Soutenance mémoire
La validation
La validation se définit comme une démonstration assurant, avec un grand degré de certitude et preuve à l’appui qu’un procédé permettra d’atteindre les résultats escomptés, de façon uniforme et continue. On réalise des études de validation pour des méthodes analytiques, pour le matériel et pour des procédés de fabrication et de nettoyage,…
Pourquoi valider ?
La validation est une obligation légale qui fait partie des exigences réglementaires. Pour être en conformité avec la législation, les industriels se doivent d’appliquer la réglementation en vigueur : GMP (Good Manufacturing Pratices) américaines et européennes, OMS (Organisation Mondiale de la santé), dossier d’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché),…
La validation permet de construire la qualité du produit en prouvant que le procédé est sous contrôle car les contrôles in process et les contrôles finaux ne sont pas suffisants.
Il existe différents types de validation :
La validation rétrospective : C’est l’établissement de la preuve documentée qu’un processus dans un état stable fait ce qu’il est supposé faire, en se basant sur une revue et une analyse significative des historiques ;
La validation concourante : C’est une validation conduite par accumulation des données au fur et à mesure de la production en cours ;
ASPECTS REGLEMENTAIRES DE LA VALIDATION DE NETTOYAGE
Références réglementaires
Partout à travers le monde, que ce soit en Europe, aux Etats Unis ou bien encore au Japon, les guides de Bonnes Pratiques de Fabrication ont émis des recommandations quant à la validation du nettoyage.
Aux prémices de la validation nettoyage, le terme validation n’était pas explicitement cité.
Très vite, cette vision du nettoyage a évolué suite à de nombreux rappels de lots après contamination. Les plus probants sont certainement, les cas rencontrés par la FDA dans les années 70 où un certain nombre de rappels de lots de produits potentiellement ou réellement contaminés a incité la FDA à approfondir le sujet.
Lutte contre la contamination
Les mesures préventives et curatives sont les deux moyens qui permettent de limiter la contamination en industrie pharmaceutique.
Mesures préventives
La prévention est sans doute le meilleur moyen de lutter efficacement contre toute source de contamination liée à l’environnement. Une maîtrise préventive de la contamination et une connaissance accrue de celle-ci permettent d’optimiser le nettoyage et de cibler ce dernier au niveau de la contamination non liée à l’environnement.
Les mesures préventives permettront, entre autres, de maintenir dans un état « propre » un matériel nettoyé et de le stocker avant réutilisation sans que celui-ci puisse être souillé par l’activité ambiante du site de production.
Ce traitement préventif s’articule sur plusieurs actions :
Formation et habillage du personnel :
Le personnel devra, avant d’entrer dans une zone de production, se plier à des règles strictes d’hygiène, d’habillage et de comportement afin de conserver au maximum la propreté initiale des locaux et d’éviter toute contamination croisée.
La tenue vestimentaire du personnel devra être adaptée au type de fabrication et au lieu de travail. Ces tenues devront être confectionnées de manière à émettre le moins de particules possibles et à retenir celles émises par le corps humain (figure 3).
Mesures curatives
Le nettoyage est l’élément principal des mesures curatives afin de limiter de façon significative les risques de contamination. Le nettoyage est une étape clé et obligatoire de tout procédé de fabrication car il est garant de la qualité des produits fabriqués.
Dans tous les cas, les surfaces de travail et le matériel en contact avec les produits en cours de fabrication sont potentiellement sources de contamination entre produits et doivent par conséquent être nettoyés.
Le guide européen des BPF précise que « tous les éléments du matériel en contact avec les produits sont nettoyés de manière à éviter les risques de contamination croisée pendant la fabrication, mais aussi les altérations pouvant être occasionnées par les bactéries et les moisissures. Des procédures devront être établies pour chaque type de produit fabriqué et de matériel utilisé ».
Remarque
La conséquence principale de la contamination dans l’industrie pharmaceutique est l’altération de la qualité des médicaments fabriqués.
Cette altération influe sur :
Le rendement et le coût de production ;
La législation (non respect des normes) ;
La sécurité (dangers des produits contaminés) ;
L’image de marque (publicité négative de l’industrie).
Principes du nettoyage
Les opérations de nettoyage ont pour objectif d’éliminer de manière efficace toutes traces de souillures de manière à garantir un risque maîtrisé de contamination croisée. Ces souillures pouvant être d’origine chimique, particulaire ou microbiologique.
La nature des souillures, du détergent utilisé et la conception de l’équipement vont directement conditionner le nettoyage :
Plus la souillure est plus petite, plus l’adhésion sera forte ;
Plus le holding time sale c’est-à-dire le temps de latence entre la fin de la production et le début du nettoyage est long, plus la souillure sera difficile à éliminer ;
Plus le matériel ou l’équipement est rugueux, plus le nettoyage est difficile ;
Plus le matériel ou l’équipement présente des points critiques, plus la souillure est difficile à atteindre et plus le nettoyage sera difficile.
