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Les centres végétatifs cardiovasculaires
Les expériences d’IRM fonctionnelle ont permis chez l’homme de préciser quelles étaient les parties neuro-anatomiques impliquées dans les régulations cardio-vasculaires tant au repos qu’à l’exercice [57].
Les centres orthosympathiques cardio-vasculaires
Ils sont situés sur plusieurs zones de l’encéphale regroupées dans la formation réticulée du tronc cérébral dont la stimulation provoque une élévation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. On retrouve : la partie ventrale et ventro-latérale de la moelle allongée, les neurones noradrénergiques du groupe A5, ou encore le raphé médian [58].
Les centres parasympathiques (sous partie du noyau du X)
Ils sont situés dans la moelle allongée du tronc cérébral, au niveau de la partie ventro-latérale du noyau ambigu. L’ensemble de ces noyaux végétatifs cardiaques est en connexion avec une autre formation de la moelle allongée : le noyau du tractus solitaire (NTS). Le NTS reçoit directement les afférences végétatives (barorécepteurs, chémorécepteurs…) périphérique et inhibe ou active en réponse les noyaux végétatifs du tronc cérébral. Le NTS est sous l’influence de l’hypothalamus, chef d’orchestre du fonctionnement végétatif et qui réalise une modulation des réponses des centres cardio-vasculaires sous-jacents. Au-delà de la modulation de ces noyaux, l’hypothalamus peut moduler la réponse cardiovasculaire via une réponse hormonale. Ainsi il est en contact avec l’hypophyse et peut donc entraîner la synthèse de l’hormone antidiurétique (ADH) responsable d’une élévation de la pression artérielle. Il a également un rôle dans la genèse des rythmes circadiens du système cardio-vasculaire. L’hypothalamus est lui-même sous l’influence de l’ensemble des autres structures encéphaliques potentiellement impliquées dans la régulation cardiovasculaire. Ainsi il est en relation avec le système limbique ce qui explique le rôle des émotions dans la régulation cardiovasculaire [59]. Il a également des connexions avec le cortex insulaire dont la stimulation modifie la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Il est en lien enfin avec le cortex sensori-moteur ce qui explique l’activation précoce cardiovasculaire lors de l’exercice physique. Les centres orthosympathiques cardio-vasculaires sont en relation avec les neurones « moteurs » orthosympathiques (par analogie au Système Nerveux Somatique) situés au niveau de la moelle épinière. Ces neurones constituent la voie efférente orthosympathique. Le noyau parasympathique cardiaque émet des efférences parasympathiques via le nerf vague jusqu’au cœur essentiellement sur le nœud sinusal et auriculo-ventriculaire. Il existe enfin des afférences végétatives qui remontent jusqu’au tronc cérébral.
Le cortex préfrontal joue également un rôle majeur dans la régulation du système nerveux autonome [60]. Ce centre intégrateur reçoit directement ou via le thalamus, des projections venant de l’hypothalamus, du système limbique et insulaire [61, 62].
Les efférences sympathiques et parasympathiques
Les efférences sympathiques sont généralement organisées en deux types de neurones successifs. Le Premier neurone (pré-ganglionnaire) est situé dans la colonne intermédio-latérale de la moelle de T1 à L2, le second au niveau de la chaîne ganglionnaire sympathique latéro-médullaire. Ces derniers se projettent sur les vaisseaux et le cœur. Il existe une organisation étagée de ces neurones qui correspondent aux différents niveaux d’innervation des organes périphériques.
Les efférences parasympathiques partent du noyau ambigu et quittent le tronc cérébral via le nerf vague et cheminent jusqu’aux ganglions parasympathiques cardiaques situés au contact du cœur près de l’oreillette droite et gauche où les neurones post-ganglionnaires prennent naissance. Ces derniers innervent le nœud sinusal et le nœud auriculo-ventriculaire.
