells”
I. Article 2 : “Loss of the E3 ubiquitin ligase TRIP12 inhibits Acinar to Ductal Metaplasia, Development of Pancreatic Intraepithelial Neoplasia and Proliferation of Tumor Cells in Mice”
Chapitre 3 : Discussion générale
I. Premier modèle murin d’invalidation conditionnelle de TRIP12
II. Hétérogénéité d’expression de TRIP12 dans le pancréas à l’âge adulte.
III. TRIP12, acteur dans la MAC, étape initiatrice du CP.
A. Caractérisation des structures « X »
B. Mécanisme d’action de TRIP12 dans la MAC
1) Rôle épigénétique
2) Régulation des masters gènes de la MAC
IV. Rôle de TRIP12 dans le développement des lésions prénéoplasiques
V. Rôle de TRIP12 dans la tumorigénèse pancréatique
A. Impact sur la transformation cellulaire
B. TRIP12, une cible thérapeutique potentielle
Conclusion générale
Annexes
I. Annexe 1 – Revue: « E3 ubiquitin ligase TRIP12: regulation, struture and physiopathological functions »
II. Annexe 2 – Article : « The E3 ubiquitin ligase TRIP12 participates in cell cycle progression and chromosome stability »
Références bibliographiques

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