Troubles neuropsychologiques

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Environnementaux :

 Toxines β-méthylamino-L-alanine (BMAA) : Il s’agit d’un acide aminé associé à la forte incidence du complexe SLA-Parkinson-Démence dans le Pacifique occidental, en particulier sur l’ile de Guam. La BMAA provient des cyanobactéries. In vitro, c’est un agoniste glutamatergique qui conduit à une mort cellulaire rapide. On la retrouve en forte concentration chez les chauves-souris consommées par les habitants de l’ile de Guam [19].
 Sélénium : De nombreux cas de SLA ont été trouvés dans les endroits où les gens boivent de l’eau contenant une forte concentration de sélénium aux États-Unis, en Chine et en Italie [49].
 Les métaux : Roos et al, ont trouvé dans une étude des concentrations élevées de manganèse dans le LCR des patients atteints de la SLA par rapport à des témoins sains. Ils ont également montré que la concentration de manganèse chez les patients atteints de SLA était plus élevée dans le LCR que dans le sang [37]. De nombreux cas d’intoxication au plomb associé à la SLA ont été rapportés. Une étude cas-témoin a montré une association entre la concentration sanguine et osseuse de plomb et la SLA [24]. Une description des signes semblables à la SLA après consommation d’aliments contaminés par du mercure a été rapportée [46]. En raison de l’implication du fer dans la pathogénie de nombreuses maladies neurodégénératives, la teneur élevée en fer de sang a été suggérée comme un facteur de risque de la SLA [19].
 Les pesticides : Ils sont largement utilisés dans le monde entier et leur association avec la SLA a été rapportée. Des études menées en Inde et aux États-Unis concernant les organochlorés, les pyréthrines, les herbicides et les insecticides ont montré une association significative avec un risque élevé de SLA [19;20;46].
 Choc électrique et champ électromagnétique : Une électrocution avec un courant à haute tension induit des lésions aiguës dans la corne antérieure de la moelle épinière [23]. En outre, des études récentes sont orientées sur l’effet des champs électromagnétiques à basse fréquence et le risque de SLA [19;46].

Mode de vie :

 Tabagisme : Il est fortement suggéré d’être un facteur de risque de SLA, principalement chez les femmes ménopausées [23].
 Alcool : La consommation d’alcool réduirait le risque de survenue de la SLA selon de Jong et al, [22]. La réaction inverse entre l’alcool et la SLA a été également mise en évidence dans la méta-analyse de E et al, [15].

Physiopathologie :

L’étiologie de la SLA reste encore inconnue. Les études menées pour déterminer la physiopathologie font ressortir cinq principaux mécanismes : les mutations génétiques, l’altération du fonctionnement des organites (mitochondries), l’excitotoxicité, le rôle des cellules gliales et l’effet des facteurs de risques [14;26;40;47].
L’atrophie neuronale et la présence d’inclusions intracellulaires constituent les altérations neuropathologiques principales. Les inclusions typiques sont formées par la cystatine-C, les corps de Bunina et l’ubiquitine [30;35]. La dégénérescence neuronale affecte le cortex moteur, le tronc cérébral, la corne antérieure de la moelle épinière et les voies cortico-spinales antérieures et latérales (figure 1) [30].
La présence d’un excès de glutamate dans la fente synaptique conduit à une stimulation excessive des récepteurs glutamatergiques (AMPA et NMDA) du neurone post-synaptique, entrainant ainsi des lésions irréversibles et la mort neuronale par excitotoxicité [5]. Fait intéressant, les anomalies décrites ci-dessus peuvent également se produire dans les astrocytes où des inclusions et une dérégulation du transporteur du glutamate (GLT-1) ont été observées [35].

Signes d’atteinte du MNS:

Les signes cliniques en rapport avec une atteinte du MNS sont les suivants : l’hyperreflexie ostéotendineuse, la spasticité, le clonus, ou la présence de reflexes ostéotendineux normaux sur un membre amyotrophié et déficitaire, signe de Babinski. Il est important de noter que les signes d’atteinte du MNS peuvent être plus ou moins masqués par les signes d’atteinte du MNI [44].

