Tumeurs du complexe fibrosarcome félin

Tumeurs du complexe fibrosarcome félin

L’hypothèse virale

Même si les FSSI sont similaires dans leur apparence aux fibrosarcomes d’origine virale, les avancées dans la découverte des mécanismes à l’origine des FSSI semblent aller directement à l’encontre d’une implication virale directe (57). Leurs dissemblances épidémiologiques, nombreuses, appuient aussi cette opposition. Par exemple, les FSNSI sont plutôt multicentriques et présents chez les chats âgés, alors que les FSSI sont généralement uniques et touchent des animaux plus jeunes (39).Des arguments expérimentaux forts en défaveur d’une implication virale ont été obtenus dans le cadre de l’étude faite par ELLIS et al. (23) sur 130 FSSI, où ont été recherchés, par immunohistochimie et par PCR, le FeLV et le FeSV. En prenant pour témoin un FSNSI, la recherche ciblait l’expression d’une protéine d’enveloppe du FeLV, la gp 70, et celle d’une séquence LTR du même virus. Le témoin s’est révélé positif pour ces deux marqueurs mais la recherche effectuée sur les 130 FSSI était négative. Alors que le FeLV et le FeSV sont obligatoirement associés au sein d’un fibrosarcome viro-induit, aucun rétrovirus n’était exprimé dans la tumeur au moment de l’excision (22).
Cette étude a été un précurseur pour de nombreuses autres, où différents virus ou constituants ont été recherchés. C’est le cas pour :
? le FIV (virus de l’immunodéficience féline),
? les ARN de FeLV endogène,
? l’ADN et des éléments antigéniques de polyomavirus, pouvant contaminer les vaccins,
? l’ADN du spumavirus félin (le FeFV ou feline foamyvirus),
? l’ADN et des facteurs antigéniques de papillomavirus, pouvant être présent à la surface de la peau et se retrouver en SC lors du passage de l’aiguille.
Toutes ces études ont été réalisées avec 50 FSSI et 50 FSNSI. Aucun virus ou ARN endogène n’a été détecté dans les FSSI ou dans les FSNSI (48, 49, 50, 51, 52).
CONCLUSION : il semble donc peu probable qu’une infection virale puisse expliquer l’apparition de FSSI.

Les prédispositions individuelles

En préambule au questionnement d’une prédisposition individuelle, il est important de noter qu’il existe avant tout une prédisposition d’espèce, puisque comme le disent MACY et al. (62) : « Ces réactions ne sont pas uniquement présentes sur le chat, mais le chat est unique dans sa réponse et dans l’activation des oncogènes » (62).L’inflammation chronique est bien sûr le mécanisme principal mais on ne peut ignorer qu’une prédisposition individuelle existe. Une étude menée par MACY (59) en 1999 a démontré que, dans quasiment 100% des cas, l’administration d’un vaccin inactivé contre le FeLV ou contre la rage provoquait la formation d’un granulome inflammatoire. Cependant il a été démontré que, dans seulement environ 1 cas sur 10 000, un fibrosarcome apparaissait au site de ce granulome.
La notion de prédisposition individuelle est aussi illustrée par un constat simple : l’incidence des FSSI reste très faible comparée au nombre sans cesse croissant de sujets vaccinés. Ainsi, pour les individus prédisposés, il pourrait exister une déviation et une exacerbation de la réaction inflammatoire dans sa phase réparatrice et cicatricielle. Les mécanismes de sensibilité individuelle restent à démontrer mais la tendance actuelle est de faire appel à une cascade d’événements.
CONCLUSION : une prédisposition individuelle joue certainement un rôle dans le développement des FSSI. Les mécanismes génétique et moléculaire pouvant expliquer l’apparition des FSSI et la plus grande susceptibilité de certains individus vont être développés dans la partie suivante (15).

Mécanismes génétique et moléculaire suspectés dans l’apparition des fibrosarcomes aux sites d’injection

