Validation de GAMMORA pour la simulation de faisceaux cliniques en conditions simples

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Histologie et stratégies thérapeutiques

Il existe deux formes histologiques du CBP (voir figure 1.1) :
— Les CBP non à petites cellules (CBPNPC) représentent près de 80% des CBP. Les formes les plus fréquentes sont : l’adénocarcinome (40%, en augmentation en raison de l’évolution des produits tabagiques ou de l’utilisation de filtre), le carcinome épidermoïde (40%) et le carcinome à grandes cellules (20%).
— Les CBP neuro-endocrines, dits à petites cellules (CBPPC, environ 20%).
Les stratégies thérapeutiques sont construites à partir du type histologique de CBP et du stade de la maladie. Elles se basent sur la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Pour les CBPNPC, la prise en charge selon ces paramètres est présentée sur la figure 1.5 [82]. Le traitement du CBP à petites cellules est une urgence thérapeutique. L’approche repose sur une radio-chimiothérapie pour les formes localisées au thorax et accessibles avec un champ de radiothérapie.

L’accélérateur linéaire de radiothérapie externe

Cette section décrit le fonctionnement général des accélérateurs en prenant comme exemple le Varian TrueBeam, modélisé dans les sections suivantes. Il faut noter que certains appareils ont une géométrie assez différente comme par exemple le Radixact (Accuray) ou le Vero (Brainlab).
Les faisceaux de particules utilisés en RTE sont produits par des accélérateurs linéaires (ou linac). Ils sont capables de générer deux types de faisceaux : photons et électrons. Les faisceaux de photons ont une énergie maximale comprise entre 6 MeV et 10 MeV (dans ces travaux).
Par convention pour les photons, cette énergie est reportée avec la tension accélératrice, soit 6 MV ou 10 MV. Pour les faisceaux d’électrons, les énergies maximales vont de 4 à 18 MeV. Les électrons pénètrent peu la matière (sur une douzaine de cm pour les énergies les plus hautes). Ces derniers sont donc utilisés pour les traitements des tumeurs dites superficiel les.
Dans la suite de ce rapport, nous utiliserons le formalisme suivant : 6X ou 10X pour les faisceaux de photons d’énergies maximales respectives de 6 et 10 MeV et 6E, 9E, 12E et 18E pour les faisceaux d’électrons d’énergies maximales respectives de 6, 9, 12 et 18 MeV.
Deux parties peuvent se distinguer pour les linacs de RTE : la section accélératrice (pro-duction et accélération des électrons) et la tête de l’accélérateur (mise en forme du faisceau pour le traitement). La figure 1.13 schématise la composition d’un accélérateur de RTE.

Production et accélération des électrons

Un canon à électrons soumis à une tension au niveau d’une cathode (filament de tungstène) va émettre des électrons par effet thermo-ionique. Les électrons sont ensuite injectés dans la section accélératrice.
Un magnétron ou un klystron produit un champ électromagnétique de haute fréquence qui va également être dirigé vers la section accélératrice via un guide d’onde.
Le tube d’accélération est un long tube de cuivre placé dans un vide poussé et composé de multiples cavités résonnantes. Dans celles-ci, le champ électromagnétique créé par le klystron (ou magnétron) va générer des ondes stationnaires. Ces cavités sont positionnées et dimen-sionnées pour permettre aux électrons entrants (E= 50 keV), d’acquérir une énergie pouvant aller jusqu’à 20 MeV.
À la sortie de la section accélératrice, le pinceau d’électrons a un diamètre d’environ 3 mm. Celui-ci arrive dans la tête de l’accélérateur après avoir été dévié (de 270◦ par exemple pour les linacs Varian).
Si le faisceau final est un faisceau de photons, le pinceau d’électrons va percuter une cible de tungstène pour produire des rayons X par fluorescence et rayonnement de freinage (appelé Bremsstrahlung, voir section 1.3.1.1).

La tête de l’accélérateur

Pour obtenir le faisceau de traitement, le pinceau qui sort de la section accélératrice va être mis en forme au sein de la tête de l’accélérateur. Plusieurs composants vont opérer et contrôler cette mise en forme.
Le collimateur primaire : il est de forme conique et principalement composé de tungs-tène. Il permet d’éviter la propagation des RX et donne au faisceau une section circulaire.
Un carrousel comporte les deux éléments suivants : filtre égalisateur et diffuseurs d’élec-trons. Par rotation, ceux-ci peuvent être placés dans l’axe du faisceau selon le choix du traitement.
Le filtre égalisateur : son utilisation est optionnelle pour les faisceaux de photons. Ces filtres métalliques sont de formes coniques et permettent d’obtenir un profil de dose absorbée plat à une profondeur référence dans l’eau (voir figure 1.10). Un couple cible-filtre égalisateur est associé à chaque énergie de photons. Dans la suite du document, nous noterons respecti-vement FF 9 et FFF 10, les faisceaux avec et sans filtre égalisateur (voir figure 1.11).

