Soutenance mémoire
Introduction
Les gliomes diffus sont les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes et les plus agressives chez l’adulte (1). Leur diagnostic est actuellement réalisé en suivant les recommandations de la mise à jour de la 4ème édition de la classification des tumeurs du système nerveux central de l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) qui a été publiée en 2016 (1). La première version de cette 4ème édition, publiée en 2007, classait les gliomes diffus de l’adulte en 3 grands groupes selon le type cellulaire identifié en microscopie : les gliomes astrocytaires, les gliomes oligodendrogliaux et les gliomes mixtes oligoastrocytaires. Au sein de chaque groupe, le grading (allant du grade II de meilleur pronostic jusqu’au grade IV de pire pronostic) était effectué selon la présence ou l’absence de critères histologiques d’agressivité, comprenant le nombre de mitoses et la présence de prolifération endothélio-capillaire ou de nécrose. Cependant, une des principales limites de cette classification était l’identification parfois difficile du type cellulaire (astrocytaire, oligodendroglial ou mixte), reposant inévitablement sur la subjectivité inhérente à l’observation microscopique et donc une variabilité interobservateurs. Les avancées dans caractérisation moléculaire de ces gliomes ont permis la mise en évidence d’altérations moléculaires d’intérêts diagnostiques et pronostiques majeurs, notamment la présence de mutations dans les gènes IDH et la codélétion-1p/19q. L’intégration de ces données moléculaires dans le diagnostic des gliomes diffus, au travers d’une classification dite « histomoléculaire » ou de « diagnostic intégré », a motivé la mise à jour de la 4eme classification de l’OMS publiée en 2016 (1). Cette mise à jour classe les gliomes diffus de l’adulte en 3 grands groupes, non plus selon l’aspect cellulaire, mais selon la présence ou l’absence de mutations dans les gènes IDH et la codétion-1p/19q. On distingue ainsi les gliomes présentant une mutation d’IDH et une codélétion-1p/19q (dits « gliomes oligodendrogliaux »), les gliomes présentant une mutation d’IDH sans codélétion-1p/19q (dits « gliomes astrocytaires ») et enfin les gliomes sans mutation d’IDH (dont la grande majorité correspond à des glioblastomes IDH-non mutés). En revanche, bien que cette mise à jour ait modifié la méthode de classification en 3 groupes par une intégration des données moléculaires (mutation IDH et codélétion-1p/19q), aucun changement n’a été apporté concernant le système de grading au sein de chaque groupe. En effet, celui-ci est toujours basé sur la présence des mêmes critères histologiques (nombre de mitoses et présence de PEC ou de nécrose). Parmi les 2 groupes de gliomes IDH-mutés, on distingue alors au sein des gliomes oligodendrogliaux (i.e. avec codélétion-1p/19q) : les oligodendrogliomes, IDH-mutés et 1p/19q-codélétés de grade II, les oligodendrogliomes anaplasiques (OA), IDH-mutés et 1p/19q-codélétés de grade III, et au sein des gliomes astrocytaires : les astrocytomes diffus (AD) IDH-mutés, de grade II, les astrocytomes anaplasiques (AA), IDH-mutés de grade III et enfin les glioblastomes (GB), IDH-mutés de grade IV. Toutefois, le maintien d’une valeur pronostique de ces critères histologiques de grading au sein des différents groupes de cette classification modifiée « histomoléculaire » n’est pas clairement établie et est discutable. En effet, des études récentes ont rapportées que, depuis la mise à jour de l’OMS, les gliomes astrocytaires IDH-mutés (sans codélétion-1p/19q) de grade II et III présenteraient un pronostic similaire (2-6) alors que d’autres auteurs ont rapporté un maintien de la valeur pronostique du grade (7). Le gène CDKN2A (cyclin dependent kinase inhibitor 2A) est situé sur le bras court du chromosome 9 en position p21.3. Des études antérieures à la mise à jour de l’OMS 2016 ont rapporté une valeur pronostique de la délétion du gène CDKN2A dans les astrocytomes de grade II et III(8,9). Plus récemment, la délétion homozygote de CDKN2A/B a été rapportée comme associée à un mauvais pronostic dans des séries d’astrocytomes de grade II et III, IDH-mutés ainsi que dans des glioblastomes, IDH-mutés de grade IV (2,7,11-13). Ainsi, au sein du groupe spécifique des gliomes astrocytaires IDH-mutés sans codéletion-1p/19q, le système de grading actuel basé sur les critères histologiques est discutable et certains auteurs (7,13) ont suggéré d’inclure des données génétiques supplémentaires telles que le statut de CDKN2A/B. En ce qui concerne les oligodendrogliomes anaplasiques, IDH-mutés et le 1p/19q-codéletés, nous avions rapporté il y a plusieurs années qu’une perte allélique de la région 9p21.3, comprenant le gène CDKN2A, était un facteur de mauvais pronostic. Cependant, nous n’avions pas étudié à l’époque la valeur pronostique spécifique à la délétion homozygote de CDKN2A (14). En France, depuis 2008, le réseau national POLA (Prise en charge des OLigodendrogliomes Anaplasiques) a été mis en place pour homogénéiser la prise en charge des adultes ayant un gliome de haut grade à composante oligodendrogliale. L’un des objectifs du programme était de permettre une relecture anatomopathologique et analyse moléculaire centralisée de tous les cas Français afin de proposer des recommandations de prise en charge. Dans cette étude, nous avons analysé les données recueillies dans le cadre du réseau POLA afin d’évaluer la valeur pronostique de la délétion homozygote de CDKN2A ainsi que du système de grading histologique actuel à partir d’une cohorte de 911 gliomes IDH-mutés de haut grade. Cette cohorte comprenait 428 gliomes astrocytaires de haut grade (212 AA, IDH-mutés et 216 GB, IDH-mutés) et 483 oligodendrogliomes anaplasiques, IDH-mutés et 1p/19q-codéletés. Compte tenu de l’absence de gliome de grade II dans la cohorte POLA, nous avons également recherché la présence de délétions homozygotes de CDKN2A dans une série additionnelle de 40 gliomes IDH-mutés de grade II. Cette cohorte additionnelle comprenait 20 astrocytomes diffus, IDH-mutés et 20 oligodendrogliomes, IDH-mutés et 1p/19q-codélétés.