Mécanismes génétiques

Différentes altérations chromosomiques ont été mis en évidence par MAYR et al. (65) dans quatre FS. Cependant, dans un contexte de développement tumoral, il est habituel d’observer des modifications anarchiques du patrimoine génétique des cellules. Il est donc difficile de statuer sur le rôle de ces modifications : soit à l’origine de l’altération de l’expression de gènes impliqués dans le développement des tumeurs, soit conséquentes au développement des tumeurs. Dans cette partie, sont donc présentées les modifications géniques spécifiquement envisagées comme susceptibles d’impliquer soit une inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs, soit une activation de proto-oncogène (4).
Présentation des gènes mis en cause:
Chez l’homme, le gène suppresseur de tumeurs p53 et le proto-oncogène c-myc jouent un rôle important dans l’étiopathogénie de nombreux sarcomes des tissus mous.
Les chats atteints de FSSI présentent une perte d’hétérozygotie au niveau du locus p53 (76).
La protéine codée par le gène p53 normal intervient dans la mort programmée des cellules ou apoptose. Elle régule ainsi l’induction de l’apoptose des cellules avec un ADN irrémédiablement muté et prévient donc la persistance de l’ADN lésé (69).
Ainsi, une absence ou une inhibition de cette mort cellulaire programmée pourrait contribuer à une croissance sans contrôle et à la survie de cellules anormales (67).
Quant à c-myc, l’activation de cet oncogène provoque, dans de nombreuses espèces, une « mise en veille » des gènes suppresseurs de tumeurs et sa mutation limite le contrôle de la prolifération cellulaire par l’apoptose (56). Cependant la relation entre c-myc et les FSSI est suspectée mais encore peu explorée, nous allons donc nous intéresser essentiellement à p53.

Modifications touchant le gène p53:

Plusieurs publications décrivent des altérations du gène p53. Une étude de MAYR et al. (66) décrit les mutations touchant ce gène. Ce sont essentiellement des mutations non sens avec, tout de même, la présence conjointe, dans les tumeurs, d’un gène normal. D’après STARR (83), il a été établi une banque de données importante sur des FSSI, le sang des animaux atteints et des marges apparemment saines des lésions. Plusieurs sites de polymorphisme génomique du gène p53 ont été identifiés, et en particulier dans les zones apparemment saines entourant les sarcomes retirés. La signification de ce polymorphisme est encore inconnue, mais il pourrait être le signe de mutations dans les marges des FSSI. Cela pourrait expliquer, en partie, le fort taux de récidive local.Cependant tous les FSSI ne sont pas porteurs de mutations du gène p53 (69).Une étude a été réalisée sur 40 FS afin de déceler, par immunohistochimie, d’éventuelles mutations de p 53 (69).Normalement la protéine de l’allèle sauvage de p53 n’est pas détectable par marquage immunohistochimique car sa durée est de vie de 30 à 40 min (69). Les mutations non-sens peuvent induire des changements de conformation qui stabilisent la protéine. Elle s’accumule et devient ainsi détectable (69). Dans cette étude, 42 % des tumeurs sont totalement positives au marquage, 20 % le sont de façon incomplète et 38 % ne le sont pas. Cela suggère une possible implication de p53 dans la carcinogenèse d’un peu moins de la moitié des tumeurs. Pour les résultats partiels, des artéfacts et des erreurs, comme la détection de l’allèle sauvage, peuvent en être à l’origine. Pour les cas à résultats négatifs, une autre cause doit être recherchée (69).En 2000, cette étude a été suivie par une autre cherchant à typer les mutations de p53 sur 8 FSSI positifs et 13 FSSI négatifs au marquage immunohistochimique. Des mutations non-sens ont été détectés dans 5 des 8 FSSI positifs (62 %) ; aucune n’a pu être décelée sur les marges et sur les négatifs (68).Dans une étude sur 30 FS, 5 mutations sur le gène p53 ont été détectées. Ces mutations étaient des mutations non-sens et des mutations décalant le cadre de lecture. Ces résultats rejoignent ceux de l’étude précédente où des mutations ne sont détectées que pour une partie des FS (66).Ainsi les mutations de p53 ne prédisposeraient pas à l’ensemble des FSSI, mais pourraient participer à la carcinogenèse de certains d’entre eux (68).

Altérations génétiques et récidives

Récemment il a été émis l’hypothèse que les récidives pourraient avoir une origine génétique (68). Les sites de développement de ces tumeurs rassembleraient des cellules possédant des altérations génétiques distinctes. Chacune de ces cellules pourraient subir, de façon différée, une expansion clonale. Le tissu les hébergeant serait donc prédisposé à l’apparition de tumeurs primitives multiples ou de lésions précancéreuses. Dès lors, le risque de développer un cancer au niveau de la région affectée demeure élevé pendant plusieurs années (68).

