Soutenance mémoire
Physiopathologie de la dystrophie Facio-Scapulo-Humérale
Une atteinte du muscle squelettique
En fonction du rôle et de son fonctionnement, le muscle peut être classé en deux groupes. Le muscle lisse qui tapisse la majorité des organes creux (comme le tube digestif) est relié au système vagal et se contracte donc de manière involontaire. Il permet ainsi la circulation des substances dans l’organisme. Le muscle strié se subdivise en muscle squelettique et muscle cardiaque. Le muscle squelettique se compose de nombreuses myofibrilles, structures tubulaires allongées d’un diamètre de 1 à 2 μm, constituées de myofilaments disposés selon une organisation géométrique en trois dimensions extrêmement rigoureuse. Relié au système nerveux central par la jonction neuro-musculaire, il se contracte de manière volontaire (contrairement au muscle cardiaque qui répond à un stimulus autonome). La formation du muscle squelettique passe par une série d’étapes qui démarre par l’engagement de précurseurs totipotents d’origine mésodermique vers le lignage musculaire. Ces précurseurs musculaires vont proliférer puis l’activation du programme myogénique permettra leur fusion en myotubes et la maturation de ces derniers pour former les fibres musculaires. Une fois que les fibres musculaires sont formées, un groupe de cellules localisées à la périphérie de la fibre, les cellules satellites, assure les fonctions de régénération musculaire en cas de lésions. Elles apparaissent en fin de myogenèse fœtale et se positionnent sur la fibre sous la membrane basale. Au repos, les cellules satellites adultes expriment Pax7 (facteur de transcription) et sont dans un état quiescent, c’est-à-dire en arrêt mitotique (Kuang et al., 2008; Lagha et al., 2008; Buckingham and Rigby, 2014).
Lors d’un stress musculaire, tel qu’un effort physique important ou une lésion musculaire, la cellule satellite va passer du stade quiescent à un stade activé en perdant progressivement l’expression de PAX7 et en activant l’expression de Myf5 et MyoD (marqueurs myogéniques) (Kuang et al., 2008; Lagha et al., 2008; Buckingham and Rigby, 2014). Elle va alors réaliser une division asymétrique, une des cellules filles va s’engager vers la différenciation en exprimant MyoD et la deuxième cellule va ré-exprimer Pax7+ afin de retourner dans un état quiescent pour assurer l’autorenouvèlement des cellules satellites au sein de la niche (Collins and Partridge, 2005; Kuang et al., 2007) .
Atteintes musculaires des patients FSHD
La FSHD est une pathologie progressive caractérisée par une fonte asymétrique des muscles du visage, des épaules et des bras induisant une faiblesse musculaire. Les muscles du visage classiquement atteints sont l’obicularis oculi et l’obicularis oris. Le mouvement des paupières ainsi que des lèvres en est rendu difficile forçant les patients à dormir les yeux partiellement ouverts et figeant une partie de leurs expressions faciales (sourire). Bien que cette caractéristique soit l’un des critères de diagnostic, elle n’est retrouvée que chez 50% des patients. Les muscles de la zone scapulaire, comme le trapèze ou le rhomboïde, font partie des muscles précocement atteints et sont donc les principaux symptômes conduisant à une consultation. Leurs atteintes se traduisent par une difficulté à lever les bras à l’horizontale au dessus des épaules ainsi qu’à une saillie des omoplates avec attitude d’épaule tombante et en avant (décollement scapulaire). Les muscles proximaux comme le biceps et le triceps sont atteints provoquant une atrophie du bras d’aspect en « bras de Popeye » (Harold, 2006). De plus, une atteinte sélective des muscles abdominaux entrainant une protubérance de l’abdomen vers l’avant, par remontée de l’ombilic (signe de Beevor), est observée chez 90% des patients (Awerbuch and Wishnow, 1990). Les muscles respiratoires ne sont pas touchés par la pathologie. L’atteinte des muscles des membres inférieurs (tibialis antérieur) est progressive et provoque des difficultés à relever le pied ou à marcher. Dans environ 10 à 15% des cas, à un stade évolué, marcher ou se lever devient impossible et les patients sont contraints d’utiliser un fauteuil roulant.
