Typologie des problèmes rencontrés par les officinaux dans la délivrance des BZD

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Pharmacologie des benzodiazépines

Pharmacocinétique des BZD

Absorption des BZD

Les BZD sont résorbées en quasi-totalité (80 à 90%) par voie orale, en milieu alcalin à partir du duodénum de façon plus ou moins rapide selon la molécule.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est très élevée (80 à 97%) pour toute les BZD. La fraction libre diffuse dans les tissus notamment adipeux. Le passage des benzodiazépines à travers la barrière hémato-encéphalique est important car leur coefficient de partage est très élevé (produits très lipophiles).

Métabolisation

Le métabolisme des benzodiazépines est essentiellement hépatique (hormis le chlordiazépine dont hydrolyse a lieu dans l’estomac) par des réactions d’oxydation et de conjugaison ; les métabolites sont nombreux, parfois actifs et avec des demi-vies égales ou supérieures à celle de la molécule mère. Les molécules glururoconjuguées deviennent hydrosolubles et sont éliminées dans les urines. (fig4)

Elimination des BZD

L’élimination est essentiellement urinaire. Après glucuronoconjugaison les métabolites deviennent hydrosolubles et sont excrétés par voie urinaire. Une faible quantité est éliminée par les fèces. Certaines BDZ sont excrétés dans le lait, notamment les molécules liposolubles.

Mécanisme d’action des benzodiazépines

Les benzodiazépines possèdent des propriétés pharmacodynamiques très homogènes et leur similitude d’action a conduit à la découverte d’une activité neurobiologique commune. Ainsi, s’est dégagée la notion de sites accepteurs aux BZD. La plupart des benzodiazépines exercent leur action pharmacologique en agissant sur les récepteurs centraux couplés au système GABAergique.

GABA (acide gamma-aminobutyrique)

Le GABA est le neurotransmetteur inhibiteur le plus important du SNC (système nerveux centrale). Environ, un tiers de toutes les synapses de l’encéphale des mammifères sont gabaergiques. Le GABA est un acide aminé formé par décarboxylation de l’acide glutamique au moyen de l’acide glutamique décarboxylase. Le GABA est stocké dans les vésicules synaptiques et est libéré dans la fente synaptique par exocytose en fonction du calcium entrant dans la terminaison nerveuse présynaptique. La GABA, peut ainsi interagir avec les récepteurs gabaergiques situés sur la membrane post-synaptique des neurones. (Moulin M ,1997)(fig2)
Il existe deux types de récepteurs gabaergiques : les récepteurs GABAA et les récepteurs GABAB. Les récepteurs GABAA sont des récepteurs-canaux à perméabilité anionique et leur activation déclenche l’ouverture du canal ionique qui leur est associé, augmentant ainsi la perméabilité de la membrane neuronale aux ions chlorures. L’augmentation de la concentration cytoplasmique en anions qui en résulte conduit à une hyperpolarisation de la membrane. Le complexe GABAA est une glycoprotéine transmembranaire composée de quatre sous unités ɑ, β, δ, γ ; délimitant un canal perméable aux ions chlorures. Le site de récepteur du GABA serait la sous unité β et le site de récepteur du BZD serait la sous unité ω1 (fig.1 et fig.2) (Moulin M. ,1997)

Récepteurs des benzodiazépines

En 1977, grâce à l’utilisation de diazépam marqué au tritium, MOHLER et OKADA(1977) en suisse d’une part, et BRASTRUP et SQUIRES Danemark (1977) d’autre part, ont démontré l’existence de récepteurs aux benzodiazépines dans les broyats de cerveaux de rats.
La concentration la plus forte de ces récepteurs se trouve au niveau du cortex cérébral et le cervelet. Il a été démontré, en outre, qu’il existe une grande hétérogénéité de la répartition des récepteurs. Ces derniers sont en faible concentration dans le cortex cérébelleux, hypothalamus. Il a été démontré une absence totale de ces récepteurs au niveau de la substance blanche sous-corticale (young et kuhar, 1997)