L’état final du matériel après nettoyage est directement lié à la nature de la souillure, à la nature du détergent utilisé, et à la configuration du matériel, ainsi qu’à la manière dont le nettoyage est réalisé.
Mécanisme du nettoyage
Le nettoyage met en œuvre un processus physico-chimique selon lequel les salissures ou souillures sont détachées de leur substrat ou support et mises en solution ou dispersion. Ce processus est appelé la détergence.
Au cours de ce processus, trois phases coexistent :
Une phase solide correspondant à la surface souillée ;
Une phase liquide ou solide correspondant à la souillure ;
Les paramètres de nettoyage
Les paramètres de la méthode de nettoyage sont également des facteurs à prendre en compte lors de la mise en œuvre d’une procédure de nettoyage car, ils constituent des facteurs importants pouvant influencer l’efficacité du nettoyage et sa durée. Quatre paramètres sont à considérer.
Ces paramètres sont les suivants :
La température
C’est la température à laquelle on effectue le nettoyage, la chaleur augmente la capacité détergente, elle accélère le processus de nettoyage et diminue le besoin d’action mécanique. L’action de nettoyage avec une eau chaude donne des résultats plus performants à l’eau froide. L’eau chaude est plus efficace que l’eau froide sur la saleté, mais également sur les graisses.
L’action mécanique
Elle peut être réalisée manuellement ou à l’aide de matériel adapté (brosse, auto laveuse, grattoir, frottoir,…). Il s’agit de déplacer les particules de la souillure en apportant une force mécanique supérieure à leur force d’adhésion.
De ce fait, elle améliore l’action des détergents. Cette action permet d’augmenter et de faciliter le contact entre les salissures et la solution détergente.
Les détergents de nettoyage
Il n’est pas rare d’utiliser l’eau comme agent de nettoyage, ou comme solvant majoritaire lors des procédés de nettoyage.
L’eau employée seule, a de nombreux avantages, comme son très faible coût, sa non toxicité vis-à-vis des opérateurs et de l’environnement ou bien encore son absence de résidus après rinçage.
Mais afin d’optimiser le nettoyage, les détergents sont ajoutés à l’eau pour faciliter l’élimination des souillures. De ce fait, le nettoyage est souvent réalisé à l’aide d’un ou plusieurs détergents. Ces derniers sont des combinaisons de composés chimiques qui leurs confèrent plusieurs propriétés et / ou pouvoirs[11] :
Mouillant: Dans ce cas, ils entourent progressivement la souillure et augmentent son humidité ;
Tensio-actif: Ils abaissent la tension superficielle de l’eau, permettant ainsi un bon mouillage du support ;
Solubilisant: Par mise en solution des résidus de souillure ;
Emulsifiant: Par mise en émulsion des corps gras ;
Dispersant et séquestrant: Ils mettent en suspension les matières solides (poussières, fibres, tatres).
Les fiches de suivi
Les fiches de suivi sont les garants de la bonne application des procédures de nettoyage. Elles sont complétées par l’opérateur lorsque le nettoyage est manuel ou semi automatique, ou sont de type « informatisé » lorsque le nettoyage est automatique.
Afin d’assurer une preuve dans l’exécution de la procédure, de garantir sa réelle application et de permettre toute reconstitution, le document de suivi du nettoyage doit comporter au minimum : le type et la désignation du matériel, la date, l’heure et les visas de l’opérateur, le numéro de lot du produit fabriqué avant nettoyage, l’enregistrement des paramètres et des différentes étapes tels que définis dans la procédure de nettoyage, l’état du matériel après nettoyage.
Sur chaque matériel nettoyé, doit figurer une étiquette de nettoyage qui doit être collée dans le dossier lors de l’utilisation et comporter les éléments suivants :
Approche méthodologique de la validation de nettoyage
La validation des procédés de nettoyage s’intègre au processus global de maîtrise des risques de contamination. Elle est, avec la validation des procédés de production et la validation des produits, l’étape ultime de la validation d’un système de production pharmaceutique. Par conséquent elle nécessite la réalisation préalable de nombreux pré-requis. Ainsi, toute action de validation des procédés de nettoyage devrait au préalable donner lieu à une vérification complète de l’état de ces pré-requis, des pratiques de nettoyage et des pratiques de validation, et plus largement de la conformité de ceux-ci aux attendus réglementaires. Ceci afin de garantir le bien-fondé et la solidité de l’argumentaire de la démarche de validation de nettoyage à entreprendre. Pour être exhaustif, cette vérification doit s’appuyer sur une approche méthodologique très stricte [16] (figure 7).
