Utilisation des métaux en médecine

UTILISATION DES METAUX EN MEDECINE

L’utilisation des métaux à des fins médicinales est de nos jours très répandue. Et les recherches dans ce domaine vont grandissantes. Que ce soit pour trouver de nouvelles molécules offrant des propriétés thérapeutiques ou d’imagerie innovantes par rapport aux molécules organiques ou pour mieux comprendre le mécanisme d’action de complexes déjà utilisés, le champ des recherches dans ce domaine est très vaste.

Le complexe métallique le plus connu et le plus utilisé dans les traitements anticancéreux est le cisplatine . Sa découverte par Rosenberg en 1965 et sa très large utilisation médicale depuis 1978 a ouvert le champ de la recherche dans le domaine de la chimie inorganique biomédicale (ou « chimie élémentaire »). Ainsi, d’autres molécules ont pu voir le jour et sont utilisées couramment en médecine. Les exemples les plus connus sont les complexes de gadolinium utilisés comme agent de contraste pour les IRM ou les complexes de technétium et rhénium utilisés en radiodiagnostic et radiothérapie.

De nos jours, de nombreux complexes de métaux montrent des propriétés très intéressantes et sont très largement étudiés. Ainsi, le vanadium (Figure 1) a un gros potentiel pour être utilisé en tant que mime de l’insuline. De même, l’utilisation de lanthanides dans l’imagerie médicale est très largement étudiée. Outre la recherche de nouveaux complexes ayant des propriétés thérapeutiques, de nombreuses recherches portent sur la compréhension du mécanisme d’action d’anciens médicaments comme le bismuth, encore utilisé pour le traitement des ulcères gastriques ou encore les sels d’or(I) qui sont utilisés dans les traitements de la polyarthrite rhumatoïde depuis plus de 80 ans. Ceci amène à la découverte de nouvelles propriétés de ces sels d’or, telles que des propriétés anticancéreuses, antimalariales et anti-VIH ainsi qu’à la recherche de nouveaux complexes présentant des effets secondaires amoindris.

Un autre aspect plus récent des métaux en médecine est l’utilisation des nanoparticules (NP) inorganiques. En effet, ces nanoparticules sont très intéressantes du fait de leurs propriétés otpoéléctroniques intrinsèques qui dépendent à la fois du métal qui constitue la NP mais également de la taille et de la forme de cette dernière. Certaines de ces nanoparticules sont d’ores et déjà utilisées comme antibactériens dans les pansements (AgNP), dans la composition des crèmes solaires (TiO2-NP) ou encore en imagerie médicale (GdNP, USPIO). De nombreuses recherches portent sur l’utilisation des nanoparticules à des fins de diagnostic et à des fins thérapeutiques. Dans ce domaine, les nanoparticules d’or font office d’objets d’études très intéressants de par leurs propriétés particulières. L’OR 

De tout temps l’or a suscité la fascination de l’homme. De par sa couleur dorée, l’or a été très vite utilisé pour l’ornementation et plus particulièrement l’ornementation religieuse. En Egypte, notamment, on pensait que l’or était l’incarnation du dieu du Soleil, Ra ou Ré, et il est présent dans tous les sites religieux, jusqu’aux tombes des pharaons. L’exemple le plus frappant reste encore le faste de la tombe de Toutankhamon. Les applications médicales de l’or sont moins connues. Pourtant, elles semblent aussi anciennes que son utilisation ornementale.

Utilisations de l’or en médecine 

L’utilisation de l’or à des fins thérapeutiques remonte à l’Antiquité où, dans la tradition chinoise, de fines poudres d’or étaient utilisées dès 2500 avant Jésus-Christ. Dès lors, l’or a souvent été utilisé à des fins pseudo-médicinales à travers le monde sous forme de décoction ou sous forme d’amulettes. En effet, de par la couleur particulière de ce métal, on lui attribuait des pouvoirs de guérisons et de protection. On peut toutefois noter que, dans la tradition Ayurvédique en Inde, l’or était utilisé sous forme de fines poudres pour le traitement entre autre de l’asthme et de l’arthrite, cette dernière application existant encore de nos jours. Les premières recherches « rationalisées » sur l’or remontent au Moyen-Age avec les alchimistes et la poursuite de l’élixir de vie capable de rendre la jeunesse. Ainsi, au 8ème siècle, Geber découvrit que l’eau régale, une solution composée d’acide nitrique et d’acide chlorhydrique 1:3, est capable de dissoudre l’or(0) sous forme d’acide tetrachloraurique. Ceci conduisit à l’ère de l’or potable, « aurum potabile », qui était utilisé comme une panacée, sans qu’aucun véritable effet curatif ait pu être mis en évidence. Ceci était en partie dû au fait qu’il n’existait pas un protocole unique. Ainsi, suivant les protocoles utilisés, l’or pouvait soit être absent, soit sous forme d’or(0) soit sous forme de sels d’or +I ou +III.