Potentialisation de l’action du GABA par les BZD

Les BZD renforcent la transmission au niveau de toutes les synapses gabaergiques de la moelle épinière et du cerveau. Elles augmentent la liaison du GABA à son récepteur par effet allostérique et entraine ainsi, l’accroissement de l’entrée des ions chlorures dans la cellule nerveuse.
En effet, les BZD se fixeraient sur des sites spécifiques qui font partie inhérente du récepteur GABAA, nommés oméga 1 (ɷ1), provoquant la translocation d’une protéine fixée sur les membranes synaptiques : GABA moduline. Cette dernière fonctionne comme un inhibiteur non compétitif de la fixation du GABAA sur son récepteur spécifique, permettant ainsi l’augmentation de la fixation du GABA sur son récepteur. Les récepteurs aux BZD jouent donc un rôle de modulateur du récepteur GABA. (Moulin M. 1997)
La fixation du GABA à son récepteur entraine l’activation et la transformation stéo-chimique d’une protéine membranaire (ionophore). L’activation de celle-ci ouvre un pore ne laissant passer que l’ion chlorure suivant un gradient électrochimique. Cette entrée massive d’ions chlorures produit une augmentation du potentiel de membrane et une hyperpolarisation de la membrane cellulaire et par conséquent une diminution de l’excitabilité cérébrale et des convulsions d’une part et d’autre part une réduction de l’anxiété et du stress (fig.2, 3). (Bourin M, 1994).

Propriétés pharmacodynamiques des BZD

Action anxiolytique des BZD

L’action anxiolytique des benzodiazépines a été démontrée chez l’animal par des tests qui mettent en évidence le comportement des animaux en situation conflictuelle ou face à une punition. Le modèle le plus communément utilisé est le test de conflit de GELLER et de SEIFTER, dans lequel les rats ne cessent d’appuyer sur un levier permettant d’obtenir la nourriture dès lors que cette obtention est couplée à l’apparition d’un choc électrique. (Bourin M, 1994)

Action sédative et hypnotique des BZD

La sédation est définie comme une diminution de la capacité de répondre pour un niveau contant de stimulation avec la réduction de l’activité spontanée et de l’idéation.
Les BZD raccourcissent le temps d’endormissement ; elles prolongent le sommeil léger et entraine une diminution du temps consacré au sommeil lent et profond et au sommeil paradoxal. Elles réduisent le nombre et la durée des éveils nocturnes. (Moulin M, 1997)

Action anticonvulsivante

Il a été démontré chez l’animal que les benzodiazépines sont particulières efficaces pour arrêter les convulsions induites par certaines substances comme l’isoniazide, la picrotoxine et la bicuculine. Cependant les benzodiazépines ne sont pas très prescrites dans l’épilepsie car la phenytoine, le carbomazépine et le valproate sont plus efficace dans cette indication. (Boulanger, 1983)

Action myorelaxante

Les BZD exercent une activité myorelaxante à tous les étages de la régulation nerveuse liée à la facilitation de la transmission GABAergique. Cet effet est parfois rechercher pour lutter contre les contractures musculaires. (Moulin M, 1997)

Indications des BZD

 Indication des benzodiazépines pour leurs propriétés anxiolytiques :
• Anxiété réactionnelle, notamment les troubles de l’adaptation avec l’humeur anxieuse et l’anxiété post traumatique
• Traitement d’appoint au cours des névroses
• Anxiété associée à une affection somatique sévère ou douloureuse
• Crise d’angoisse
• Prévention et traitement du délirium tremens
 Les indications des BZD pour leurs propriétés hypnotiques :
• Insomnies occasionnelles
• Insomnies transitoires
• Insomnies chroniques
 Les indications des BZD pour leurs propriétés anticonvulsivantes :
• Etat de mal d’épilepsie, crise d’épilepsie
• Epilepsie sous toutes ses formes
• Névralgie du trijumeau
 Propriétés myorelaxantes des BZD
• Traitement d’appoint des contractures musculaires douloureuses