Techniques de traitements en radiothérapie externe

Cette sous-section s’attache à décrire les différentes techniques de traitements les plus courantes en RTE.

Radiothérapie conventionnelle

Cette technique n’est presque plus utilisée. Apparue avec les débuts de la dosimétrie, elle est  qualifiée de 2D car elle est basée sur de simples clichés radiographiques, voire faite sans données anatomiques. Les champs d’irradiations sont simples (essentiellement rectangulaires) et la distribution de dose est calculée en considérant uniquement la profondeur dans l’axe du faisceau dans un milieu homogène équivalent eau.

Radiothérapie conformationelle (3D-RT)

Les années 90 voient l’apparition de la radiothérapie conformationelle [135]. Elle marque une rupture avec la technique précédente car il s’agit maintenant de conformer le faisceau aux volumes cibles à partir des images TDM 3D. Les faisceaux sont tout d’abord collimatés avec des caches coulés de cerrobend, puis plus tard, avec le MLC permettant de s’adapter aux contours complexes des volumes.

Radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité (3D-IMRT)

En utilisant des séquences dynamiques de positions de lames de MLC pendant l’irradiation (dynamic IMRT 18), la conformation s’améliore [39, 155]. La distribution de dose peut alors rester homogène tout en ayant de forts gradients et des isodoses concaves. L’optimisation de la séquence de position des lames ne peut pas être réalisée manuellement ; cette technique utilise toujours une planification inverse (voir section 1.2.4.3).

L’arc thérapie volumétrique modulée (VMAT)

La technique du VMAT 19 est un traitement de dynamic IMRT délivré pendant que le bras tourne autour du patient [202]. Les débits de dose peuvent être modulés et les mâchoires peuvent également être dynamiques pendant l’irradiation. Le nom commercial chez Varian de cette technique est le RapidArc.

L’arc thérapie dynamique (DCA)

Il s’agit pour le DCA 20, de délivrer la dose par arc, en conformant le MLC à la projection de la forme du volume cible en fonction de l’angle du bras. Aucune modulation d’intensité n’est utilisée : la planification est directe.

La stéréotaxie

La stéréotaxie est une technique d’irradiation avec de petits et très petits champs. Elle est également basée sur un hypofractionnement. La majorité des plans de traitements utilisés dans ce travail étant des plans de stéréotaxie extra-crânienne (SBRT 21), nous détaillerons cette modalités dans la section suivante (voir section 1.2.6).

La stéréotaxie extra-crânienne

Historique et définition

En 1951, Lars Leskell neuro-chirurgien suédois, allie la chirurgie stéréotaxique à la radio-thérapie ; c’est le début de la radiochirurgie stéréotaxique (SRS 22). La technique vise à traiter de petites cibles intra-crâniennes avec une fraction unique de haute dose. Initialement réalisée avec des énergies de l’ordre du keV, l’apparition du Gamma Knife (179 sources de cobalt-60) rend possible l’utilisation de hautes énergies. La précision atteint les deux millimètres pour les cibles intra-crâniennes.
En 1995, une méthode de traitement de radiothérapie stéréotaxique extra-crânienne pour les lésions de la colonne vertébrale est proposée par Hamilton et al. [79]. Des fixations trans-cutanées de la vertèbre cible sont utilisées pour l’immobilisation (fixation aux processus su-périeurs et inférieurs). La méthode reste lourde à mettre en place et n’est utilisable que pour une seule fraction. Des techniques de contention plus simples toujours utilisées de nos jours, sont aussi proposées dans la même période (ex. vacum bag).
Même avec ces systèmes de contention, les cibles profondes restent sujettes aux mouvement intra et inter-fractions. Ce n’est qu’avec l’arrivée de l’IGRT que la stérotaxie extra-crânienne se développe. En effet, l’équipement des linacs de dispositifs d’imagerie portale 2D (EPID 23) et 3D (CBCT 24) permet un contrôle précis des volumes cibles avant et pendant le traitement.
De nos jours, le cadre théorique de la SBRT est à peu près bien défini. Le tableau 1.16 tiré du rapport de l’AAPM sur la SBRT [19] présente ses spécificités en regard d’un traitement de radiothérapie conformationnel par modulation d’intensité (3D-IMRT).