Signes d’atteinte du MNI:

Les signes cliniques en rapport avec une atteinte du MNI sont les suivants : le déficit moteur, l’amyotrophie, les fasciculations et les crampes. Il est à noter que l’atteinte neurogène périphérique peut être au premier plan avec des réflexes ostéo-tendineux diminués ou abolis. Ces signes peuvent être localisés uniquement au niveau des membres supérieurs (syndrome « flail-arm ») ou des membres inférieurs (syndrome « flail-leg » ou forme pseudo-polynévritique). Ils peuvent également revêtir un aspect monomélique [27;41].

Signes bulbaires :

Le principal signe central est la dysarthrie spastique caractérisée par une voix lente, laborieuse, altérée et nasonnée, tandis que les signes d’atteinte des nerfs crâniens bulbaires sont : la dysphagie avec un réflexe nauséeux anormal, la dysphonie et le réflexe de toux faible ou aboli et une paralysie du diaphragme, une tête tombante, une atrophie et des fasciculations de la langue [27;41].

Troubles neuropsychologiques :

Troubles cognitifs :

Les troubles cognitifs sont retrouvés chez 35-50% des patients SLA et comprennent : les troubles des fonctions exécutives, de la mémoire (particulièrement la mémoire de travail), de l’attention, du langage et de la concentration [44].

Troubles de l’humeur et du comportement :

Chez les patients SLA, on retrouve fréquemment des troubles du comportement et de l’humeur comprenant : la perte de motivation (plus 80% des cas), l’apathie sévère (41% des cas) et la dépression (25-30% des cas) [44]. Il n’est cependant pas rare d’avoir un syndrome pseudobulbaire avec des rires et pleurs spasmodiques [27].

Formes cliniques :

Forme à prédominance pyramidale :

Elle est caractérisée par la présence d’un syndrome pyramidal et une amyotrophie progressive comme seul signe périphérique. Si les signes pyramidaux restent isolés quatre ans après le début des symptômes, il s’agit d’une sclérose latérale progressive [44].

Forme à prédominance périphérique :

Elle est caractérisée par la présence d’un syndrome neurogène périphérique moteur. Trois formes sont décrites selon la topographie des signes :
 Syndrome « flail-arm »: aussi appelé diplégie brachial amyotrophique qui représente environ 11% des cas de MMN. Elle est caractérisée par une atteinte symétrique et proximale des MS avec une amyotrophie et un déficit moteur sévères. Cette forme est associée à un meilleur pronostic [44].
 Syndrome « flail-leg » ou forme pseudopolynévritique aussi appelé SLA type Marie-Patrikios: caractérisé par une atteinte distale et asymétrique des membres inférieurs avec amyotrophie, déficit moteur et une diminution voire abolition des réflexes ostéo-tendineux. Environ 50% de ces patients développent des signes pyramidaux aux membres inférieurs au cours de l’évolution de la maladie. Le pronostic est généralement comparable à celui du syndrome « flail-arm » [44].
 Forme monomélique: Il s’agit de l’atteinte distale isolée d’un MS avec amyotrophie des muscles intrinsèques de la main (myotome C8-T1) : c’est le syndrome « split hand ». L’amyotrophie touche sélectivement le court abducteur du pouce et le premier interosseux [27].

Forme SLA-DFT :

L’identification des inclusions cytoplasmiques TDP-43 positifs dans des cas de SLA et DFT a suscité beaucoup d’intérêt sur le lien pouvant exister entre ces deux pathologies [44]. Cet intérêt a été renforcé par la mise en évidence de l’expansion du C9ORF72 dans les deux pathologies [43]. Environ 11-15% de patients SLA avec troubles cognitifs remplissent les critères de DFT et environ 30% des patients DFT présentent des signes moteurs [44].

Critères diagnostiques :

Les critères de El Escorial ont été développés par un groupe de recherche sur les MMN de la Fédération mondiale de neurologie et ont été publiés en 1994 [6]. Ces critères comprenaient quatre niveaux de certitude allant de la SLA suspecte à la SLA certaine [3]. En 2000 ces critères ont été modifiés pour accroitre leur sensibilité en introduisant l’item SLA probable sur la base des examens complémentaires, traduisant ainsi l’apport de l’électrophysiologie : ce sont les critères de Airlie-House [3;27]. C’est la dernière modification de 2008 qui a donné tout son poids à l’électrophysiologie en introduisant dans les critères de El Escorial, à chaque niveau de certitude la notion d’évidence électrophysiologique. Ce sont les critères de Awaji-Shima [3;27].