Approche simplifiée de la validation de nettoyage
Il s’agira de valider le nettoyage de chaque équipement et de chaque produit. Les calculs et les études à effectuer sont simplifiés par le faible nombre de combinaisons possibles. Cette approche s’applique à priori aux usines qui fabriquent peu de produits ou qui disposent des équipements dédiés.
Une telle approche est difficilement réalisable pour une usine multi-produit et cela est dû au nombre élevé de combinaisons possible, aux contraintes de ressources physiques et économiques et à l’ajout assez fréquent de nouveaux produits.
Approche matricielle de la validation du nettoyage
Définition
L’approche matricielle est une approche scientifique reposant sur une analyse systématique et détaillée du risque.
Elle permet d’élaborer une stratégie de validation qui permettra d’optimiser le choix des études à effectuer afin d’assurer une validation satisfaisante pour l’entreprise et ses clients (autorités réglementaires, patients et partenaires). Elle permet aussi de faire une évaluation de toutes les combinaisons possibles à l’aide de bases de données et facilite l’introduction de nouveaux produits par l’évaluation du risque qu’ils ajoutent.
Cette approche consiste dans un premier temps à dresser un état des lieux des différents produits fabriqués sur le site avec leurs caractéristiques associées, des équipements mis en œuvre dans les procédés de fabrication.
Les équipements
Le but de regrouper les équipements est de simplifier la validation dans le cas où les équipements sont « similaires ou identiques ». Le but est également de simplifier la validation en n’effectuant la validation uniquement sur un équipement représentatif de l’ensemble. Le regroupement des équipements n’est réalisable que si les procédures de nettoyage sont identiques pour l’ensemble deséquipements.
Le choix des équipements prend en compte, selon les cas, l’accessibilité, la conception, la fonction, le mode de fonctionnement et les points critiques.
En considérant ces différents facteurs de sélection, il sera difficile d’assortir le produit pire cas, car il y’aura très probablement des ambigüités dues à ces paramètres pléthoriques. Pour pallier cela, et aussi toute équivoque, une importance relative a été attribuée à chaque critère dont la plus grande a été réservée à la toxicité. A cela s’ajoute une cote pour chaque intervalle suivant la toxicité, la nettoyabilité et la solubilité. Les tableaux V, VI, VII, VIII, et IX permettent de l’illustrer :
Choix de la méthode d’analyse physico-chimique
Les méthodes d’analyse mises en œuvre lors de la validation de nettoyage sont divisées en deux groupes: les méthodes spécifiques et les méthodes non spécifiques [13].
Toute méthode d’analyse et de recherche de trace doit être validée et les exigences relatives à la sensibilité et aux seuils de détection et de quantification dépendent des critères d’acceptation fixés à l’avance.
Les méthodes spécifiques
La chromatographie en phase liquide (CLHP) :
Mise en œuvre nécessitant un équipement et un personnel qualifiés ;
Spécificité et seuil de détection satisfaisants ;
Quantification précise ;
Permet la mise en évidence d’éventuels produits de dégradation.
L’analyse quantitative par CLHP est rapide, fiable, sensible (détection de produit en solution de l’ordre de ppm compatible avec la recherche de traces).
La validation de la méthode d’échantillonnage
Il est important de valider la méthode analytique parallèlement à la méthode de prélèvement, d’extraction et d’analyse du principe actif en faibles traces afin de tenir compte des pertes liées au rendement de récupération dans lagamme des concentrations choisies.
Validation de la méthode du prélèvement de surface
Pour les équipements, le rendement de prélèvement du contaminant recherché doit être validé car la méthode par essuyage ou écouvillonnage n’est pas facile à standardiser pour plusieurs raisons : prélèvement manuel non constant, geste et vitesse d’exécution peu reproductibles et risque de redéposition du contaminant prélevé.
Détermination du rendement de récupération
La détermination du rendement de récupération est une étape nécessaire sur le plan d’échantillonnage, car elle permet de connaître avec précision la quantité de produit pouvant être récupérée. Cette méthode s’effectue au laboratoire et consiste à déposer une quantité connue de produit identifié comme « pire cas» sur une surface identique à celle de l’équipement à nettoyer (exemple des plaques en acier inoxydable divisées en quatre parties de 25cm²). On applique ensuite la technique de prélèvement qui doit être identique à celle utilisée en routine. Il s’agit d’une simulation du nettoyage dans les mêmes conditions que la routine.
Le rendement de récupération est constitué par le rendement de prélèvement et le rendement d’extraction (voir figure 10).
PRESENTATION DE WINTHROP PHARMA SENEGAL – GROUPE SANOFI
Sanofi est une société anonyme qui fait partie d’un groupe mondial leader dans les sciences de la vie et qui est présent dans plus de 100 pays. C’est une entreprise pharmaceutique dynamique, ce qui explique qu’elle occupe la première place en Europe et la troisième dans le monde.
