Utilisation en vie réelle des anti-PD1

Principes de l’immunosurveillance

              Le concept d’immunosurveillance est décrit dès les années 1950 par deux médecins : Burnet et Thomas. Son principe correspond à l’action du système immunitaire qui contrôle en permanence les différentes cellules de l’organisme afin de détecter et d’éliminer les cellules anormales en voie de cancérisation. Cette surveillance se fait notamment grâce à la reconnaissance des antigènes tumoraux (2). Mais ce sont des expériences sur des souris menées par le professeur Schreiber, immunologiste, dans les années 2000 qui ont permis de comprendre le rôle essentiel du système immunitaire dans le cancer : les souris mutées immunodéficientes développent plus rapidement et plus fréquemment des tumeurs que les souris non mutées immunocompétentes, après injection d’un agent carcinogène (3). Le lien entre l’immunité et le développement et la prolifération des cellules cancéreuses est établi. Apparait alors le concept d’immunoediting : il s’agit d’une ambivalence du système immunitaire qui va, d’une part protéger notre organisme en éliminant les cellules cancéreuses, et d’autre part façonner l’immunogénicité de la cellule tumorale (3). Il est décrit en 3 étapes, appelées les « trois E »:
– Elimination : c’est la première phase, qui consiste en l’élimination des cellules défectueuses par le système immunitaire inné (polynucléaires neutrophiles, macrophages, cellules dendritiques) et adaptatif (lymphocytes T). Les tumeurs en développement sont donc détruites avant même qu’elles ne soient cliniquement apparentes.
– Equilibre : cette étape intervient si la phase d’élimination des cellules cancéreuses est incomplète. Ces cellules entrent alors dans un état de latence, qui peut durer plusieurs années. Le système immunitaire maintient un état d’équilibre en contrôlant la prolifération cellulaire via les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes T CD4+. C’est pendant cette période que l’immunogénicité des cellules se façonne. En parallèle, le système immunitaire exerce une pression de sélection sur les cellules tumorales, qui contribue à l’émergence de clones faiblement immunogéniques qui vont alors détourner le système immunitaire : c’est l’immunosélection (5). Le système immunitaire bloque la croissance tumorale, il n’y a pas encore de symptômes cliniques.
– Echappement : il s’agit de la dernière phase, qui intervient lorsque le système immunitaire ne contrôle plus la croissance tumorale. Les cellules cancéreuses continuent à se multiplier, la tumeur est cliniquement apparente. On parle donc d’échappement à la réponse immunitaire. Ce phénomène peut être dû à un déficit du système immunitaire, ou au développement de différents mécanismes d’échappement par les cellules tumorales (5).
La réponse immunitaire anti-tumorale est générée par une succession d’étapes complexes. Lors de la reconnaissance antigénique, l’antigène tumoral est capturé par la cellule présentatrice d’antigène (CPA) et est présenté au lymphocyte T grâce à son récepteur TCR. La reconnaissance spécifique par le TCR de l’antigène tumoral présenté sur le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) présent à la surface de la CPA n’est pas suffisante pour activer le lymphocyte T et produire des interleukines. En effet, cette activation requiert au moins un autre signal : il s’agit d’un signal de co-stimulation, indépendant de l’antigène. Il s’agit par exemple de la liaison entre la protéine CD28, présente sur le lymphocyte T et les molécules CD80 et CD86 exprimées par la CPA. La réponse immunitaire est ainsi régulée et contrôlée en permanence, et permet de limiter le risque d’émergence de maladies auto-immunes. En effet, sans ces signaux de co-stimulation, une hyperactivité du système immunitaire serait à redouter. En contrepartie, cela limite l’efficacité des réponses immunes anti-tumorales (7).