Neurophysiologie clinique :

Electroneuromyographie (ENMG) :

L’ENMG est la pierre angulaire dans le diagnostic de la SLA parce qu’il met en évidence les signes d’atteinte du MNI dans les régions touchées et dans les régions cliniquement muettes. L’examen électrophysiologique montre les signes suivants [16] :
 Les signes d’atteinte neuro-axonale motrice: (1) la diminution franche d’amplitude des réponses motrices, (2) l’absence d’altération de la conduction focale le long des fibres nerveuses (pas de bloc ni de ralentissement focalisé), (3) les vitesses de conduction proximale proches des vitesses de conduction motrice mesurées sur les troncs nerveux correspondants, (4) à la détection de repos, des signes de dénervation (fibrillation, pointes positives), des salves pseudo-myotoniques, neuromyotoniques et des potentiels de fasciculation, (5) au tracé de contraction, des signes d’augmentation compensatrice de la taille des potentiels d’unité motrice (potentiels géant), un tracé neurogène pauvre avec des potentiels polyphasiques. Les muscles les plus précocement atteints sont le premier interosseux du membre supérieur et le jambier antérieur.
 Les signes associés d’atteinte du MNS : (1) augmentation des amplitudes du réflexe H et apparition du réflexe H sur des muscles inhabituels, (2) augmentation des amplitudes des ondes F qui deviennent constantes et monomorphes.
Les altérations de la conduction nerveuse sensitive : elles ne sont pas rares dans la SLA indépendamment d’une association fortuite avec une neuropathie sensitive. Elles peuvent être retrouvées dans des cas de SLAF avec mutation SOD1. Il s’agit surtout d’une diminution légère des amplitudes des potentiels d’action sensitifs aux membres inférieurs. La stabilité de ces anomalies contraste avec la progression des altérations motrices [27].

Potentiels évoqués moteurs :

Même si les potentiels évoqués moteurs (PEM) ne font pas partir des critères d’Awaji-Shima, ils permettent d’étudier le faisceau pyramidal et contribuent au diagnostic [27]. L’étude des PEM se base sur les techniques de stimulation magnétique transcrânienne à savoir : les chocs uniques, les doubles chocs et la triple stimulation, permettant de déceler les atteintes infracliniques du MNS. Les anomalies retrouvées sont : (1) un prolongement du temps de conduction motrice central, (2) un seuil moteur abaissé au début de la maladie et très élevé en phase terminale entrainant une inexcitabilité du cortex moteur, (3) une diminution de la durée de la période de silence [17].

Neuro-imagerie :

Longtemps considéré comme utile pour rechercher les affections pouvant mimer une SLA, la neuro-imagerie occupe de plus en plus de place dans le diagnostic précoce de l’atteinte du MNS. L’IRM conventionnelle peut mettre en évidence un hyposignal en séquence pondérée T1 et un hypersignal en séquence pondérée T2 du faisceau pyramidal et plus spécifiquement du tiers postérieur du bras postérieur de la capsule interne qui est corrélée à la dégénérescence observée à l’histopathologie (figure 2) [17;50].
Les techniques IRM T1 de haute résolution comme la « volume-based morphometry » (VBM) montrent une atrophie du cortex moteur s’étendant en frontal, pariétal et temporal. Cette atrophie s’accroit avec la progression de la maladie. Cette atrophie est plus marquée chez les patients SLA-DFT [17;50].
A la spectroscopie par résonance magnétique, on retrouve une baisse significative du ratio N-acetyl aspartate/Créatine ou N-acetyl aspartate/Choline dans le cortex moteur et les différentes parties du faisceau pyramidal traduisant l’altération de l’intégrité du cortex moteur [17;50].
Le PET-scan au 18-fluorodesoxyglucose montre un hypométabolisme dans les régions frontales avec une sensibilité et une spécificité de 90% et 80% respectivement [8]. Au SPECT-scan, on retrouve une hypoperfusion limitée au cortex moteur dans 29-45% des cas [8].