Les afférences végétatives
Au niveau des organes périphériques, des récepteurs sont reliés aux fibres nerveuses des neurones des ganglions sensitifs dorsaux de la moelle épinière. D’autres afférences proviennent des nerfs crâniens IX et X et sont directement reliées aux noyaux correspondant du tronc cérébral. Ces dernières sont des éléments du baroréflexe et du chémoréflexe. Les récepteurs impliqués dans le SNS et le SNP sont de deux ordres, les mécanorécepteurs et les chémorécepteurs. Les mécanorécepteurs comprennent les barorécepteurs (sensibles aux variations de pression sanguine) et les mécanorécepteurs musculo-articulaires (sensibles aux variations de tension musculo-articulaire). Les chémorécepteurs comportent les chémorécepteurs vasculaires (sensibles aux variations en concentration d’oxygène ou de dioxyde de carbone) et les chémorécepteurs musculaires (sensibles aux variations de concentration en métabolites produits lors de la contraction musculaire comme l’adénosine ou l’acide lactique).
Il existe également des fibres végétatives afférentes véhiculant des informations en provenance de la périphérie vers le cerveau et les centres régulateurs de l’activité du SNA. Si le rôle de ces fibres afférentes est bien connu au niveau de l’axe intestin-cerveau, les données concernant l’axe cœur-cerveau reste parcellaires. Il a été montré que la destruction des fibres issues des neurones intrinsèques cardiaques, réduit l’hyperactivation sympathique efférente et la taille de l’infarctus chez l’animal [63].
Deux grands mécanismes de régulation nerveuse sont impliqués dans le fonctionnement cardiovasculaire. Il existe ainsi un tonus orthosympathique de base déterminé par les centres végétatifs. Il est à l’origine d’une activité de repos et est impliqué dans les régulations à long terme du système cardiovasculaire, par exemple dans le maintien d’une pression artérielle de repos. En effet ce tonus sympathique est provoqué par la présence de neurones pacemakers qui s’activent de manière autonomes avec une fréquence de décharge de 10 Hertz [58]. À côté de cette régulation lente avec inertie importante, les tonus sympathique et parasympathique peuvent être modulés plus rapidement, par les voies afférentes selon des mécanismes de feedback constituant ce que l’on nomme les réflexes autonomes cardio-vasculaires. Physiologiquement plusieurs boucles réflexes sont mises en jeu.
Les boucles réflexes du système nerveux autonomes
Le baroréflexe artériel
Les barorécepteurs artériels sont situés dans la paroi des corps carotidiens et de la crosse aortique. Ces récepteurs sont sensibles à l’étirement des fibres infligé en permanence par le flux sanguin pulsé et donc par la pression artérielle. Ces tensorécepteurs sont le point de départ d’afférences nerveuses à destinée des centres bulbaires (nerfs de Hering et de Cyon). Une augmentation de la pression artérielle accroît la fréquence de décharge de ces barorécepteurs qui, par action sur les centres bulbaires, provoque une stimulation du tonus parasympathique et une inhibition du système orthosympathique. L’augmentation de la décharge vagale induit une bradycardie, la diminution du tonus sympathique induit une baisse de la contractilité et une vasodilatation. Lors d’une diminution de la pression artérielle, le mécanisme est inverse [58].
Le baroréflexe cardio-pulmonaire
Les barorécepteurs cardio-pulmonaires sont localisés au niveau de la paroi des ventricules, à la jonction entre l’oreillette gauche et les veines pulmonaires et à la jonction entre l’oreillette droite et la veine cave supérieure. Ces structures sont sensibles à l’étirement et répondent aux modifications de retour veineux : lors d’une diminution du retour veineux (les barorécepteurs sont désactivés) leur effet inhibiteur est levé entraînant une activation orthosympathique et une vasoconstriction périphérique. Dans le cas d’un accroissement du retour veineux (les barorécepteurs sont activés) leur effet inhibiteur se renforce entraînant une diminution de l’activité orthosympathique et une vasodilatation. La respiration influence directement la pression artérielle (via le retour veineux pulmonaire). L’inspiration induit une augmentation du retour veineux et donc une diminution de la pression artérielle. Ces effets sont inversés en expiration.