L’immunothérapie adoptive : le transfert adoptif de cellules

                    Cette stratégie vise à stimuler le système immunitaire du patient en donnant aux cellules immunitaires l’information dont elles ont besoin pour mieux reconnaître les cellules tumorales comme anormales et ainsi pouvoir les attaquer. Pour cela, des cellules immunitaires sont sélectionnées et modifiées en laboratoire, puis réinjectées dans l’organisme du patient. Une première approche, le transfert adoptif de lymphocytes T infiltrants, consiste à prélever des lymphocytes T d’un patient à partir d’échantillons de sa tumeur, sélectionner les plus efficaces, les cultiver en laboratoire en grand nombre, puis les lui réinjecter. Les réponses obtenues avec cette approche ont été jugées trop faibles, de ce fait, de nouvelles stratégies ont dû être pensées. Une approche plus récente consiste non plus seulement à sélectionner des cellules immunitaires mais à les modifier génétiquement. Il s’agit du transfert adoptif de lymphocytes T génétiquement modifiés, appelés aussi CAR-T. Dans ce type de traitement, des cellules immunitaires, les lymphocytes T, sont prélevées dans le sang du patient puis génétiquement modifiées en laboratoire pour exprimer des récepteurs spécifiques à leur surface. On parle de récepteur antigénique chimérique, CAR en anglais. Ces récepteurs permettront aux cellules modifiées (les CAR T-cell) de repérer des antigènes présents sur les cellules tumorales. Ces cellules, une fois modifiées, sont cultivées en laboratoire jusqu’à ce qu’elles prolifèrent par millions puis sont réinjectées dans le corps du patient où elles continuent de se multiplier. Grâce à leurs récepteurs, elles vont alors pouvoir reconnaître et détruire spécifiquement les cellules cancéreuses. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques ont choisi d’axer leur stratégie sur ce mécanisme. Ainsi, le tisagenlecleucel (KYMRIAH®) est la première molécule à avoir obtenu l’autorisation de la FDA en septembre 2017 dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique. Toutefois, du fait de graves effets secondaires potentiels, notamment le choc cytokinique, cette stratégie reste compliquée à mettre en œuvre. Plusieurs essais cliniques ont été suspendus, ce qui ne remet pas forcément en cause l’efficacité du produit mais démontre bien toute la difficulté de cette nouvelle thérapie (9) (10) (11).

Perspectives et voies d’avenir

                La place de l’immunothérapie dans la stratégie anti-cancéreuse est de plus en plus importante grâce aux nombreuses avancées de la recherche dans la compréhension du rôle et du fonctionnement du système immunitaire dans un contexte tumoral. Aujourd’hui plusieurs stratégies développées concernent les inhibiteurs de checkpoints (9) (11) :
– Pour les inhibiteurs déjà sur le marché il s’agit à la fois de les tester sur de nouvelles indications en monothérapie, mais aussi de les tester en association avec d’autres thérapies qu’elles soient immunologiques ou chimiques.
– Le principal enjeu aujourd’hui pour ces nouvelles immunothérapies est de déterminer quels sont les patients qui seront les meilleurs répondeurs et donc de découvrir des biomarqueurs prédictifs de la réponse thérapeutique. Il s’agit d’un enjeu à la fois clinique (éviter des effets secondaires lourds à des patients qui ne répondraient pas ou peu à la thérapie) mais aussi économique car cela éviterait des traitements non efficaces et donc limiterait les coûts associés.
– Comme abordé précédemment, il existe de nombreux autres checkpoints qui sont des cibles potentielles de nouveaux inhibiteurs. Différents anticorps sont en cours de développement, ayant pour cibles : TIM3 (T-cell immunoglobulin and mucin domain 3), LAG3 (Lymphocyte-activation gene 3), OX40 (ou CD134 tumor necrosis factor receptor).

Pembrolizumab

                 Le pembrolizumab est administré par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes, toutes les 3 semaines. La posologie varie selon l’indication : la dose recommandée dans le traitement du mélanome et du CBNPC précédemment traité par chimiothérapie est de 2 mg/Kg. Dans le CBNPC en première ligne de traitement, la dose est de 200 mg par injection. Le traitement par pembrolizumab doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. Pour les patients atteints de CBNPC, un test mesurant l’expression tumorale de PD-L1 doit être effectué avant de la mise en place du traitement par pembrolizumab (21).