La FSHD est une pathologie évolutive apparaissant généralement au cours de l’adolescence avec une pénétrance de 95% à l’âge de 20 ans. Il semblerait que la pathologie soit plus fréquente chez les hommes que chez les femmes (Lunt et al., 1989; Tonini et al., 2004). Les premiers symptômes sont souvent ignorés (faiblesse du visage) et ce n’est que lors de l’atteinte de la zone scapulaire (handicapante) que les patients sont diagnostiqués. Généralement, les formes infantiles sont synonymes de sévérité. Bien que les critères phénotypiques de la FSHD soient identifiés, la forte hétérogénéité d’atteinte entre les patients la rend difficile à identifier. En effet, il a été décrit des cas de jumeaux homozygotes, possédant le génotype FSHD, où l’un des deux a développé les symptômes musculaires et est en fauteuil roulant tandis que l’autre est asymptomatique (Sakellariou et al., 2012).
Atteintes non musculaires
Un certain nombre de symptômes sans relation avec le muscle squelettique ont été décrits. Les principaux étant une diminution de l’audition, pour certaines fréquences, dans 64% des cas (Brouwer et al., 1991) ainsi qu’une vasculopathie dans 49 à 75% (Padberg et al., 1995). Les vasculopathies sont principalement asymptomatiques mais dans de très rares cas elles peuvent aboutir au développement d’une télangiectasie maculaire (maladie de Coat) correspondant à une augmentation du nombre de vaisseaux sanguins à l’intérieur de l’œil. Dans les formes les plus graves, cela aboutit à un détachement de la rétine et un endommagement définitif de l’œil. Des défauts de la conduction cardiaque, avec une prédilection pour les arythmies auriculaires, ont également été décrits chez 5% des sujets (Faustmann et al., 1996). Une hypoventilation nocturne est également retrouvée dans 1% des cas, or les muscles respiratoires ne sont pas atteints dans la FSHD. Il semblerait que ce phénomène soit plus fréquemment retrouvé chez les patients qui ont développé un signe de Beevor (Wohlgemuth et al., 2004). D’autres signes non spécifiques à la FSHD, mais associés à une atteinte du muscle squelettique, sont également utilisés dans le diagnostic clinique. En effet, il a été mis en évidence une variation du niveau de créatine kinase circulant pouvant aller jusqu’à 5 fois le taux habituel (0 à 195 UI/L) (Lunt and Harper, 1991), et un électromyogramme (EMG) caractéristique d’une myopathie (Stubgen, 2007). Enfin une grande partie des patients font état de douleurs récurrentes ainsi que d’une fatigue accrue (Kalkman et al., 2006, 2008) .
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Table des matières
INTRODUCTION
1. Historique
2. Physiopathologie de la dystrophie Facio-Scapulo-Humérale
2.1 Une atteinte du muscle squelettique
2.2 Atteintes musculaires des patients FSHD
2.3 Atteintes non musculaires
3. Aspect génomique de la FSHD
3.1 Identification d’un motif subtélomérique
3.2 Le motif D4Z4 est également présent sur le chromosome 10
3.3 Patients mosaïques
3.4 Diagnostic génétique par Southern blot
3.5 Complexité de la FSHD
3.5.1 Identification de différents segments polymorphes
3.5.2 Prévalence des haplotypes
3.6 Diagnostic par peignage moléculaire
4. Modèles de régulations épigénétiques
4.1 Méthylation des régions D4Z4
4.2 L’hypométhylation est également retrouvée chez les patients FSHD 2
4.3 Implication des télomères (TPE) et effets de positions
4.4 Domaine d’attache S/MAR et localisation nucléaire des répétitions D4Z4
4.5 Identification de Domaines présents dans D4Z4
4.5.1 Domaine Enhancer
4.5.2 Domaine Insulateur D4Z4
4.5.3 Domaine répresseur DBE
4.6 Capacité bidirectionnelle du promoteur D4Z4
5. Gènes dérégulés dans la FSHD
5.1 FRG1
5.2 FRG2
5.3 ANT1
5.4 FAT1
6. Le modèle candidat : DUX4
6.1 Le motif D4Z4
6.2 DUX4 : un facteur de transcription
6.2.1 Les différents transcrits identifiés
6.2.2 Expression chez les patients FSHD
6.2.3 Un modèle d’expression pour DUX4
6.3 Conséquences liées à l’expression de DUX4
6.3.1 Toxicité et dérégulations in vitro
6.3.2 Toxicité et dérégulations in vivo
RESULTATS
CONCLUSION