Traitement symptomatique :

 La spasticité [45] : la kinésithérapie motrice occupe une place de choix dans la prise en charge de la spasticité. D’autres méthodes comme la balnéothérapie, la thermothérapie, la stimulation électrique, les ultrasons, la chimio-dénervation et plus rarement la chirurgie peuvent être également utilisées. On peut également utiliser des médicaments comme le baclofen par voie orale ou intrathécale (en cas de spasticité sévère) et la toxine botulique dans des cas particuliers (trismus).
 L’hypersialorrhée [45] : est un symptôme assez fréquent et gênant pour le malade. Les médicaments recommandés sont : l’amitryptiline, l’atropine surtout en cas d’alternance hypersialorrhée/sècheresse buccale, la hyoscine (scopolamine) avec une surveillance particulière chez les personnes âgées des signes de confusion mentale et de troubles vésico-sphinctériens, les injections dans les glandes salivaires de toxines botuliques, l’irradiation et la chirurgie des glandes salivaires peuvent être réalisées en cas d’hypersalivation réfractaire.
 L’accumulation des sécrétions bronchiques [13;45] : notamment chez les patients avec atteinte bulbaire ou difficultés respiratoires. Le traitement inclus des mucolytiques notamment la N-acétylcystéine, en cas de reflexe de toux présent. On peut également utiliser les bétabloquants (métoprolol, propanolol), les bronchodilatateurs anticholinergiques (ipratropium, théophylline), et furosémide. Les techniques de drainages bronchiques comprennent : le drainage classique par aspiration oropharyngée, les techniques de drainage manuel, le drainage distal, et la ventilation nasale intermittente au masque à pression positive.
 La dyspnée et les difficultés respiratoires : sont prises en charge par les méthodes de ventilation non-invasive, la trachéotomie et la ventilation invasive par intubation en phase terminale de la maladie [33].
 La dysphagie et la dénutrition : sont des facteurs de mauvais pronostic. Initialement, les conseils diététiques (alimentation semi-solide), le régime hyperprotéique et hypercalorique sont donnés aux patients. Lorsque l’alimentation par voie orale devient impossible, plusieurs méthodes peuvent être utilisées telles que la sonde naso-gastrique, la gastrostomie percutanée endoscopique ou radiologique [13;33].
 La labilité émotionnelle du syndrome pseudobulbaire : est retrouvée chez 50% des patients SLA avec ou sans atteinte bulbaire. Les médicaments recommandés sont les antidépresseurs tricycliques (amitryptilline), les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (fluvoxamine et citalopram), l’association dextrometorphan et quinidine [45].
 L’anxiété et la dépression : sont des symptômes fréquents chez le patient et son entourage. La psychothérapie de soutien est le pilier de cette prise en charge associée à l’amitryptilline, la mirtazapine ou aux anxiolytiques (bupropion et benzodiazépines) [45].
 Insomnie et fatigue : les causes d’insomnie sont les crampes, la douleur, la dépression, les difficultés respiratoires et la prise de riluzole [33]. Pour traiter l’insomnie, les antidépresseurs tricycliques (amitryptilline), des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (mirtazapine) sont recommandés [45]. Le modafinil est utilisé pour traiter la fatigue [45].
 Troubles cognitifs : sont fréquents même chez des patients SLA sans DFT associées. Actuellement aucun traitement n’a montré une efficacité dans la prise en charge de ces troubles, mais la ventilation non-invasive semble améliorer les fonctions cognitives [33;45]. La mise sous tutelle doit être envisagée chez les patients SLA avec troubles cognitifs, notamment un syndrome dysexécutif.
 La dysarthrie et les difficultés de communication : sont un facteur limitant les interactions entre le patient et son entourage avec l’équipe de soins. Les stratégies de communication sont développées par les orthophonistes et comprennent les tables alphabétiques, les codes morses, les dispositifs de eye-tracking et les systèmes informatisés (interface cerveau-ordinateur) [33;45;48].
 Les crampes : constituent un motif de gêne important pour les patients. Le levetiracetam et la quinine sulfate associés à des massages, de la parafangothérapie voire la balnéothérapie [13;45].

