Utilisation de dérivés organiques du bismuth pour l’oxydation d’hydroxylamines en nitrones

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Construction de cyclobutanes par addition Michael et aldolisation tandem

Malgré l’efficacité de photocycloaddition [2+2], le contrôle de la régiosélectivité et la transposition du montage photochimique à l’échelle industrielle restent des inconvénients majeurs43. Pour contourner ces problèmes, des approches synthétiques conduisant aux cyclobutanes par voie ionique peuvent constituer une alternative intéressante. Une partie significative des travaux de la littérature concerne la réaction tandem catalysée par des métaux de transition44 ou des acides de Lewis. En effet, les acides de Lewis activent de manière efficace les réactions tandem Mukaiyama-aldolisation pour mener à des cyclobutanes de type donneur-accepteur. La transformation implique un intermédiaire zwittérionique I.645, issu de l’addition nucléophile de l’éther d’énol silylé sur l’accepteur de Michael. Une réaction d’aldolisation intramoléculaire permet enfin de cycliser les cyclobutanes qui sont obtenus préférentiellement en configuration relative trans (Schéma 10). Cependant, il est important de mentionner que le rapport cis/trans est dépendant de l’acide de Lewis (AlCl3, EtAlCl2, TiCl4, ZnBr246, ZrCl447, AgOTf48) et de la taille du groupement silyle employé49.
Schéma 10 : Formation du cyclobutane trans-1,2-disubstitué par réaction tandem Mukaiyama-aldolisation
En utilisant un auxiliaire chiral ou un catalyseur chiral, cette réaction de cycloaddition peut être conduite en version asymétrique (Schéma 11a). Parmi les auxiliaires chiraux, nous pouvons citer le menthol50, l’oxazolidinone d’Evans ou le camphorsultam51 (Schéma 11a). Quant au catalyseur chiral, nous retrouvons fréquemment les dérivés de l’acide tartrique, l’oxazaborolidine (I.7)52 dont la structure est proche de I.5 (utilisé pour la photocycloaddition [2+2] asymétrique) (Schéma 11b). L’alcène nucléophile peut être modifié en remplaçant l’éther d’énol silylé par un cétène diacétal53, un allyl silane54 ou un ène-imide pour former des aminocyclobutanes55. Ces groupements fonctionnels permettent d’obtenir des cyclobutanes facilement fonctionnalisables.

Synthèse de cyclobutanes par organocatalyse

L’organocatalyse émerge depuis quelques années comme étant un outil efficace pour la construction de composés cycliques comportant plusieurs centres stéréogènes56. Parmi les différentes molécules cycliques produites par cette méthode, les exemples relatifs à la construction de cyclobutanes restent rares. Les équipes de Jorgensen57 et Vicario58 ont indépendamment développé la cycloaddition de la nitrooléfine I.9 et de l’aldéhyde α,β-insaturé I.8 en utilisant un organocatalyseur dérivé de la proline (I.10). Ce dernier conduit à la formation d’un intermédiaire de type énamine59 qui est lié au partenaire oléfinique par des liaisons hydrogène. Ces liaisons associées à une interaction de type π-π stacking permettent rigidifier l’architecture supramoléculaire favorisant ainsi l’approche I.9 d’une seule face (Schéma 12). Les cyclobutanes ont été isolés avec un excès énantiomérique > 99 %.
Dans une approche analogue, le groupe de Vicario a exploité la synergie entre le prolinol I.12 et la thiourée I.13 afin de réaliser la synthèse du lactol I.11 qui a été obtenu sous la forme de deux anomères α et β dans un ratio 1:1 (Schéma 12b).

