Utilisation du Tacrolimus dans le traitement du Vitiligo

Structure de la peau

Structure générale

La peau, aussi appelée tégument, est l’organe le plus important du corps aussi bien en terme de poids (il représente environ 10% de la masse corporelle soit entre 2 et 3 kilogrammes) qu’en terme de superficie (sa surface est d’environ 2m²).
Son épaisseur est très variable, de 0,5mm au niveau des paupières à 4-5 mm au niveau du haut du dos. La peau est un organe aux multiples facettes, il s’agit d’un organe frontière entre le corps de l’homme et le milieu extérieur. Elle protège l’organisme des agressions de l’environnement (biologique, chimique et physique), des variations de température et d’humidité, c’est également un organe de contact sensoriel (chaleur, tact, douleurs…) .

C’est un organe miroir qui va réagir aux maladies internes et aux modifications de  l’environnement notamment les émotions. Elle est le reflet de notre corps (âge, maladie).
La peau est constituée de la réunion de trois tissus, l’épiderme en surface, le derme et enfin l’hypoderme ainsi que d’annexes, les glandes sudoripares et les follicules pilo-sébacés.

L’épiderme

L’épiderme est un épithélium pavimenteux kératinisé. Il est localisé à la surface de la peau et mesure suivant les zones de l’organisme de 0.05 à 1 millimètre, il n’est pas vascularisé. Il est le plus fin au niveau des paupières et le plus épais au niveau palmo-plantaire . Il est en constant renouvellement et est constitué de quatre couches : la couche basale, la couche muqueuse, la couche granuleuse et la couche cornée. Ces couches sont composées de quatre principales populations cellulaires : les kératinocytes, les mélanocytes, les cellules de Langherans et les cellules de Merkel .

Le derme

Le derme est responsable de la résistance et de la souplesse de la peau, c’est un tissu conjonctif dense, fibreux, élastique plus épais que l’épiderme ; il comporte des vaisseaux sanguins, des fibres nerveuses et des récepteurs sensoriels. Il est séparé de l’épiderme par la jonction dermo épidermique qui est le siège des échanges entre le derme et l’épiderme. Il est composé de fibroblastes qui synthétisent la matrice extracellulaire composée de collagène et d’élastine.

Le derme est divisé en deux zones :

Le derme papillaire est constitué de papilles dermiques et de tissu conjonctif lâche (riches en collagène). On y retrouve les follicules pilo-sébacés et les glandes sudoripares. Il est très vascularisé et contient de nombreuses terminaisons nerveuses sensitives. Le derme réticulaire est constitué de tissu conjonctif dense (filament de collagène plus épais).

L’hypoderme

Il s’agit de la couche la plus profonde de la peau, c’est un tissu conjonctif lâche qui prolonge le derme sans limite franche. Il est constitué de tissus adipeux plus ou moins épais selon les localisations, selon le sexe et selon les individus. Ce tissu adipeux représente une part importante de la masse corporelle (entre 15 et 20%).
Ses fonctions principales sont d’amortir les chocs et de réguler la température corporelle. C’est aussi une véritable réserve d’énergie car les adipocytes sont capables de stocker et libérer les lipides en fonction des besoins de l’organisme.

La mélanogenèse

La mélanogenèse est le processus de synthèse de la mélanine ainsi que sa distribution au sein de l’épiderme.

Les mélanocytes

Ces cellules d’aspect dendritique ont pour rôle de synthétiser la mélanine au sein des mélanosomes. La mélanine est le pigment qui est responsable du phototype de la peau (sa couleur) et permet l’absorption des rayons UV nocifs .
La pigmentation est génétiquement déterminée mais elle est régulée par des facteurs extérieurs (UV, hormones, médiateurs chimiques) qui sont capables de stimuler ou d’inhiber la pigmentation cutanée. La variation de couleur observée entre les individus s’explique quant à elle par la quantité et le type de pigment, par la répartition des mélanosomes dans l’épiderme et par la taille des mélanosomes.
Les mélanosomes sont des organites qui font parties de la famille des lysosomes sécrétoires, ils découlent de l’association de protéines de structure membranaire et des différentes enzymes mélanogéniques.

On distingue 6 phototypes cutanés différents : Phototype I : peau blanche, brûle toujours ne bronze jamais; Phototype II : peau blanche, brûle facilement, bronze peu et avec difficulté; Phototype III : peau blanche, brûle peu, bronze progressivement; Phototype IV : peau mate, brûle peu, bronze toujours bien; Phototype V: peau brune, brûle rarement, bronze intensément;  Phototype VI : peau brune foncée à noire, ne brûle jamais, bronze intensément et profondément.

