Soutenance mémoire
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Participants
Les participants ont été recrutés à l’Institut de neuro-immunologie et de sclérose en plaques du centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf entre 2012 et 2018 pour une étude de cohorte observationnelle prospective comprenant des visites de suivi annuelles sur une durée maximale de 5 ans. Les critères d’éligibilité incluaient un diagnostic de SEP-PP selon les critères de McDonald 2010 (16) ainsi qu’un score de ≤ 7,0 sur l’échelle d’invalidité étendue (EDSS). Chaque visite comprenait une IRM cérébrale avec une séquence de perfusion ASL et une évaluation clinique par différents scores : le score EDSS et une version modifiée du Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) comprenant le Timed-25-foot-walk (T25FW, vitesse de marche sur une courte distance), le 9-Hole-Peg-Test (NHPT, explorant le fonctionnement de la main) et le Symbol Digit Modalities Test (SDMT, traitement de l’information) en remplacement du PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test).
Nous avons défini deux sous-groupes de patients en fonction de l’évolution clinique de la maladie : les patients présentant des rechutes persistantes ont été classés comme progressifs récidivants et les patients sans rechute comme purement progressifs. Nous avons comparé les données IRM à un petit groupe de patients sains appariés sur l’âge et le sexe. Tous les participants ont fourni leur consentement éclairé par écrit et l’Institutional Review Board (comité d’éthique de la Chambre des médecins de Hambourg, PV3961/PV4405) a approuvé l’étude.
Protocole IRM
Le protocole d’IRM cérébrale (Siemens Skyra, 3T) comprenait une acquisition rapide 3D pondérée en T1 avec écho de gradient (MPRAGE), des acquisitions pondérées en T2 et en FLAIR et une séquence de perfusion 3D pulsée Turbo gradient spin-echo ASL (PSAL) avec bolus de saturation Q2-TIPS.
Les paramètres d’acquisition étaient les suivants :
-Séquences PASL : durée du bolus = 700 ms ; délai de post-marquage = 1900 ms ; temps de répétition (TR) = 5000 ms ; temps d’écho (TE) = 15,7 ms ; angle de bascule (FA) = 150° ; taille du voxel = 4x4x4mm3.
-Séquences pondérées en T1 : TR=1900ms ; TE=2.46ms ; FA=9° ; taille du voxel = 0.9mm3.
-Séquences pondérées en T2 : TR=2800ms ; TE=18ms ; FA=160° ; taille du voxel= 0,5×0,5×3 mm3.
Traitement des images
Le traitement des images a été réalisé à l’aide de la bibliothèque de logiciels d’imagerie fonctionnelle (FSL, version 5.0, www.fmrib.ox.ac.uk) et du logiciel FreeSurfer (version 6.0) pour la reconstruction corticale et la segmentation volumétrique (surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). Les lésions de la substance blanche ont été délimitées manuellement puis remplacées sur les images pondérées en T1 par de la substance blanche normale, afin d’éviter les erreurs de segmentation. Puis nous avons utilisé le pipeline longitudinal de FreeSurfer (17). La substance grise a été divisée en 34 régions corticales par hémisphère et 8 régions sous-corticales selon l’atlas de Desikan-Killiany (18). Les images des séquences de perfusion ASL ont été traitées à l’aide du logiciel ANTs dans R (https://github.com/ANTsX/ANTsR).
Du fait de l’absence d’acquisition supplémentaire (M0) nécessaire à l’estimation quantitative absolue du CBF, nous avons calculé un CBF équivalent (nommé CBFs dans la suite de l’article) par soustraction du signal des séquences ASL avec marquage et des séquences ASL contrôles, proportionnel au CBF absolu, puis nous avons normalisé le CBFs grâce à cette formule (M/Mc)
= (Mlabel-Mcontrol) /Mcontrol. Les images pondérées en T1 et les atlas de segmentation ont été recalés de manière non linéaire dans l’espace ASL et nous avons extrait le volume et la valeur moyenne des CBFs pour chaque région de l’atlas. L’ensemble des images natives, les cartographies de perfusion et de CBFs ainsi que le recalage ont été inspectés visuellement par CD et JPS. Les examens présentant des artefacts de mouvements importants, un échec de recalage ou de cartographie de perfusion ont été exclues. Nos analyses se sont exclusivement concentrées sur le cortex et la substance grise profonde.