Son actionnariat est composé majoritairement de Sanofi mais aussi de pharmaciens privés, de Pharmax Ansalt, du personnel et enfin de l’Etat sénégalais qui en détient 14%. L’usine répond aux normes qualité du Groupe à travers le respect des conditions de travail de ses collaborateurs, la préservation de la santé de son capital humain et la protection de l’environnement sous toutes ses dimensions.
Leader en Afrique de l’Ouest, Sanofi Dakar est une industrie pharmaceutique du secteur secondaire chargée de fabriquer localement des médicaments de première nécessité et de mettre à la disposition des plus démunis des médicaments génériques de qualité.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LA VALIDATION DE NETTOYAGE
I. Contexte .
II. Définitions
II.1. La qualité
II.2. L’Assurance qualité
II.3. Le Contrôle Qualité
II.4. La validation
II.4.1. Pourquoi valider ?
II.4.2. La validation des procédés
II.5. La qualification
III. Aspects réglementaires de la validation de nettoyage
III.1. Références réglementaires
III.2. Exigences réglementaires
IV. Principes du nettoyage et de sa validation
IV.1. Le nettoyage
IV.1.1. Définitions
IV.1.2. Notions de contamination
IV.1.2.1. Les types de contamination
IV.1.2.2. Les sources de contamination
IV.1.3. Lutte contre la contamination
IV.1.3.1. Mesures préventives
IV.1.3.2. Mesures curatives
IV.1.3.2.1. Principes du nettoyage
IV.1.3.2.2. Mécanisme du nettoyage
IV.1.3.2.3. Les facteurs influençant le nettoyage
IV.1.3.2.4. Les paramètres de nettoyage
IV.1.3.2.5. Les détergents de nettoyage
IV.1.3.2.6. Les différents types de nettoyage
IV.2. Le système documentaire
IV.2.1. Les procédures de nettoyage
IV.2.2. Les fiches de suivi
IV.2.3. Le plan de validation
IV.2.4. Le protocole de validation
IV.2.5. Le rapport de validation
IV.2.6. Autres documents relatifs au nettoyage
IV.3. La validation de nettoyage proprement dite
IV.3.1. Principes
IV.3.2. Politique de validation
IV.3.2.1. Approche méthodologique de la validation de nettoyage
IV.3.2.2. Approche simplifiée de la validation de nettoyage
IV.3.2.3. Approche matricielle de la validation du nettoyage
IV.3.2.4. Calcul des limites de résidus
IV.3.2.5. Plan d’échantillonnage
IV.3.2.5.1. Choix de la méthode de prélèvement
IV.3.2.5.2. Choix de la méthode d’analyse physico-chimique
IV.3.2.5.3. Choix d’une méthode d’analyse microbiologique
IV.3.2.5.4. La validation de la méthode d’échantillonnage
DEUXIEME PARTIE :VALIDATION DE NETTOYAGE DE LA CUVE 3C ET DU SKID DE FILTRATION DE L’ATELIER DE FABRICATION DES FORMES STERILES
I.OBJECTIFS
I.1.Objectif général
II.2.Objectifs spécifiques
II. CADRE DE L’ETUDE
II.1. Historique du site de l’étude
II.2. Présentation de WINTHROP PHARMA SENEGAL – Groupe Sanofi
III. MATERIEL ET METHODES
III.1. Matériel
III.1.1. La cuve 3C
III.1.2. Le skid de filtration
III.1.3. Matériel de nettoyage
III.1.4. Matériel d’analyse
III.1.5. Réactifs de nettoyage
III.1.6. Réactifs d’analyse
III.2. Méthodes
III.2.1. Vérification des pré-requis
III.2.2.Critères d’acceptation
III.2.3.Contrôle visuel
III.2.4.Méthodes de Nettoyage
III.2.5.Méthodes de Prélèvement
III.2.5.1.Plan de prélèvement
III.2.5.2Prélèvements
III.2.6.Méthodes d’analyses
III.2.6.1.Recherche de traces d’Oxonia P3 Actif par titrimétrie
III.2.6.2.Recherche de traces d’Aniostéril
III.2.6.3. Recherche de germes totaux dans les prélèvements des eaux de Rinçage
III.2.6.4. Recherche de germes totaux dans les prélèvements écouvillonnage
IV. RESULTATS
IV.1. Résultats de la validation du nettoyage hebdomadaire de la cuve 3C
IV.2. Résultats de la validation du nettoyage inter-lot de la cuve 3C
IV.3. Résultats de la validation du nettoyage hebdomadaire du skid de filtration
IV.4. Résultats de la validation du nettoyage inter-lot du skid de filtration
V. COMMENTAIRES
CONCLUSION
REFERENCE