Cohorte de gliomes IDH-mutés de haut grade
Au total, 911 patients de la base de données du réseau POLA ont été inclus dans cette étude. Les critères d’inclusions étaient : 1/ le consentement écrit du patient pour le recueil de données cliniques et d’analyse génétique selon les politiques nationales et du réseau POLA, 2/ la présence de suffisamment de matériel tumoral pour la réalisation des analyses moléculaires permettant un diagnostic intégré selon la classification de l’OMS 2016 (i.e. évaluation des mutations des gènes IDH et de la codélétion-1p/19q) et 3/ un diagnostic retenu de gliome de haut grade (grade OMS III ou IV) avec mutation IDH.
Relecture anatomopathologique
Tous les cas ont été centralisés et ont bénéficié d’une relecture par le Pr. D. Figarella-Branger (ou le Dr K. Mokhtari pour les patients pris en charge dans la ville de Marseille). Pour chaque cas ont été évalués l’index mitotique (correspondant au nombre de mitoses pour 10 champs à fort grandissement), l’index de prolifération Ki67 (correspondant au nombre de noyaux marqués pour 400 cellules dans les secteurs les plus marqués, évalué avec l’anticorps anti-Ki67, Clone Mib1, 1/100, DAKO) et la présence de prolifération endothélio-capillaire ou de nécrose. Le statut mutationnel des gènes IDH a été évalué par immunohistochimie avec l’anticorps dirigé contre la mutation d’IDH1 R132H (clone H09, 1/75, Dianova) ainsi que, pour la quasi-totalité des cas (901/911), par séquençage tel que décrit précédemment (15). L’évaluation du statut 1p/19q a été déterminée à partir de techniques de SNP-array, de CGH-array ou d’analyses de marqueurs micro-satellitaires (perte de l’hétérozygothie), tels que décrit précédemment (15).
Caractéristiques cliniques
Les données cliniques recueillies incluaient : le sexe, l’âge au moment du diagnostic, le type et la date du geste chirurgical réalisé (biopsie ou résection chirurgicale), la nature du traitement adjuvant, et la date de progression, du décès ou du dernier contact avec le patient. La survie sans progression (SSP) a été définie comme le temps écoulé entre la date du geste chirurgical et la date de progression ou de décès, toutes causes confondues, ou censurée à la date du dernier contact. La survie globale (SG) a été définie comme le temps écoulé entre la date du geste chirurgical et la date de décès, toutes causes confondues, ou censurée à la date du dernier contact.
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Table des matières
Introduction
Matériels et méthodes
Cohorte de gliomes IDH-mutés de haut grade
Relecture anatomopathologique
Evaluation du statut du gène CDKN2A
Caractéristiques cliniques
Cohorte supplémentaire indépendante de gliomes IDH-mutés de grade II
Analyse statistique
Résultats
Caractéristiques clinico-pathologiques de la cohorte de gliomes IDH mutés de haut grade
Valeur pronostique de la délétion homozygote de CDKN2A parmi les gliomes IDH-mutés sans codétion-1p/19q
Valeur pronostique de la délétion homozygote CDKN2A parmi les oligodendrogliomes anaplasiques, IDH-mutés et 1p/19q-codéletés
Corrélation entre la présence d’une délétion homozygote CDKN2A, le compte de mitoses et l’index de prolifération évalué avec le Ki67
Evaluation du statut de CDKN2A dans la cohorte additionnelle de gliomes IDH-mutés de grade II
Discussion
Conclusion
Références
Annexes
Tableaux supplémentaires
Figures supplémentaires
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