Synthèse de cyclobutanes par cyclisation intramoléculaire

Fermeture du cycle par substitution nucléophile

La méthode la plus conventionnelle pour construire le motif cyclobutane consiste à réaliser une cyclisation intramoléculaire par une réaction de type SN2. L’avantage de cette approche est la simplicité de préparation des précurseurs, notamment des substrats énantiopurs en cas de synthèse asymétrique. En 1974, le groupe de Stork a démontré que la cyclisation intramoléculaire d’un époxy-nitrile60 en milieu basique conduisait préférentiellement au plus petit cycle (valable pour les cycles de trois à six chaînons). L’état de transition de la cyclisation implique un positionnement colinéaire entre l’orbitale du carbanion et celle de l’époxyde, favorisant ainsi la formation du cycle à quatre chaînons (Schéma 13a). Par exemple, le traitement du δ-époxynitrile I.14 par du KHMDS conduit exclusivement à la formation du cyclobutyl carbinol I.15 et non au cyclopentanol I.16 (Schéma 13b), et ce malgré une tension cyclique plus importante du cyclobutane.
Pour le nitrile α-substitué I.17, la cyclisation mène majoritairement à l’isomère trans-I.18 qui correspond, selon les auteurs, au produit thermodynamiquement le moins stable (rd 95:5). Ce résultat découle de la plus faible énergie de l’état de transition anionique « trans » par rapport à l’état de transition « cis».
L’équipe de Lallemand a par la suite complété cette méthodologie en montrant que le devenir de la cyclisation du -époxynitrile était fonction de la conformation relative de l’époxyde61 de départ. En effet, le cyclobutane a été obtenu de manière exclusive à partir de l’époxyde cis-I.19 (Schéma 14) alors que l’époxyde trans-I.19 conduit à un mélange de cyclopentane (majoritaire) et de cyclobutane62. Lorsque le groupement nitrile est remplacé par une sulfone63, la cyclisation conduit sélectivement au cyclopropane en présence de LDA ou CH3Li, ou au cyclobutane avec CH3MgI64.
Schéma 14 : Régiosélectivité de la cyclisation intramoléculaire de γ-époxyntiriles en fonction de leur configuration relative
Cette méthodologie a été employée dans la synthèse totale de la solanoeclepine A65, dans laquelle le groupement nitrile a été utilisé comme activateur nucléophile pour la cyclisation intramoléculaire avec un groupement époxyde monosubstitué66. De la même manière, la lactone rumphellaone A a été synthétisée avec, comme étape clef, la construction du motif cyclobutane. La formation du cycle à quatre chaînons est d’autant plus sélective dans ce cas puisque le carbone ε de I.20 est tri-substitué ce qui favorise l’addition du carbanion sur le carbone δ plus dégagé (Schéma 15)67.

Fermeture du cycle catalysée par le cuivre

Une approche apparentée, développée par le groupe d’Ito, consiste à générer le nucléophile in situ par cupro-boration du vinyl silane I.2168,69. Cette cyclisation stéréospécifique permet d’obtenir des cyclobutanes 1,2-disubstitués cis-I.22 ou trans-I.2270 qui portent un groupement boronate qui peut être converti facilement en d’autres groupements fonctionnels (Schéma 16).
Schéma 16 : Cyclisation intramoléculaire du vinyl silane catalysée par le cuivre(I)
L’équipe de Buchwald a récemment introduit une approche similaire en générant cette fois-ci l’hydrure de cuivre(I) in situ pour effectuer la syn-hydrocupration d’un l’alcène portant un groupement aryle ou hétéroaryle71.

Synthèse de cyclobutanes par contraction/extension du cycle

Contraction de cycle

L’équipe de Taguchi a introduit une méthode permettant de transformer des vinyl-carbohydrates en carbocycles73. Cette réaction s’opère en présence du dérivé de zirconium I.2574,75,76,77 et d’un acide de Lewis. L’avantage de cette transformation est l’utilisation des précurseurs de sucres qui sont abondants, peu onéreux et surtout existent sous forme énantiopure. Ainsi le furanose I.24 est transformé en cyclobutanol I.26 avec une bonne diastéréosélectivité et un bon rendement, malgré une augmentation de la tension cyclique (Schéma 18).
Cette réaction de contraction de cycle permet donc de construire des motifs cyclobutanols polysubstitués78. En employant des précurseurs de type carbohydrate dont les centres stéréogènes sont placés judicieusement, Léo Paquette a réalisé la synthèse des deux énantiomères de la (+)-fomannosine79 dont la stéréochimie du carbone quaternaire a été contrôlée par la contraction du cycle du D-glucose (Schéma 19).
Schéma 19 : Application de la contraction des carbohydrates en synthèse asymétrique de la (+)-fomannosine

Extension de cycle

Les cyclobutanes peuvent être également obtenus en réalisant une extension de cycle de cyclopropanes. Cette transformation peut être divisée en deux sous catégories : le réarrangement de type Wagner-Meerwein de cyclopropyl-carbinols pour conduire aux cyclobutanols correspondants, et la transposition sigmatropique [1,2] d’oxa-spiropentane en cyclobutanones80. Ces deux types de réarrangements nécessitent une catalyse par un acide de Brönsted ou de Lewis. Le carbocation formé subit une extension de cycle vers la formation du carbocation le plus stable (Schéma 20).