Physiopathologie des modifications de l’activité du SNA chez l’insuffisant cardiaque chronique
Physiopathologie de l’hyperactivité sympathique
Comme nous l’avons dit précédemment, le SNS est en situation d’hyper-activation permanente chez l’insuffisant cardiaque. Cette modification est précoce dans la maladie et précède parfois même les premiers symptômes. Son rôle initial est 1/ de maintenir le débit cardiaque en augmentant la contractilité et la fréquence cardiaque et 2/conserver une pression de perfusion tissulaire en provoquant une vasoconstriction artérielle périphérique. Si ces effets paraissent bénéfiques au départ, sur le long terme, la stimulation chronique est délétère pour l’organisme. Au niveau périphérique, on note une augmentation de la réabsorption tubulaire sodée ainsi qu’une activation du système rénine angiotensine. Les résistances artérielles périphériques s’élèvent, ce qui accroît la pré- et post-charge cardiaque. Les volumes cavitaires et les pressions de remplissage augmentent accélérant les contraintes mécaniques sur les parois ventriculaires. Par ailleurs, l’hyperactivité sympathique entraîne au niveau du myocarde des anomalies du cycle du calcium, responsables d’une baisse de la contractilité myocardique et il existe une décompartimentation des récepteurs bêta-adrénergiques [68]. Certains canaux calciques dits lents (L) se mettent à fonctionner de façon spontanée expliquant en partie les arythmies ventriculaires et les morts subites [56]. La noradrénaline libérée au niveau myocardique, a une action toxique directe sur les myocytes en culture et provoque une vasoconstriction coronaire. Elle induit également une régulation négative sur les récepteurs β (« down-regulation ») qui diminuent en nombre et en sensibilité. Ces récepteurs sont donc moins stimulables par les catécholamines, et donc moins efficaces en situation de stress comme par exemple lors d’un exercice physique, ce qui limite la performance. Les effets de l’hyperactivité sympathique sont également extracardiaques. Plusieurs organes sont ainsi altérés par les effets néfastes du SNS. L’insuffisance cardiaque avancée est ainsi caractérisée par un tableau clinique associant plusieurs déficiences. L’hyperactivité sympathique a des effets sur le système immunitaire avec une diminution des défenses immunitaires, métaboliques avec une tendance à l’insulino-résistance et à une augmentation du métabolisme de base participant à un amaigrissement (cachexie). Les effets pro-inflammatoires et pro-oxydatifs de l’hyperactivité sympathique participent également à la myopathie de l’insuffisance cardiaque [69]. Les effets sont donc aussi musculaires [19] avec une perte des fibres musculaires (amyotrophie) mais également une perturbation du métabolisme de la fibre musculaire. Enfin, l’hyperactivité sympathique perturbe le fonctionnement de la vasomotricité au niveau des muscles striés squelettiques. En effet, le tonus vasoconstricteur induit par l’activation sympathique, est combiné avec une diminution de la fonction endothéliale vasodilatatrice et à la diminution du débit cardiaque ce qui entraîne une ischémie musculaire au repos comme à l’effort.
Les mécanismes de l’hyperactivité sympathique sont multiples [10]. Cette hyperactivité du SNS est expliquée par une modulation des boucles réflexes. En effet, nous avons d’un côté une diminution des réflexes inhibiteurs (baroréflexe et réflexe cardio-pulmonaire) et de l’autre une augmentation des réflexes excitateurs (musculaires et cardiaques). L’activité tonique des centres végétatifs semble également participer à cette hyperactivité sympathique [70, 71]. Le déséquilibre de la balance végétative dans l’IC est illustré par la figure 2.
Les boucles réflexes dans l’insuffisance cardiaque
De façon très schématique, on note d’une part une diminution des réflexes sympatholytiques et d’autre part une augmentation des réflexes sympatho-excitateurs.