Mécanisme physiopathologique de la dépendance aux BZD

Les BZD sont des agonistes gabaérgiques. Elles dépriment l’activité des neurones inhibiteurs de l’aire tégumentaire ventrale et du nucléus accubens, donc désinhibent des neurones dopaminergiques méso-limbo-corticaux.
Selon Bustany(1995), le système, qui est impliqué dans la sensation de plaisir, a une forte densité de récepteurs dans le système de récompense. Il intervient à ce niveau comme inhibiteur du système dopaminergique agissant préférentiellement sur les récepteurs D2 qui contrôle le plaisir. Les BZD sont des produits qui n’ont pas ou peu d’effet sur le système de récompense mais exercent des effets de renforcement positifs. Elles sont consommées dans le but de faire céder un déplaisir ; une douleur morale (grâce aux effets sédatifs et anxiolytiques).
Les effets de renforcement négatif des benzodiazépines font céder la souffrance du manque ou du sevrage, lorsque s’est développée une dépendance physique. (Pellissolo 1996)(fig5)
Sur le plan comportemental, la dépendance aux BZD peut être analysée comme des conduites d’évitement reposant sur un renforcement négatif. Les tentatives d’arrêt ou de diminution des doses étant vécues comme des stimuli aversifs (apparition de symptômes pénibles), le médicament est utilisé par la suite, plus ou moins consciemment, pour éviter le retour des troubles. (Pellisolo, 1996)

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE: REVUE BIBLIOGRAPHIQUE
1 Historique, Définitions et concepts
1.1 Historique
1.2 Définitions et concepts
1.2.1 Pharmacodépendance
1.2.2 Addiction
1.2.3 Abus
1.2.4 Dépendance
2 Classification des benzodiazépines d’après la structure chimique
2.1 Famille des 1,4 Benzodiazépines
2.2 Famille des 1,5 Benzodiazépines
2.3 Famille des 2,3 Benzodiazépines
2.4 Famille des triazolo-Benzodiazépines
2.5 Famille des Diazolo-Benzodiazépines
2.6 Famille des 1,3 Benzoxazines
2.7 Famille des thieno-Dsiazépines
3 Pharmacologie des benzodiazépines
3.1 Pharmacocinétique des BZD
3.1.1 Absorption des BZD
3.1.2 Distribution
3.1.3 Métabolisation
3.1.4 Elimination des BZD
3.2 Mécanisme d’action des benzodiazépines
3.2.1 GABA (acide gamma-aminobutyrique)
3.2.2 Récepteurs des benzodiazépines
3.2.3 Potentialisation de l’action du GABA par les BZD
3.3 Propriétés pharmacodynamiques des BZD
3.3.2 Action sédative et hypnotique des BZD
3.3.3 Action anticonvulsivante
3.3.4 Action myorelaxante
3.4 Indications des BZD
3.5 Mécanisme physiopathologique de la dépendance aux BZD
3.6 Facteurs de risque de la dépendance aux BZD
3.6.1 Facteurs liés aux produits :
3.6.2 Durée du traitement
3.6.3 Posologie
3.6.4 Demi-vie de la molécule
3.7 Réglementation des BZD
4 TESTS d’évaluation de la dépendance aux benzodiazépines
4.1 BDEPQ (Benzodiazépine DEPendance Questionnaire)
4.2 BendepSRQ ( Benzodiazépine Self Report Questionnaire)
4.3 ECAB (Echelle cognitif D’attachement aux Benzodiazépines)23
4.4 SDS (severity Dependance Scale)
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
A. Méthodologie
1 Cadre de l’étude
2 Type d’étude
3 Population d’étude
4 Critères d’inclusion
5 Critères de non inclusion
6 Echantillonnage
7 Questionnaire
8 Diffusion du questionnaire
1 Résultats descriptifs des enquêtés
1.1 Répartition des enquêtes selon la zone
1.2 Répartition des enquêtés selon la fonction
1.3 Répartition des sujets enquêtés selon la fonction et le sexe
2 Description de la pharmacodépendance à l’officine
2.1 Typologie des problèmes rencontrés par les officinaux dans la délivrance des BZD
2.2 Critères de suspicion de la pharmacodépendance selon les pharmaciens d’officine.
2.3 Quantification de la pharmacodépendance aux BZD dans les officines de pharmacie
2.4 Caractéristiques des sujets pharmacodépendants selon les pharmaciens
2.4.1 Sexe des demandeurs de BZD suspectés de dépendance à l’officine
2.4.2 Tranche d’âge des demandeurs de BZD suspectés de dépendance à l’officine
2.5 Ordonnances falsifiées
3 Réaction du pharmacien devant un cas suspecté de pharmacodépendance
4 Rôle du pharmacien d’officine dans la pharmacodépendance aux BZD
5 Attentes des pharmaciens d’officines
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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