Objectifs du projet de thèse

Notre cible est l’analogue cyclobutane du Milnacipran, le « Milnacarré ». Les approches mises en place devront permettre d’accéder au composé cible avec, si possible, un contrôle de la chiralité. Compte tenu des voies de synthèse déjà développées dans la littérature pour le Milnacipran, nous avons ciblé la lactone bicyclique I.30 comme l’intermédiaire clef de notre approche pour deux raisons : i) elle assure la configuration relative cis du « Milnacarré » et ii) l’aménagement fonctionnel de la lactone pour conduire au « Milnacarré » devrait pouvoir être réalisé selon des étapes similaires à la synthèse du Milnacipran.
Plusieurs stratégies rétrosynthétiques pour la construction énantiosélective du « Milnacarré » ont été envisagées au cours de ce travail (Schéma 21). Notre première stratégie repose sur la photocycloaddition [2+2] qui est incontestablement la méthode la plus simple pour construire le cyclobutane (voie A). Cependant elle ne sera pas exploitée de manière approfondie car la transposition d’une réaction photochimique à l’échelle industrielle n’est pas souhaitable. De plus, la synthèse d’un composé optiquement actif par cette voie semble difficile à mettre en œuvre. Cependant, la synthèse du composé de référence racémique peut être envisagée par cette méthode. Nous nous sommes également intéressés à l’activation C-H pour sa rapidité à fonctionnaliser un motif cyclobutane avec la stéréochimie désirée (voie B). Cette approche implique un cyclobutane de structure simple qui pourra être aménagé par la suite par activation C-H. La troisième voie est la contraction de cycle à partir d’une lactone à sept chaînons I.33
(voie C). Enfin la dernière approche étudiée est la cyclisation intramoléculaire de l’époxy-nitrile (ou de ses équivalents) I.34 (voie D) qui pourrait, en contrôlant la stéréochimie de l’époxyde, conduire à la formation du produit souhaité en série optiquement active.

Table des matières

Chapitre 1 : Synthèse d’analogues du Milnacipran
1.1 Introduction
1.2 Méthodologies pour construire le motif cyclobutane
1.2.1 La cycloaddition [2+2]
1.2.2 Construction de cyclobutanes par addition Michael et aldolisation tandem
1.2.3 Synthèse de cyclobutanes par organocatalyse
1.2.4 Synthèse de cyclobutanes par cyclisation intramoléculaire
1.2.5 Synthèse de cyclobutanes par contraction/extension du cycle
1.3 Objectifs du projet de thèse
1.3.1 Approche par cycloaddition [2+2]
1.3.2 Fonctionnalisation par β déprotonation (voie B)
1.3.3 Contraction du cycle à partir d’une lactone à sept chaînons (voie C)
1.3.4 Cyclisation intramoléculaire (voie D)
1.4 Conclusion
Chapitre 2 : Formulation nanométrique de podophyllotoxines
2.1 Présentation de la podophyllotoxine
2.1.1 Structure et biosynthèse de la podophyllotoxine
2.1.2 Le développement pharmaceutique de la podophyllotoxine
2.1.3 Développement du F14512 et son mode d’action
2.1.4 Les nanomédicaments
2.1.5 Les nanovecteurs
2.1.6 Nanomédicaments pour le traitement des cancers solides
2.2 Objectif du projet
2.3 Synthèse et caractérisation de l’amphiphile
2.3.1 Synthèse
2.3.2 Caractérisation
2.3.3 Essais biologiques
2.4 Conclusion et perspectives
Chapitre 3 : Étude de la réactivité des époxydes en milieu basique fort
3.1 Présentation de la réactivité des époxydes
3.1.1 Epoxydes -métallés comme nucléophiles
3.1.2 Epoxydes -métallés et insertion carbénoïde dans une liaison C=C
3.1.3 Epoxydes -metallés et insertion d’un carbénoïde dans une liaison C-H
3.1.4 Insertion d’un carbénoïde dans une liaison R-Li
3.2 Objectif de l’étude
3.2.1 Réactivité des -époxy-cyanhydrines en présence d’une base organolithiée
3.2.2 Réactivité des -époxy-éthers allyliques en présence d’une base organolithiée
3.2.3 Réactivité des -époxy-éthers linéaires en présence d’une base organolithiée
3.2.4 Proposition mécanistique
3.3 Conclusions
Chapitre 4 : Utilisation de dérivés organiques du bismuth pour l’oxydation d’hydroxylamines en nitrones
4.1 Généralités
4.1.1 Préparation
4.1.2 L’organobismuth(V) en tant qu’agent d’arylation
4.1.3 Les dérivés organiques du bismuth(V) en tant qu’oxydants
4.2 Objectif de l’étude
4.3 Résultats
4.3.1 Préparation des substrats de départ
4.3.2 Optimisation de la réaction d’oxydation des hydroxylamines avec Ph3BiCO3
4.3.3 Exemplification de la méthode
4.3.4 Tentatives d’optimisation de la régiosélectivité de l’oxydation
4.3.5 Proposition mécanistique
4.3.6 Application à la réaction tandem d’oxydation et de cycloaddition 1,3-dipolaire
4.4 Conclusion
Conclusion générale
PARTIE EXPERIMENTALE
Chapitre 1 : Synthèse d’analogues du Milnacipran
Chapitre 2 : Formulation nanométrique de podophyllotoxines
Chapitre 3 : Étude de la réactivité des époxydes en milieu basique fort
Chapitre 4 : Utilisation de dérivés organiques du bismuth pour l’oxydation d’hydroxylamines en nitrones

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