Le Baroréflexe artériel dans l’insuffisance cardiaque
Dans l’insuffisance cardiaque, la sensibilité du baroreflexe (BRS) est diminuée. C’est un marqueur de mortalité indépendant dans l’IC. Dans l’étude ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction), La Rovere et al. ont montré qu’avec un BRS < 3ms/mmHg, les patients IC ont un risque de mortalité multiplié par 2.8 (95% IC 1.24 – 6.16) [72]. Les mécanismes de cette altération du baroréflexe sont multiples et ceci entraine par conséquent une augmentation de l’activité du SNS. La sensibilité des sinus carotidiens et des barorécepteurs aortiques est mise en cause avec une diminution des afférences vagales en réponse à la vasomotricité artérielle lors de la systole [73]. Dans des modèles murins, il a été montré également que les concentrations plasmatique en aldostérone, angiotensine II ainsi que le stress-oxydatif (élevés dans l’insuffisance cardiaque) étaient responsables de la diminution de la sensibilité du BRS au niveau périphérique et même au niveau central [74]. En effet, la sensibilité du baroréflexe est modulée par le chémoréflexe [10]. Chez le patient IC ayant une hypersensibilité du chémoreflexe, Despas et al. ont montré que la désactivation de celui-ci par inhalation d’oxygène permettait de diminuer l’activité du SNS mesuré par enregistrement microneurographique de l’activité des fibres sympathiques à destinée musculaire (MSNA) (de 60.5 ± 3.2 à 52.6 ± 3.2 bursts/min, P < 0.001) ainsi que d’améliorer le gain du baroréflexe (de 2.95 ± 0.56 à 6.18 ± 0.77, P < 0.001) [75].
Le chémoréflexe dans l’insuffisance cardiaque
Le chémoréflexe périphérique est également présenté comme un facteur pronostique de mortalité indépendant dans l’insuffisance cardiaque [76]. Les données restent contradictoires mais il semble qu’il y ait une hypersensibilité du chémoreflexe d’après les réponses ventilatoires exagérées à l’hypoxie et à l’effort en général (pente V̇E/ V̇CO2 augmentée) [77]. Une réponse ventilatoire exagérée à l’hypercapnie a été mise en évidence [78] ce qui sous-tend l’idée d’une hyper activation du chémoréflexe central. Par ailleurs, les expériences chez l’animal rendu insuffisant cardiaque vont plutôt dans les sens d’une hypersensibilité du chémoréflexe périphérique alors que l’hypersensibilité du chémoréflexe central semble normale. Despas et al. ont montré récemment que dans l’insuffisance cardiaque chronique, le chémoréflexe participait à l’hyperactivité sympathique dans certaines situations de comorbidité comme l’insuffisance rénale ou l’anémie [75, 79].
Les réflexes cardio-pulmonaires dans l’insuffisance cardiaque
D’une manière schématique, nous pouvons observer à la fois une baisse des réflexes sympatholytiques et une augmentation des réflexes sympathomimétiques.
Normalement, les volorécepteurs ont un effet inhibiteur sur les efférences sympathiques lorsqu’ils sont soumis à de hautes pressions de remplissage et ce, indépendamment du baroréflexe artériel. Les volorécepteurs, atriales et ventriculaires, sensibles à l’étirement, sont à l’origine d’une réponse vagale bradycardisante lorsque ces mécanorécepteurs intra-myocardiques sont stimulés par une augmentation des pressions d’éjection ou de remplissage. Dans l’insuffisance cardiaque, il se produit une diminution de ce réflexe malgré l’augmentation des pressions de remplissage au niveau des cavités cardiaques. Ainsi, les efférences sympathiques à destinée cardiaque ne diminuent pas. Ce réflexe serait médié par l’angiotensine II ce qui peut expliquer que certains inhibiteurs de l’enzyme de conversion restaurent ce réflexe. Par ailleurs, des réflexes sympatho-excitateurs spécifiques au niveau cardiaque et déclenchés à partir d’afférences myélinisées cardiaques sont impliqués dans l’insuffisance cardiaque [80].