La mélanine

La mélanine est le pigment responsable de la couleur de la peau, des cheveux, des poils et des yeux. Il y a deux types de mélanine :
L’eumélanine, de couleur brune ou noire, elle a un haut poids moléculaire et est insoluble dans la plupart des solvants .
La phéomélanine, de couleur jaune orangé, est soluble dans les bases. Leur rôle principal est la protection contre les rayonnements UV, en effet leur synthèse est augmentée sous l’effet des UV ainsi que leur transfert aux kératinocytes.
Au moindre rayon de soleil, les mélanines vont se rassembler au dessus du noyau cellulaire afin de le protéger. Chaque mélanocyte est responsable de la protection de 36 kératinocytes (unité épidermique de mélanisation) .

La synthèse de la mélanine

La fonction principale des mélanocytes matures est la synthèse de la mélanine ou mélanogenèse. La synthèse de la mélanine à partir de la tyrosine utilise plusieurs enzymes qui catalysent chacune des réactions qui vont conduire à la formation des pigments mélaniques au sein des mélanosomes.
Ces enzymes sont notamment : la tyrosinase, la «tyrosinase related protein 1» (TRP-1) et la «Dopachrome-tautomérase ou tyrosinase related protein 2» (TRP-2). La tyrosinase est l’enzyme limitante de la mélanogenèse, elle intervient à trois niveaux, elle catalyse les deux premières réactions de la voie de synthèse des mélanines : l’hydroxylation de la tyrosine en dihydroxyphénylalanine (DOPA), et l’oxydation de la DOPA en DOPA-quinone puis plus loin, dans la synthèse, elle oxyde la dihydroxyindole (DHI) en indole quinone. La TRPs-2 quant à elle, possède aussi un rôle essentiel puisqu’elle permet l’isomérisation du DOPA-chrome en 5,6 dihydroxyindole-2-carboxylic acide (DHICA) qui va ensuite se transformer en DHICA-mélanine ou mélanine brune. En son absence, la DOPAchrome va spontanément former le DHI qui donnera la DHI-mélanine ou mélanine noire. En fait elle régule le type de mélanine synthétisée.

La fonction principale de la TRP-1 est d’oxyder la DHICA en acide indole-5,6-quinone-2- carboxylique. Des troubles de la synthèse de mélanine peuvent conduire à l’apparition d’une hyperpigmentation comme lors de la maladie d’Addison ou d’un masque de grossesse ou au contraire d’une hypopigmentation chez les personnes atteintes d’albinisme ou de vitiligo.

L’Action du Protopic sur la peau

On considère le Tacrolimus comme une option thérapeutique pour la gestion du vitiligo car il a été établi qu’il agit par inhibition de la calcineurine, ce qui va affecter l’activation et la maturation des lymphocytes T et par conséquent inhiber la production de cytokines (IL-2, TNF-α et IFN-γ). Ce qui a conduit à la spéculation que le Tacrolimus pourrait interférer avec le mécanisme auto-immun/inflammatoire de perte des mélanocytes au niveau des lésions de vitiligo.
Certains auteurs ont également suspectés que le Tacrolimus inhibait la production de TNF-α, facteur particulièrement important au cours du vitiligo.
En effet le TNF-α peut inhiber la prolifération des mélanocytes et le processus de mélanogénèse, induire l’expression des ICAM-1 grâce auxquelles les lymphocytes T vont conduire à la disparition des mélanocytes.

Néanmoins, chez certains patients on note l’absence de l’infiltrat lymphocytaire au niveau de la peau péri-lésionnelle ; un autre mécanisme pourrait ainsi intervenir dans la repigmentation. Il a été montré récemment qu’une interaction directe entre le Tacrolimus et les kératinocytes créait un milieu favorable à la croissance mélanocytaire ainsi qu’à leur migration en créant un microenvironnement propice pour le repeuplement des mélanocytes dans la peau vitiligineuse.

Le vitiligo de l’enfant

Le vitiligo est une maladie chronique pigmentaire acquise dont l’étiologie est encore inconnue, il s’agit de la plus fréquente des pathologies de dépigmentation à travers le monde. Le vitiligo est caractérisé cliniquement par le développement de macules blanches laiteuses, non squameuses. Ces macules résultent de la perte de fonctionnement des mélanocytes de la peau, des cheveux ou plus rarement des muqueuses.
Selon un consensus international récent on classe le vitiligo en deux grandes formes, le vitiligo segmentaire et le vitiligo non segmentaire qui est la forme la plus commune de la maladie.