Radiobiologie et hypofractionnement

Pour les traitements de radiothérapies conformationnelles classiques, une dose de 1,8 à 2,0 Gy par fraction est utilisée. Ces petites doses, délivrées sur de longues périodes, permettent de créer un effet différentiel entre la réparation des lésions (à l’ADN) sub-létales des cellules saines et celle des cellules tumorales. Dans ce cas, les mécanismes radiobiologiques sous-jacent sont bien identifiés et compris : la survie cellulaire est bien modélisée par le modèle linéaire quadratique [71] et suit le concept des 4 R de la radiothérapie décrit par Withers (Réparation, Redistribution, Repopulation, Reoxygénation) [224]. Dans le cas de la SBRT, ces théories classiques ne sont pas suffisantes pour décrire la réponse aux fortes doses utilisées [77].
D’un point de vue balistique, les marges de sécurité sont réduites jusqu’à être inférieures à la pénombre du faisceau. De fait, les gradients de doses en limites de PTV sont importants et un point chaud de dose est créé au centre du volume cible. Cette hétérogénéité de distribution, spécifique à la SBRT, permet de cibler les cellules tumorales hypoxiques présentant une radio-résistance naturelle [209].
De plus, des mécanismes indirects sont également en jeu pour la SBRT. En effet, il a été démontré que les hautes doses par fraction détruisent la micro-vascularisation tumorale (voir figure 1.17) [6, 107]. Cette dégradation du micro-environnement tumoral amène à une mort indirecte des cellules [107]. Ces morts cellulaires massives provoquent une libération importante d’antigènes tumoraux qui vont stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale et ainsi stopper la croissance tumorale et métastatique tout en réduisant la probabilité de récidive [107, 37].
Figure 1.17 – L’hypofractionnement et la destruction micro-vasculaire tumorale [107]. À gauche : imagerie RX d’un modèle murin de mélanome humain avant et 1 semaine après une unique exposition à une dose de 10 Gy (micro-vaisseaux en noir) – Á droite : imagerie échographique Doppler 3D d’un modèle murin de tumeur du cancer du sein avant et 24 heures après une unique exposition à une dose de 16 Gy.

Résultats cliniques de la SBRT

Avant d’aborder les résultats cliniques suivant les différentes localisations, nous pouvons dire que la SBRT est une option de traitement qui, à efficacité clinique équivalente a un coût économique inférieur aux techniques de radiothérapies classiques ou à la chirurgie [22, 187].
En 1995, le concept d’oligométastase est proposé. Celui-ci définit un stade intermédiaire de la maladie cancéreuse entre celui de lésions tumorales purement localisées et celui d’un envahissement métastatique généralisé [83, 99]. Plus précisément le stade oligométastatique peut être défini comme un envahissement métastatique limité en nombre (typiquement moins de 5) et en localisation. Ce stade est également présenté comme pouvant être traité avec des thérapies localisées dans un but curatif [83]. Ceci marque une évolution majeure : en effet, pour les patients au stade métastatique, les traitements dispensés jusqu’alors étaient des soins palliatifs ou de supports.
Dans ce manuscrit nous allons principalement étudier des traitements de SBRT pour trois localisations : pulmonaires, hépatiques et vertébrales. Nous proposons ci-dessous une revue de la littérature des résultats cliniques obtenus pour ces localisations.

SBRT pulmonaire

Primitif – Tumeur broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBPNPC), stade précoce : même si la résection chirurgicale reste le traitement de réfèrence, la SBRT prend peu à peu plus d’importance pour le traitement des CBPNPC au stade précoce. Les études montrent que les traitements SBRT donnent des résultats cliniques au moins comparables à la chirurgie, tout particulièrement pour les patients présentant des comorbidités [35, 199, 195]. Les études montrent des taux de contrôles locaux (LC 29) élevés [208] (supérieur aux techniques de 3D-RT [145]). Cependant des risques de toxicités sévères sont également mis en évidence pour les lésions pulmonaires centrales [105, 153, 68, 207]. En terme de survie globale (OS 30), les techniques de SBRT se montrent équivalentes à celles de 3D-RT, mais avec une toxicité inférieure [145]. Certaines études montrent que les taux d’OS des patients traités en SBRT sont supérieurs à ceux subissant une chirurgie (en particulier à cause du taux de mortalité péri-opératoire élevée pour celle-ci) [49, 152].
Primitif – Tumeur broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBPNPC), stade localement avancé : pour les CBPNPC localement avancés, le traitement de référence reste la 3D-RT associée à la chimiothérapie. Une étude récente montre tout de même que la SBRT peut être proposée comme option thérapeutique [225].
Primitif – Tumeur broncho-pulmonaire à petites cellules (CBPPC) : dans ce cas, la RTE est utilisée pour réaliser une irradiation crânienne prophylactique (en 3D-RT).
Oligométastase pulmonaire : une étude récente montre qu’une SBRT, associée à une SRS pour les patients présentant une oligométastase pulmonaire, avec un envahissement limité au cerveau donne des bons taux de LC avec des taux d’OS encourageants [143].