L’ergo-réflexe dans l’insuffisance cardiaque
À l’effort, la mise en jeu des ergorécepteurs (mécanorécepteurs musculoarticulaires et métaborécepteurs musculaires) est concomitante d’une activation d’origine centrale et entraîne une
modification de l’activité sympathique de l’organisme dont le but est l’adaptation de la perfusion musculaire en fonction des besoins. Dans l’insuffisance cardiaque, ces réflexes musculaires sont amplifiés augmentant la ventilation et la réponse sympathique à l’effort. Par exemple, dans l’étude de Notarius et al., [81] les auteurs ont pu montrer via un test isométrique et isotonique (handgrip) que 1/ l’activité sympathique enregistrée par MSNA était plus importante chez les patients IC par rapport aux sujets sains ; 2/ chez l’insuffisant cardiaque, il y aurait une corrélation inverse entre la capacité physique (V̇O2max) et l’activité sympathique (MSNA) au repos comme à l’effort ; 3/ en post-effort, l’activité sympathique reste élevée chez l’IC [81]. Les résultats suggèrent donc une hyper-activation à la fois des mécano/métabo reflexes par rapport aux sujets sains [82, 83].
Défaut de compensation du système parasympathique
La fréquence cardiaque de repos et la fréquence cardiaque de récupération post effort sont des marqueurs du tonus vagal et témoignent également du risque relatif de mort subite [84]. Dans l’insuffisance cardiaque, la FC de repos est plus élevée et la récupération cardiaque post effort est moins rapide par rapport aux sujets sains [84, 85] témoignant de l’altération du tonus parasympathique qui accompagne la maladie. Certains auteurs font l’hypothèse d’une inhibition directe de l’activité vagale par la stimulation des afférences sympathiques cardiaques issues de l’augmentation du volume ventriculaire qui étire les mécanorécepteurs myocardiques [86], se traduisant par une altération de la variabilité sinusale [14] et du baroréflexe [10]. Chez l’animal avec dysfonction ventriculaire gauche provoquée, la transmission synaptique au sein des ganglions vagaux est réduite ce qui constitue l’anomalie principale de la diminution de l’activité vagale. Elle est liée à une altération du fonctionnement des récepteurs nicotiniques ganglionnaires qui subissent des modifications de leur composition [87].
Rôle des comorbidités et des facteurs de risque dans l’augmentation du SNS
En plus de l’altération de la fonction systolique, il existe une association fréquente de comorbidités qui participent à aggraver le déséquilibre du SNA dans l’insuffisance cardiaque ainsi que le pronostic. Il a été montré que 39% des patients ICC présentaient au moins 5 comorbidités qui en plus de l’aggravation du pronostic participent souvent à altérer les capacités fonctionnelles et la qualité de vie. Les comorbidités les plus fréquentes sont : HTA (55%), DT2 (31%), BPCO (26%). Seulement 4% des patients présentent une insuffisance cardiaque seule [88]. Les auteurs ne précisent pas s’il s’agit des patients ICC à FEVG altérée ou préservée.
Maladies métaboliques
La présence d’autres facteurs de risque cardiovasculaires participe à amplifier l’hyperactivité du SNS. Ainsi, l’excès de masse grasse androïde est associée à une augmentation de la MSNA et du risque cardiovasculaire [89]. Au cours d’un régime hypocalorique permettant la perte de 10% du poids du corps chez des obèses hypertendus, l’activité du SNS mesurée par MSNA est réduite (33 ± 3 à 22 ± 3 bursts/min) [90]. Concernant l’hypertension artérielle, les données montrant une hyperactivité du SNS sont maintenant bien établies [91]. Ceci explique les effets délétères cardiovasculaires observés et constitue une cible thérapeutique particulièrement intéressante au-delà des médicaments agissant seulement sur la vasomotricité ou la natriurèse. Enfin le diabète de type 2 constitue également une étiologie d’hyperactivité du SNS. En effet, il a été montré que l’activité MSNA chez des sujets hypertendus était plus importante en cas de diabète de type 2 associé et était en lien avec une majoration des taux d’insuline circulante aggravant ainsi le risque cardiovasculaire [92].