Une vue d’ensemble du processus de traitement des données est représentée dans la figure 1.
Statistiques
Nous avons réalisé des statistiques descriptives sous forme de moyenne (avec écart type) ou de fréquences et de taux. Les deux sous-groupes ont été comparés soit par le test T de Student, soit par le test du chi-2. Pour étudier l’évolution des résultats cliniques et de la perfusion au cours du temps (définie comme le suivi pendant l’étude ou la durée d’évolution de la maladie depuis les premiers symptômes), nous avons appliqué des modèles linéaires à effet mixte tenant compte des corrélations intra-individuelles de l’observation récurrente.
Tous les modèles ont été corrigés pour l’âge et le sexe. Les modèles longitudinaux dépendants du temps (LME) pour le temps de suivi pendant l’étude ont été corrigés pour les valeurs de base. Nous avons extrait les valeurs bêta standardisées en tant qu’estimations et utilisé le false discovery rate (FDR) afin de corriger les tests multiples. Les corrélations entre les résultats ont également été estimées avec le LME. Pour déterminer si la perfusion ASL pouvait être prédictive de la progression du handicap dans notre cohorte, nous avons utilisé des modèles de risque proportionnel de Cox pour estimer les capacités prédictives du CBF global et régional pour une progression de l’EDSS confirmée à 12 mois (+1,0 si EDSS <5,5, +0,5 si EDSS >=5,5)(19).
Caractéristiques démographiques
Sur les 84 participants éligibles, 7 ont été exclus car ils n’avaient pas réalisé d’imagerie cérébrale ou que leurs examens présentaient d’importants artefacts de mouvement. Parmi les 77 patients restants, 16 visites sur 274 (5,8 %) ont été exclues en raison d’un traitement d’images de qualité insuffisante ou de défauts de recalage non corrigibles (figure 1). Au début de l’étude, l’âge moyen était de 52 ans (39-69) et l’EDSS moyen était de 4 (2-7) indiquant un handicap modéré sur l’échelle allant de 0 à 10 (0 = aucun handicap, 4 = distance de marche de 500m, 7 = fauteuil roulant, 10 = décès dû à la SEP). Les données démographiques sont résumées dans le tableau 1. Le sous-groupe de patients présentant une évolution purement progressive de la maladie (n=57) présentait moins souvent un début de maladie subaigu que le sous-groupe de patients avec poussées persistantes (n=18). Les autres paramètres de la maladie, notamment le volume lésionnel et les paramètres de handicap ne différaient pas entre les deux sous-groupes. En comparant les CBFs des témoins et des SEP-PP, nous n’avons trouvé aucune différence dans les CBF globaux des patients (betastand = -0,31, p=0,199). De même, une analyse par région n’a pas permis de détecter de différence significative.
Distribution régionale de la perfusion cérébrale
Nous avons observé des valeurs de CBFs plus élevées dans les régions temporales transverses et cingulaires (Figure 2A). Les régions temporales inférieure et latérale occipitale présentaient les valeurs de CBFs les plus faibles. La variabilité régionale augmentait avec les valeurs de CBFs les plus élevées (Figure 2B). La comparaison des profils de CBFs des 34 régions corticales entre les hémisphères (figure 2C) a révélé une corrélation élevée mais non parfaite (betastand=0,67, p<0,001). Dans l’ensemble, les valeurs moyennes de CBFs diminuaient avec le volume régional (betastand=-0,19, p<0,001).