SBRT hépatique

Primitif – Carcinome hépatocellulaire (CHC) : dans le cas du CHC, le traitement de référence est la résection chirurgicale, mais seulement 10% à 30% des patients sont éligibles [80]. Pour les autres, d’autres traitements locaux sont proposés (traitements injectables percu-tanés, ablations par radiofrèquence, chimio-embolisations transartèrielles …). La SBRT n’est recommandée qu’en dernier recours [80]. Les études confirment que celle-ci peut être considé-rée comme un traitement de sauvetage sûr et efficace [183, 89, 177, 156, 223] avec d’excellents taux de LC [223, 177, 89] et une toxicité acceptable [89]. Les taux d’OS qui restent tout de même bas suggèrent l’utilisation de thérapies systémiques en association à la SBRT [156].
Oligométastase hépatique : le foie est très souvent le siège d’envahissement métastatique, du fait de sa double alimentation sanguine (artères hépatiques et veine porte). De même que pour les tumeurs primitives, la résection chirurgicale reste le gold standard pour les métastases hépatiques [80]. Quand celle-ci n’est pas réalisable, une chimiothérapie systémique est géné-ralement proposée [80]. Pour les oligométastases (5 à 6 localisations hépatiques isolées), des traitements locaux peuvent être proposés. La SBRT en est une option : les résultats montrent de bons taux de LC, avec des niveaux de toxicités acceptables [182, 101]. Cependant, la littérature s’accorde sur le manque d’études prospectives multicentriques et d’essais rando-misés pour démontrer les réels effets de la SBRT et aussi la comparer aux autres techniques thérapeutiques locales [80].

SBRT vertébrale

Métastase vertébrale : la RTE est utilisée pour l’irradiation des métastases vertébrales dans un but antalgique. La SBRT est démontrée comme faisable [197, 52, 122]. Elle permet d’arriver à d’excellents taux de LC [197], sans augmenter la toxicité par rapport à la 3D-RT [175]. Certaines études récentes montrent une amélioration des taux de réponses pour la douleur [197, 142] par rapport à la 3D-RT, et une diminution du besoin de ré-irradiation [216]. D’autres, en revanche, concluent que la SBRT n’améliore pas la qualité de vie [216] ou le taux de réponses pour la douleur [216, 175]. La littérature met également en avant le manque de larges études randomisées dans le but de mieux quantifier les bénéfices/risques, de la SBRT pour les métastases vertébrales [197].

Grandeurs dosimétriques fondamentales

Comme nous l’avons vu dans la section 1.3.1, des particules suffisamment énergétiques, ionisantes, sont capables d’interagir avec la matière et d’y déposer de l’énergie. La dosimé-trie s’attache à mesurer de façon macroscopique les effets de ces rayonnements ionisants, en particulier dans le tissu biologique.
Ainsi, des grandeurs dosimétriques d’intérêts ont été définies : celles-ci permettent de caractériser de façon macroscopique les faisceaux de particules (photon ou électrons) et de quantifier leurs interactions avec la matière. Dans les sous sections suivantes nous exposons les grandeurs d’intérêts.

Fluence particulaire et fluence énergétique

La fluence particulaire Φ d’un faisceau est le nombre de particules incidentes dN traversant une petite surface dS qui est perpendiculaire. Elle est utilisable pour des faisceaux de photons ou de particules chargées. Elle est décrite par la relation 1.7 : Φ = dN [cm−2] (1.7).