Evolution des stratégies thérapeutiques

                Le traitement du mélanome est adapté selon le type histologique, la localisation et le stade de la maladie. Dans les formes localisées, le traitement chirurgical est le traitement de référence. Il repose sur une exérèse large et totale de la lésion, avec une marge chirurgicale de sécurité (1 à 3 cm selon le type de mélanome). Pour les stades I et II, ce traitement est suffisant mais un suivi prolongé et régulier est nécessaire : pluriannuel pendant 5 ans, puis une fois par an. Une exérèse du ganglion sentinelle est effectuée en cas de risque d’envahissement afin de traiter les aires ganglionnaires envahies dans les stades III. Pour les stades plus avancés, une exérèse chirurgicale des métastases est possible en cas de lésions accessibles et peu nombreuses. Un traitement médicamenteuxpeut être associé à cette chirurgie. Dans certains cas, une radiothérapie externe peut être utilisée (43) (44). Pendant longtemps, les traitements médicamenteux proposés dans le mélanome métastatique non résécable ou avancé étaient non spécifiques et la chimiothérapie était alors le seul traitement disponible (45). La première molécule de référence a été la dacarbazine. Elle a obtenu sa première AMM dès 1975. Elle a longtemps été utilisée comme traitement de référence dans le mélanome, et se positionnait fréquemment en première ligne de traitement en monothérapie malgré l’absence d’effet démontré sur la survie (46). C’est un agent alkylant qui a un effet mutagène et cytotoxique direct par blocage de la réplication et de la transcription de l’ADN. Elle peut être associée à la fotémustine. La fotémustine est également un agent alkylant, organophosphoré de la famille des nitrosourées. Elle a obtenu son AMM en 1989 dans le mélanome malin disséminé et dans le traitement des métastases cérébrales malignes primitives. Elle est utilisée en monochimiothérapie ou polychimiothérapie (47). Enfin, le témozolomide, agent alkylant appartenant à la famille des triazènes, est utilisé en dehors du cadre de l’AMM en monothérapie dans le mélanome métastatique. Son principal intérêt provient de son administration par voie orale (48). Cependant, il n’a pas été démontré de gain d’efficacité par rapport à la dacarbazine (49). Les années 90 ont vu émerger l’immunothérapie avec les analogues de cytokines immunostimulantes mimant les signaux déclenchant la prolifération et la différenciation des lymphocytes. Parmi eux, l’interleukine 2 a obtenu l’approbation de la FDA en 1998 dans le traitement du mélanome métastatique à haute dose (50). Elle n’a cependant jamais obtenu d’AMM en France. En revanche, l’interféron α 2b (Introna®) s’est vu octroyé une AMM en 2001 dans le mélanome malin disséminé, en traitement adjuvant chez le patient à risque de rechute systémique (51). Il a montré une amélioration de la survie sans rechute (52), mais son utilisation reste controversée en raison des nombreux effets indésirables et de leur sévérité. Depuis l’émergence des thérapies ciblées et de l’immunothérapie, la dacarbazine n’est plus le traitement de référence en première ligne du mélanome. Elle garde cependant une place dans la prise en charge du mélanome avancé en 2ème ou 3ème ligne après échappement de l’immunothérapie en l’absence de mutation BRAF, ou en 3ème ou 4ème ligne après échappement de la bithérapie par anti-BRAF et anti-MEK puis de l’immunothérapie, en cas de mutation BRAF (46). De la même façon, la fotémustine est positionnée dans la stratégie thérapeutique du mélanome métastatique dans les situations d’échappement aux autres traitements et en présence de métastases cérébrales (47). L’interféron α 2b a encore aujourd’hui une AMM dans l’indication du mélanome malin disséminé. Les thérapies ciblées utilisées dans le mélanome sont apparues récemment en France. E n2012 le vémurafénib (Zelboraf®) obtient son AMM, suivi du dabrafénib (Tafinlar®) en2013. Ce sont tous les deux des inhibiteurs spécifiques de BRAF. En 2014 le tramétinib (Mekinist®), inhibiteur hautement spécifique de MEK est commercialisé en France, puis le cobimétinib (Cotellic) en 2015. Ces molécules sont actuellement les 4 thérapies ciblées approuvées dans le traitement du mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF. Elles agissent sur la voie de signalisation intracellulaire RAF/MEK. Le gène BRAF code pour une sérine-thréonine kinase RAF impliquée dans la voie des MAP kinase. Sa mutation est responsable ainsi de la sur-activation de la fonction activatrice de la protéine RAF, entrainant la prolifération cellulaire en l’absence de facteurs de croissance. La mutation oncogénique BRAF est fréquemment retrouvée dans le mélanome (40 à 50%), dont la mutation V600E qui représente 90% des mutations BRAF observées. Le vémurafénib et le dabrafénib sont de puissants inhibiteurs de la forme activée des protéines kinases BRAF porteuses de la mutation V600E (53) (54) (55). Une autre cible a été identifiée au sein de cette voie de signalisation : il s’agit de la protéine MEK. La voie des MAP kinases est souvent activée par des formes mutées de BRAF qui activent alors MEK. Les inhibiteurs de MEK, le tramétinib et le cobimétinib, sont souvent associés à un inhibiteur de BRAF dans la prise en charge du mélanome (56) (57).  En 2011, l’arrivée de l’ipilimumab (Yervoy®), premier agent immuno-modulateur utilisé dans le traitement du mélanome métastatique non résécable révolutionne sa prise en charge thérapeutique, avec pour la première fois, une amélioration de la survie globale démontrée. Ainsi, en absence de la mutation BRAF V600E, l’immunothérapie se positionne en première ligne de traitement.