Traitements neuroprotecteurs :

Actuellement, seul deux médicaments ont prouvé leur efficacité sur la progression de la maladie, il s’agit du riluzole et de l’édavarone. Le riluzole est administré à la dose de 100 mg par jour en deux doses le plutôt possible après le diagnostic [33;45]. L’administration de riluzole pendant 18 mois prolonge la survie des patients de 3 mois et la survie à 1 an de 15% [45]. L’édavarone, approuvé dans la SLA aux Etats-Unis depuis avril 2017, est administré à la dose de 60 mg en intraveineuse par jour en cycle de 14 puis 10 jours séparés par des fenêtres thérapeutiques de 2 semaines et améliore de façon significative le « revised ALS functional rating scale » (ALSFRS-R) [1].
Les traitements utilisant les vitamines, la testostérone, les antioxydants (coenzyme Q-10 et gingko biloba), les immunoglobulines en intraveineuse, la cyclosporine, les interférons, le Copaxone, les facteurs neurotrophiques (BDNF, IGF-1 et mécasermine rinfabate), la ceftriaxone, la créatine, la gabapentine, la minocycline et les cellules souches ou le lithium n’ont pas fait la preuve de leur efficacité [45].

Suivi, évolution et pronostic :

Le suivi des malades se fait à l’aide du ALSFRS-R (annexe 2) qui est un outil comportant 12 items correspondants aux différents symptômes limitant l’autonomie des patients avec un score allant décroissant de 52 à 0 selon que le patient soit indépendant ou grabataire respectivement [7]. L’évolution des patients se fait vers la perte totale d’autonomie et le décès. Les patients SLA décèdent 3 à 5 ans après le début des symptômes (en moyenne 30 mois). Seuls 10 à 20% des patients ont une survie supérieure à 10 ans [9;42]. Les facteurs qui tendent à grever le pronostic de ces malades sont le début bulbaire, les antécédents familiaux, la rapidité de progression des symptômes, le retard diagnostique, la dénutrition, les difficultés respiratoires et les troubles cognitifs [9;42].

Table des matières

PREMIERE PARTIE : REVUE DE LITTÉRATURE
I. Épidémiologie
I.1.Fréquence
I.2.La mortalité
I.3.Les facteurs de risques
II. Physiopathologie
III. Manifestations cliniques
III.1. Présentation initiale
III.5. Troubles neuropsychologiques
III.6. Formes cliniques
III.7. Critères diagnostiques
IV. Examens paracliniques
IV.1. Neurophysiologie clinique
IV.2. Neuro-imagerie
V. Diagnostics différentiels
VI. Prise en charge
VI.1. Traitement symptomatique
VI.2. Traitements neuroprotecteurs
VI.3. Suivi, évolution et pronostic
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. Objectifs
I.1. Objectif principal
I.2. Objectifs spécifiques
II. Méthodologie
II.1. Cadre de l’étude
II.2. Type d’étude
II.3. Population d’étude
II.4. Collecte de données
II.5. Matériels
II.6. Analyse des données
III. Résultats
III.1. Description des cas
III.2. Description des témoins
III.3. Comparaison entre les cas et les témoins
III.4. Analyse multivariée et corrélation
DISCUSSION ET COMMENTAIRES
I. Données sociodémographiques
I.1. Age
I.2. Genre
I.3. Lieu de résidence
I.4. Activités professionnelles
I.5. Niveau d’instruction
II. Antécédents
II.1. Exposition aux pesticides
II.2. Usage d’engrais chimiques
II.3. Traumatismes cranio-encéphaliques
II.4. Electricité
II.5. Rayons X
II.6. Eau de boisson
II.7. Antécédents familiaux et consanguinité parentale
II.8. Mode de vie
III. Caractéristiques cliniques
III.1. Age de début
III.2. Délai diagnostique
III.3. Signes cliniques
IV. Facteurs de risque
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
Conclusion
Recommandations
BIBLIOGRAPHIE

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