Table des matières

1 État de l’art 
1.1 Le contexte clinique
1.1.1 Généralités sur le cancer
1.1.2 Le cancer broncho-pulmonaire
1.2 La radiothérapie
1.2.1 Définition
1.2.2 Historique
1.2.3 L’accélérateur linéaire de radiothérapie externe
1.2.4 Les étapes du traitement en radiothérapie externe
1.2.5 Techniques de traitements en radiothérapie externe
1.2.6 La stéréotaxie extra-crânienne
1.2.7 Résultats cliniques de la SBRT
1.3 Cadre théorique de la physique en radiothérapie
1.3.1 Les interactions rayonnements-matière
1.3.2 Grandeurs dosimétriques fondamentales
1.4 Mesure de la dose absorbée
1.4.1 Théories de la cavité
1.4.2 dosimétrie absolue
1.4.3 dosimétrie relative
1.5 Calcul de la dose absorbée
1.5.1 Les données patients
1.5.2 Méthodes globales
1.5.3 Méthodes par superposition
1.5.4 Méthodes déterministes : Acuros XB
1.5.5 Méthodes Monte-Carlo
1.5.6 Générateur de nombres aléatoires
1.5.7 La plateforme GATE/GEANT4
1.5.8 Comparaison des méthodes de calcul de dose absorbée
2 Description de GAMMORA 
2.1 Introduction
2.2 Sources de particules
2.2.1 Espaces des phases : IAEA
2.2.2 Espaces des phases : Root
2.2.3 Espaces des phases : Numpy
2.2.4 Espaces des phases : Gaga-phsp
2.3 Tête de l’accélérateur
2.3.1 Tête de l’accélérateur : Modélisation
2.3.2 Tête de l’accélérateur : Résultats de validation
2.4 Collimateur multi-lames
2.4.1 MLC : Modélisation
2.4.2 MLC : Résultats de validation
2.5 Faisceaux d’électrons
2.5.1 Faisceaux d’électrons : Introduction
2.5.2 Faisceaux d’électrons : Matériel et méthodes
2.5.3 Faisceaux d’électrons : Résultats
2.5.4 Faisceaux d’électrons : Discussion et conclusion
2.6 Table de radiothérapie
2.6.1 Table de radiothérapie : Introduction
2.6.2 Table de radiothérapie : Matériel et méthodes
2.6.3 Table de radiothérapie : Résultats
2.6.4 Table de radiothérapie : Discussion et conclusion
2.7 EPID
2.7.1 EPID : Introduction
2.7.2 EPID : Modélisation
2.7.3 EPID : Résultats de validation
2.8 Le package GAMMORA
2.8.1 Données DICOM
2.8.2 Le programme Python
2.9 Les ressources de calcul
2.10 Conclusion
3 Étude expérimentale de l’effet interplay 
3.1 Introduction
3.2 Matériel et méthodes
3.2.1 Plateforme de mouvement programmable et fantôme
3.2.2 Modélisation du mouvement respiratoire
3.2.3 Créations des plans de traitements
3.2.4 Acquisition expérimentale
3.2.5 Analyse dosimétrique
3.3 Résultats
3.3.1 Profils de dose
3.3.2 Statistiques de doses au CTV
3.4 Discussion
4 Étude de l’effet interplay avec GAMMORA 
4.1 Introduction
4.2 Matériel et méthodes
4.2.1 Créations des plans de traitements
4.2.2 Indices de complexité
4.2.3 Simulations Monte-Carlo avec GAMMORA
4.2.4 Analyse dosimétrique
4.3 Résultats
4.3.1 Indices de complexité
4.3.2 Validation de GAMMORA
4.3.3 Profils de dose
4.3.4 Statistiques de doses au CTV
4.3.5 Modélisation du Gating respiratoire
4.4 Discussion
4.5 Conclusion
5 Étude de cas cliniques avec GAMMORA 
5.1 Introduction
5.2 Matériel et méthodes
5.2.1 Cohorte de patient
5.2.2 Validation de GAMMORA pour la simulation de faisceaux cliniques en conditions simples
5.2.3 Utilisation des images TDM des patients
5.2.4 Paramètres des simulations
5.2.5 Évaluation des énergies de coupures
5.2.6 Analyse dosimétrique
5.3 Résultats
5.3.1 Validation de GAMMORA pour la simulation de faisceaux cliniques en conditions simples
5.3.2 Évaluation des énergies de coupures
5.3.3 Analyse dosimétrique
5.4 Discussion
5.4.1 Validation de GAMMORA pour des faisceaux cliniques
5.4.2 Évaluation des énergies de coupures
5.4.3 Analyses dosimétriques
5.5 Conclusion
Conclusion 
A L’algorithme eMC de Varian 
A.1 Le modèle initial d’espace des phases
A.2 Le modèle de transport MMC
A.2.1 Simulations locales
A.2.2 Pré-traitement géométrique
A.2.3 Simulation globale
B Calcul du Gamma Index 
C Fichier de configuration de GAMMORA 
D Calcul du Modulation Complexity Score Index 
E Productions scientifiques 
Bibliographie 

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