Vers la fin du 19ème siècle, les premières utilisations médicales modernes de l’or apparurent. En effet, en 1890, le bactériologiste allemand Robert Koch mit en évidence que le dicyanoaurate(I) de potassium avait des effets cytotoxiques sur le bacille de Koch, la bactérie responsable de la tuberculose. Il fut donc introduit dans le traitement de la tuberculose dans les années 1920 et 1930 avant que des essais cliniques ne mettent en évidence l’inefficacité de la chrysothérapie contre la tuberculose. Dans le même temps, Jacques Forestier introduisit la chrysothérapie pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. En effet, on pensait que le bacille de Koch était également responsable de cette maladie. Différents sels d’or ont servi pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde parmi lesquels l’auranofine, l’aurothiomalate et l’aurothioglucose sont les plus utilisés.

Depuis, les recherches sur les applications médicales de l’or n’ont pas cessé, conduisant à un grand développement des sels d’or et permettant la mise en évidence de nouvelles activités thérapeutiques de ceux-ci. Notamment, l’effet anti-VIH de l’or a pu être mis en évidence sur des patients atteints à la fois de polyarthrite rhumatoïde et du VIH et traités par des complexes d’aurothioglucose. Des effets anti-malariaux de l’or ont également été rapportés.

La deuxième maladie après la polyarthrite rhumatoïde pour laquelle les sels d’or semblent avoir une forte activité est le cancer. Les recherches sur l’application de l’or en tant qu’anti-cancéreux remontent à la fin des années 1970 avec la découverte par Lorber et al. que l’auranofine a une activité cytotoxique importante à la fois in vitro et in vivo contre des cellules tumorales de type HeLa et P388.Ceci a conduit au développement de nombreux sels d’or à ligands de type diphosphine, mais les essais précliniques ont révélé qu’ils étaient très toxiques chez l’animal. D’autres sels d’or(I) sont encore en train d’être étudiés mais l’essentiel des recherches sur les traitements anti-cancéreux par chrysothérapie portent sur les sels d’or(III). Historiquement, l’idée que les sels d’or(III) pourraient servir d’anti cancéreux remonte aux années 1980 et est basée sur l’analogie avec le Pt(II) du cis-platine de par sa configuration d et sa géométrie plan-carrée (voir plus loin). Le développement de ces sels d’or(III) est encore de nos jours très important et les résultats semblent prometteurs.

Table des matières

CHAPITRE 1 : INTRODUCTION
1.1. Utilisation des métaux en médecine
1.2. L’or
1.2.1. Utilisations de l’or en médecine
1.2.2. Propriétés physico-chimiques
1.3. Complexes d’or(I) à visée thérapeutique
1.3.1. Traitement de la polyarthrite rhumatoïde
1.3.2. Complexes à propriétés anti-tumorales
1.4. Complexes d’or(III) à visée thérapeutique
1.4.1. Complexes d’or(III) à ligands azotés
1.4.2. Complexes d’or(III) à ligands soufrés et carbonés
1.5. Protéines à cystéines, cibles biologiques des sels d’or
1.5.1. Protéines à cystéines ou sélénocystéines libres
1.5.2. Protéines à doigts de zinc
1.6. Objectifs de la thèse
1.7. Bibliographie
CHAPITRE 2 : DEVELOPPEMENT D’UN NOUVEAU PEPTIDE MODELE DOIGTS DE ZINC « ZINC RIBBON » ET DU SITE ACTIF DE LA RUBREDOXINE
2.1. Introduction
2.1.1. Intérêt des modèles peptidiques de doigts de zinc
2.1.2. Modèles développés au laboratoire : CPLT
2.2. Intérêt d’un nouveau modèle peptidique « zinc ribbon »
2.2.1. Les doigts de zinc de type « zinc ribbon »
2.3. Synthèse et caractérisation du peptide « zinc ribbon »
2.3.1. Protéine modèle, présentation
2.3.2. Design et synthèse du peptide
2.3.3. Caractérisations de la coordination du Zn2+ et du Co2+ avec LZR
2.3.4. Constante apparente de complexation du Zn2+ pour LZR
2.3.5. Structure en solution de ZnII-LZR
2.4. Un nouveau modèle rédox-actif de rubrédoxine
2.4.1. Rubrédoxine et modèles, état de l’art
2.4.2. Caractérisation du complexe Fe-LZR
2.4.3. Propriété redox du complexe Fe-LZR
2.4.4. Discussion : comparaison avec les autres modèles de rubrédoxine
2.5. Conclusion
2.6. Bibliographie
CHAPITRE 3 : ETUDE DE L’INTERACTION D’UN COMPLEXE D’OR(III), AU IIITERPY, AVEC UN MODELE PEPTIDIQUE DE DOIGT DE ZINC, ZN II-LZR
3.1. Introduction
3.2. Réaction directe d’AuIIITerpy avec ZnII-LZR
3.2.1. Cinétique de réaction
3.3. Influence des thiols libres sur la réactivité d’AuIIITerpy
3.3.1. Réactivité de l’AuIIITerpy avec les thiols libres
3.3.2. Réaction d’AuIIITerpy avec ZnII-LZR en présence de thiols libres
3.4. Discussion
3.4.1. Réactivité du complexe AuIIITerpy avec les doigts de zinc
3.4.2. Comparaison avec d’autres études sur l’interaction des complexes d’AuIII avec les doigts de zinc
3.4.3. Pertinence biologique
3.5. Conclusions et perspectives
3.6. Bibliographie
CHAPITRE 4 : CONCLUSION

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