La distinction entre ces deux formes est primordiale car les options thérapeutiques et le pronostic seront différents d’une forme à l’autre. Il n’existe actuellement aucun traitement efficace pour cette maladie.

Classification du vitiligo

Il a été proposé pour la première fois par Koga en 1977 qu’il existait deux types de vitiligo, le vitiligo segmentaire et le vitiligo non segmentaire et qu’ils avaient tous deux différentes pathogénies et étiologies. Alors que le vitiligo Minor est l’entité clinique rare jamais décrite .

Le vitiligo segmentaire

Le vitiligo segmentaire correspond à une dépigmentation unilatérale, localisée au niveau d’un ou plusieurs dermatomes (territoire de peau innervé par un nerf donné).

L’incidence du vitiligo segmentaire varie de 5 à 16.1% selon les études, il affecte préférentiellement le sujet jeune, il se développe généralement dans 41,3% des cas avant l’âge de 10 ans.

Le vitiligo segmentaire a une évolution rapide mais limitée, la dépigmentation se propage au niveau du dermatome sur une période comprise entre 6 et 24 mois, puis reste stable durant la vie du patient ; de nouvelles extensions sont rares.
Il est rare pour un patient atteint d’un vitiligo segmentaire d’évoluer vers un vitiligo généralisé. Si c’est le cas on évoquera plutôt un vitiligo mixte .Le visage est touché dans plus de 50% des cas de vitiligo segmentaire quel que soit le sexe du patient, on retrouve ensuite dans l’ordre le tronc, les bras et les jambes, les extrémités et le cou chez les hommes. Chez les femmes, le cou est plus touché que les extrémités.

Le vitiligo non segmentaire

On utilise «vitiligo non segmentaire» comme un terme générique pour désigner différents types de vitiligo (acrofacial, généralisé, universalis) distinct du vitiligo segmentaire.
Le vitiligo non segmentaire est la forme la plus commune, il est d’évolution imprévisible, il peut évoluer durant toute la vie du patient, il est souvent associé au phénomène de Koebner ainsi qu’à une manifestation auto-immune.
Il est caractérisé par des macules et des plaques dépigmentées symétriques et bilatérales, blanches et dont les tailles varient de quelques à plusieurs centimètres de diamètre. Ces macules sont réparties sur l’ensemble du corps .
Les zones atteintes par le vitiligo non segmentaire sont le plus souvent localisées au niveau des zones de frottement, la face dorsale des extrémités (coudes, genoux…), au niveau du visage et au niveau génital.

Contrairement au vitiligo segmentaire les poils restent en général pigmentés néanmoins la dépigmentation des cheveux peut arriver avec la progression de la maladie.
On peut considérer deux phénotypes pour le vitiligo non segmentaire ; le premier d’apparition précoce (avant l’âge de 12 ans) est souvent associé à un halo naevus, le second d’apparition plus tardive est souvent de type acrofacial. Ces deux phénotypes sont probablement associés à des voies physiopathologiques distinctes .
On appelle vitiligo mixte la coexistence d’un vitiligo non segmentaire et d’un vitiligo segmentaire chez un même patient.

Le vitiligo Minor

Entité clinique rare jamais décrite Le terme «Minor» ne se rapporte pas à la surface atteinte mais plutôt au défaut partiel de la pigmentation. Il touche exclusivement les peaux foncées (Uniquement chez les phototypes V et VI) .Il se traduit par une baisse du nombre de mélanocytes au niveau des zones lésionnelles C’est une hypopigmentation des zones séborrhéiques de la face plus des atteintes du tronc et du scalp typiques Les lésions sont rarement dépigmentées complètement. Le vitiligo Minor répond peu ou pas aux thérapeutiques conventionnelles.