Table des matières

Introduction
Première partie : étude bibliographique: Les tumeurs du complexe fibrosarcome félin et leur rapport potentiel à l’injection vaccinale
I/ Présentation des tumeurs du complexe fibrosarcome félin
1/ Présentation clinique des tumeurs du complexe fibrosarcome félin 
a / Sites préférentiels des tumeurs du complexe fibrosarcome félin : distinction de deux groupes : ceux aux sites habituels d’injection et ceux aux autres sites
b/ Comportement local et à distance des tumeurs du complexe fibrosarcome félin
c/ Age d’apparition des fibrosarcomes aux sites d’injection
d/ Taux de récidive des fibrosarcomes aux sites d’injection
2/ Présentation histologique des tumeurs du complexe fibrosarcome félin
a/ Différents types histologiques
b/ Description histologique
c/ Critères histologiques permettant de différencier un fibrosarcome présent aux sites habituels  ’injection d’un fibrosarcome présent aux autres sites
d/ Agressivité locale et grading histologique
e/ Marquage immunohistochimique
3/ Caractères épidémiologiques des tumeurs du complexe fibrosarcome félin
a/ Prévalence globale
b/ Incidence annuelle
c/ Facteurs de variation
II/ Historique et arguments en faveur de l’implication de l’injection vaccinale
1/ Arguments épidémiologiques en faveur de l’implication de l’injection vaccinale
a/ Augmentation de l’incidence des fibrosarcomes et des fibrosarcomes aux sites d’injection conjointement à la mise en place de la vaccination antirabique obligatoire
b/ Diminution de l’âge des animaux touchés
2/ Arguments histologiques en faveur de l’implication de l’injection vaccinale
a/ Comparaison des caractéristiques histologiques des réactions souscutanées post-vaccinales, des fibrosarcomes aux sites d’injection et de ceux aux autres sites
b/ Découverte d’aluminium dans les foyers inflammatoires péritumoraux
3/ Arguments cliniques en faveur de l’implication de l’injection vaccinale
a/ Augmentation du nombre de réactions locales suite aux injections vaccinales
b/ Prévalence des fibrosarcomes aux sites d’injection dans les pays n’utilisant pas ou peu les vaccinations contre la leucose et / ou la rage
c/ Variation de l’intervalle injection vaccinale – apparition de la tumeur pour les fibrosarcomes aux sites d’injection et ceux aux autres sites
III/ Différentes hypothèses concernant un lien physiopathogénique entre injection vaccinale et fibrosarcomes aux sites d’injection
1/ Rôle de l’inflammation dans l’émergence de tumeurs mésenchymateuses
a/ Exemple des modèles animaux
b/ Exemple des sarcomes oculaires post-traumatiques
c/ Fibrosarcomes associés à des injections de substances autres que les vaccins
d/ Cas des fibrosarcomes aux sites d’injection vaccinales
2/ L’hypothèse virale
3/ Les prédispositions individuelles
4/ Mécanismes génétique et moléculaire suspectés dans l’apparition des fibrosarcomes aux sites d’injection
a/ Mécanismes génétiques
b/ Mécanismes impliquant les facteurs de croissance
IV/ Les adjuvants : présentation, effets secondaires et rôle dans l’oncogénèse des tumeurs du complexe fibrosarcome félin
1 / Présentation des différents types de vaccins 
a/ Vaccins atténués et vaccins inactivés
b/ Les nouveaux types de vaccins, dits de deuxième génération
2/ Présentation d’un exemple de vaccin recombinant : le vaccin utilisé dans notre étude : l’EurifelND FeLV 
a/ Le vecteur canarypoxvirus
b/ Le canarypox-FeLV
c/ Le mode de fonctionnement du canarypox-FeLV
3/ Présentation des adjuvants
a/ Mécanisme d’action
b/ Classification des adjuvants
4/ Effets secondaires et relations avec les fibrosarcomes aux sites d’injection
a/ Effets secondaires des vaccins vivants atténués
b/ Comparaison entre vaccins inactivés adjuvés
Conclusion 
Deuxième partie : étude expérimentale : Etude de la dynamique de la réaction inflammatoire induite chez le chat par l’administration sous-cutanée de vaccins adjuvé et non adjuvé
Introduction 
I/ Matériels et méthodes
1/ Les animaux utilisés
2/ Les vaccins injectés
3/ Les sites d’injection
4/ Les techniques de biopsie
II/ Résultats
1/ Vaccin 1
a/ Lésions à J2 et J7
b/ Lésions à J21
2/ Vaccin 2 
a/ Lésions à J2 et J7
b/ Lésions à J21
III/Discussion
1/ Objectifs de l’étude 
2/ Précision des données
a/ Suivi chronologique des changements locaux
b/ Limite technique
3/ Intérêts des résultats de l’étude 
a/ Présence de lésions identiques entre les deux vaccins
b/ Interprétation des différences identifiées
4/ Perspectives vaccinales découlant des résultats de cette étude 
Conclusion 
Bibliographie
Annexes

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