Table des matières

INTRODUCTION
PARTIE I : LES ANTI-PD1, NOUVELLES THERAPIES DANS LE TRAITEMENT DES CANCERS
1. INTRODUCTION
2. DE L’IMMUNOTHERAPIE AUX ANTI-PD1
2.1 Principes de l’immunosurveillance
2.2 Principes de l’immunothérapie
2.3 Les checkpoints inhibiteurs
2.3.1 Le récepteur CTLA-4
2.3.2 Le récepteur PD1
2.4 Perspectives et voies d’avenir
3. LE NIVOLUMAB ET LE PEMBROLIZUMAB
3.1 Evolution du statut du médicament et indications
3.1.1 Le nivolumab
3.1.2 Le pembrolizumab
3.1.3 Indications en cours de développement
3.2 Prix de commercialisation et remboursement
3.3 Posologie et mode d’administration
3.3.1 Nivolumab
3.3.2 Pembrolizumab
3.4 Interactions médicamenteuses
3.5 Description et gestion des effets indésirables sous anti-PD1
3.5.1 Description des effets indésirables
3.5.2 Prise en charge des effets indésirables d’origine immunologique
4. PLACE DES ANTI-PD1 DANS LES STRATEGIES DE PRISE EN CHARGE DES CANCERS
4.1 Le mélanome
4.1.1 Epidémiologie
4.1.2 Evolution des stratégies thérapeutiques
4.1.3 Place des anti-PD1 dans la prise en charge du mélanome cutané
4.2 Le cancer bronchique non à petites cellules
4.2.1 Epidémiologie
4.2.2 Evolution des stratégies thérapeutiques
4.2.3 Place des anti-PD1 dans la prise en charge du CBNPC
4.3 Le carcinome à cellules rénales
4.3.1 Epidémiologie
4.3.2 Evolution des stratégies thérapeutiques
4.3.3 Place des anti-PD1 dans la prise en charge du CCR
5. CONCLUSION
PARTIE II : ETUDE DE LA COHORTE DE PATIENTS TRAITES PAR ANTI-PD1 EN DERMATOLOGIE, PNEUMOLOGIE ET UROLOGIE AU CHU DE ROUEN
1. CONTEXTE ET OBJECTIFS DE L’ETUDE
2. PATIENTS ET METHODE
2.1 Critères d’inclusion et lieu de l’étude
2.2 Modalités de recueil des données
3. RESULTATS EN DERMATOLOGIE
3.1 Présentation de la population étudiée
3.1.1 Nivolumab
3.1.2 Pembrolizumab
3.2 Etude de la population à l’instauration du traitement
3.2.1 Caractéristiques de la population à l’initiation
3.2.2 Instauration sous corticoïdes
3.2.3 Ligne de traitement antérieure à l’anti-PD1
3.2.4 Analyse des doses prescrites
3.3 Suivi des cures de nivolumab et pembrolizumab
3.3.1 Analyse des cures
3.3.2 Analyse des reports de cures
3.4 Etude de la population à l’arrêt du traitement par anti-PD1
3.4.1 Caractéristiques de la population à l’arrêt
3.4.2 Analyse des causes d’arrêt
3.4.3 Arrêts précoces
3.4.4 Ligne de traitement postérieure
3.5 Suivi et analyse des toxicités – Evaluation de la tolérance des anti-PD1
3.5.1 Analyse des toxicités
3.5.2 Cinétique d’apparition des toxicités
3.5.3 Prise en charge et évolution des patients ayant présentés une toxicité grave sous anti-PD1
4. RESULTATS EN ONCOLOGIE THORACIQUE
4.1 Présentation de la population
4.2 Etude de la population à l’instauration du traitement
4.2.1 Caractéristiques de la population à l’initiation
4.2.2 Instauration sous corticoïdes
4.2.3 Ligne de traitement antérieure au nivolumab
4.2.4 Analyse des doses prescrites
4.3 Suivi des cures de nivolumab
4.3.1 Analyse des cures
4.3.2 Analyse des reports de cures
4.4 Etude de la population à l’arrêt du traitement par nivolumab
4.4.1 Caractéristiques de la population à l’arrêt
4.4.2 Analyse des causes d’arrêt
4.4.3 Arrêts précoces
4.4.4 Ligne de traitement postérieure
4.5 Suivi et analyse des toxicités – Evaluation de la tolérance du nivolumab
4.5.1 Analyse des toxicités
4.5.2 Cinétique d’apparition des toxicités
4.5.3 Prise en charge et évolution des patients ayant présenté une toxicité grave sous nivolumab
5. RESULTATS EN UROLOGIE
5.1 Caractéristiques de la population
5.2 Evènements indésirables et prise en charge
DISCUSSION
CONCLUSION
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE

Télécharger le rapport complet