Notion de surface corporelle atteinte

Il est important de déterminer la surface corporelle atteinte par le vitiligo, ceci afin d’en mesurer l’évolution, sa régression et sa réponse aux différents traitements.
La règle des neuf développées par le VETF («Vitiligo European Task Force») est dérivée de la règle des neuf de Wallace utilisée pour mesurer l’étendue de la surface corporelle atteinte chez un patient brûlé. Elle est utilisée pour évaluer l’étendue de la dépigmentation. Elle attribue des multiples de 9% de la surface corporelle totale à quatre différents territoires cutanés : 9% pour la tête et le cou, 9% pour chaque membre supérieur, 18% pour chaque membre inférieur, 18% pour chaque face du tronc et 1% pour le périnée. Les mains et les pieds sont considérés séparément et globalement comme une seule aire.
Deux autres paramètres sont également pris en compte : le «staging» ou sévérité de la plus large macule de chaque région, notée de 0 (pigmentation normale) à 4 (dépigmentation totale) et le «spreading» ou progression de la maladie évaluée sur une échelle de -1 à +1 (-1 régressive, 0 stable, +1 progressive) .

Indications du Tacrolimus topique en dermatologie avec AMM

Le Tacrolimus est utilisé en dermatologie sous une forme topique. Le Tacrolimus pommade est disponible sous deux dosages : 0,03 % (chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant à partir de 2 ans) et 0,1 % (chez l’adulte et l’adolescent de 16 ans et plus).
D’après les recommandations de l’HAS de Novembre 2013 le Tacrolimus pommade à l’AMM dans le traitement de la dermatite atopique :
en traitement des poussées : chez l’adulte et l’adolescent de 16 ans et plus (Tacrolimus 0,1 % et 0,03 %) : traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l’adulte en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes.

Chez l’enfant de 2 ans et plus (Tacrolimus 0,03 % uniquement) : traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l’enfant qui n’a pas répondu de façon adéquate aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes.
en traitement d’entretien de la dermatite atopique modérée à sévère pour la prévention des poussées et la prolongation des intervalles sans poussées chez les patients avec des exacerbations très fréquentes de la maladie (au moins 4 fois par an) qui ont eu une réponse initiale à un traitement par Tacrolimus pommade 2 fois par jour pendant 6 semaines maximum (disparition ou quasi-disparition des lésions ou lésions légères).

Indications du Tacrolimus topique en dermatologie hors AMM

Le Tacrolimus et d’autres inhibiteurs de la calcineurine ont été étudiés dans le traitement de pathologies dermatologiques: Dermatite de contact ; Psoriasis; Rosacée ; Ichtyose linéaire circonflexe ; Pyoderma gangrenosum;  Ulcères de jambe chronique résistant dans les polyarthrites rhumatoïdes ; Lichen Plan commun et lichen plan érosif cutané et oral; Alopécie ; Maladie de Behçet; Lupus discoïde labial ; Dermatite Séborhéique ; Manifestations orales sévères de la maladie du greffon contre l’hôte (GVH).

Table des matières

INTRODUCTION 
PATIENTS & MÉTHODES
RÉSULTATS 
I. EFFECTIF 
II. SUR LE PLAN EPIDEMIOLOGIQUE 
1. Répartition selon l’âge
2. Répartition selon Le sexe
3. Notion d’antécédent
III. SUR LE PLAN CLINIQUE 
IV. SUR LE PLAN PARACLINIQUE
V. SUR LE PLAN THERAPEUTIQUE
DISCUSSION
I. Introduction 
II. Rappel
1. La peau et la mélanogénese
1.1. Structure de la peau
1.2. La mélanogenèse
2. L’Action du Protopic sur la peau
III. Le vitiligo de l’enfant
1. Définition
2. Épidémiologie
3. Physiopathologie
4. Classification du vitiligo
4.1. Le vitiligo segmentaire
4.2. Le vitiligo non segmentaire
4.3. Le vitiligo Minor
5. Notion de surface corporelle atteinte
6. Diagnostic différentiel
IV. Le Tacrolimus et le vitiligo
1. Le Tacrolimus par voie topique: indications
2. Utilisation du Tacrolimus dans le traitement du Vitiligo
3. Modalités d’administration
4. Effets indésirables
5. Études cliniques
V. Autres traitements classiques du Vitiligo
1. Les traitements topiques locaux
2. Les corticoïdes systémiques
3. Les traitements par la photothérapie
4. Les traitements chirurgicaux
5. La supplémentation en vitamines et antioxydants
5.1. La vitamine B12 et l’acide folique
5.2. L’acide para-aminobenzoïque
5.3. La L-phénylalanine
5.4. Les antioxydants
VI.Indications
1. La corticothérapie générale
2. Les immunomodulateurs
3. La photothérapie
4. Laser excimer de 308 nm
5. La photo chimiothérapie
6. La chirurgie
VII. Evolution-pronostic 
CONCLUSION

Télécharger le rapport complet