Évolution du CBFs et du handicap au cours du temps
Dans l’ensemble, les CBFs ont diminué au cours du suivi de l’étude (betastand =-0,03, p<0,001, figure 3A) et avec la durée de la maladie depuis les premiers symptômes (betastand=-0,08, p=0,009, figure 3B). Les variations étaient plutôt homogènes, et nous n’avons pas identifié de régions présentant un changement prononcé. De plus, nous avons observé une atrophie dans toutes les régions pendant le suivi (p=0,003), plus marquée avec la durée de la maladie depuis les premiers symptômes (p=0,075), associée à une diminution de volume cérébral liée à l’âge (p=0,031). Une charge lésionnelle plus importante était corrélée à des valeurs de CBFs plus faibles (betastand=-0.55, p<0.001). En comparant les patients purement progressifs et les patients progressifs avec rechute, la diminution des CBFs régionaux était plus forte chez les patients sans rechute (suivi : p<0,001, durée de la maladie p=0,001).
L’EDSS a augmenté d’environ 0,1 point par an (p=0,023, figure 3C). Le SDMT a eu tendance à augmenter de 0,5 bonne réponse par an (p=0,056, figure 3D), probablement dû à un effet d’apprentissage. Le NHPT et le T25FW n’ont pas varié de façon significative au cours du suivi et le volume des lésions est resté stable. Le CBFs était plus faible chez les hommes pour les analyses du cerveau entier (p<0,023). Enfin, nous avons également étudié le volume lésionnelle en tant que co variable possible, mais nous n’avons observé aucune interaction avec le CBF.
Corrélation entre la perfusion et le handicap
Au niveau global, nous avons retrouvé une association inverse entre l’EDSS et le CBFs. En effet, des valeurs de CBFs plus faibles indiquaient un handicap plus important (betastand=-0,01, p<0,001). Un CBFs plus faible était également corrélé à un score NHPT plus long (betastand =-0.07, p<0.001) et un T25FW plus long (betastand=-0.01, p=<0.001). En revanche, la performance du test SDMT était corrélée de telle sorte que des valeurs plus faibles de CBFs indiquaient un nombre plus élevé de réponses correctes (betastand=-0.03, p<0.001).
En appliquant des analyses par régions, nous n’avons observé aucune association entre les CBFs, l’EDSS et le T25FW. Pour le NHPT, 20 régions ont montré une corrélation inverse avec les CBFs, avec des valeurs plus élevées pour le cortex occipital latéral gauche (betastand=-0.55, pFDR=0.004, Tableau 2 et Figure 4). Nous avons également détecté 7 corrélations entre les CBFs et les scores du test SDMT dans plusieurs régions frontales, ainsi que dans la région cingulaire antérieure droite, l’amygdale droite et le putamen droit. Une perfusion plus faible était corrélée à une meilleure réussite du test (tableau 2 et figure 4).
Valeur prédictive de la perfusion globale et régionale pour la progression de l’EDSS
Enfin, nous avons étudié la valeur prédictive des valeurs du CBFs pour la progression de l’EDSS. Après 4 ans de suivi, 33,9 % (IC95 % : 33,0-34,9 %) des patients atteints de SEP-PP ont présenté une progression confirmée de l’EDSS. Cependant, nous n’avons pas observé d’association significative avec les valeurs de CBFs dans nos analyses de survie, tant au niveau global qu’au au niveau régional.
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Table des matières
I. Table des matières
Partie 1 : Version Française
I. Introduction
II. Matériels et Méthodes
1. Participants
2. Protocole IRM
3. Traitement des images
4. Statistiques
III. Résultats
1. Caractéristiques démographiques
2. Distribution régionale de la perfusion cérébrale
3. Évolution du CBFs et du handicap au cours du temps
4. Corrélation entre la perfusion et le handicap
5. Valeur prédictive de la perfusion globale et régionale pour la progression de l’EDSS
IV. Discussion
V. Bibliographie :
VI. Annexes
Partie 2 : Original Research
I. Introduction
II. Methods
1. Participants
2. MRI protocol
3. Image processing
4. Statistics
III. Results
1. Demography and diseases characteristics
2. Regional distribution of brain perfusion
3. Change of CBFs and disability over time
4. Correlation between Perfusion and disability
5. Predictive value of global and regional perfusion for EDSS progression
IV. Discussion
V. References
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