Troubles du contrôle respiratoire durant le sommeil
On estime qu’environ plus d’ 1/3 des patients insuffisants cardiaques souffre de troubles ventilatoire durant le sommeil [11]. La prévalence est estimée entre 40 et 70% chez les patients insuffisants cardiaques au cours des stades II et III de la NYHA [93]. Au cours du SAS, l’hyperactivité des chémorécepteurs périphériques s’explique la nuit par l’exposition à des épisodes d’hypoxies intermittentes au cours des apnées. L’hyperactivité sympathique nocturne engendrée perdure également la journée et ce même en situation de normoxémie. Cette observation suggère une augmentation du tonus de base de l’activité des chémorécepteurs périphériques [94]. Les respirations de type Cheynes-Stokes qui correspondent à des fluctuations spontanées du débit respiratoire d’origine centrale arrivent généralement pour les stades de gravité les plus avancés et concernent jusqu’à 40 à 45% des stades III à IV de la NYHA [95].
L’insuffisance rénale
L’insuffisance cardiaque favorise l’insuffisance rénale (et inversement) par plusieurs mécanismes. Ainsi, la diminution du débit cardiaque retentit sur le débit de filtration glomérulaire occasionnant la survenue d’une insuffisance rénale fonctionnelle. L’atteinte rénale n’est pas seulement un témoin de la sévérité de l’insuffisance cardiaque mais un véritable acteur, favorisant la rétention hydrosodée et aggravant la dysfonction endothéliale. La diminution du débit rénal observée chez l’insuffisant cardiaque favorise l’activation des systèmes neuro-hormonaux dont l’axe rénine angiotensine aldostérone et le système orthosympathique. Un certain nombre d’études montre une amélioration significative de la fraction d’éjection ventriculaire gauche après transplantation rénale chez des sujets qui ont une pathologie rénale chronique [96].
La sédentarité
Comme nous l’avons vu précédemment, la sédentarité est particulièrement fréquente dans l’insuffisance cardiaque chronique et particulièrement si le stade NYHA est élevé [97]. Si les effets de l’exercice physique sur les modulations du SNA sont étudiés dans diverses populations, les effets de la sédentarité le sont beaucoup moins. Son influence sur l’hyperactivité du SNS est suggérée par plusieurs études qui ont évalué l’effet du réentrainement à l’effort. En effet, ces études montrent une diminution (voir une normalisation) de l’activité MSNA autour de 30-35 burst/min ainsi qu’une diminution de la fréquence cardiaque de repos [98, 99]. Chez le sujet sain sédentaire, il semble qu’une période de 8 semaines de repos complet après 12 semaines d’entrainement, « annule » les bénéfices obtenus par l’exercice sur la balance végétative cardiaque [100].
Méthodes d’évaluation du SNA
L’activation du système nerveux végétatif cardiovasculaire au niveau central produit une réponse efférente transmise aux organes périphériques via les efférences végétatives décrites plus haut. L’activité végétative cardiovasculaire peut être mesurée grâce à des techniques correspondant à l’analyse de la réponse des organes à l’activation sympathique ou parasympathique, comme la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC ou HRV en anglais), l’évaluation de la sensibilité du baroréflexe (BRS), ou via l’enregistrement in situ de l’activité des efférences sympathiques par microneurographie des fibres sympathiques à destinée musculaire (MSNA), par scintigraphie myocardique ([123I]-MIBG) ou par mesure du taux plasmatique des catécholamines. Ces différentes techniques sont largement utilisées en Recherche Clinique, moins en pratique courante. D’ailleurs il n’existe pas de technique de mesure directe du SNP chez l’homme en pratique courante.
La microneurographie (MSNA)
Il s’agit de la seule technique d’évaluation directe du système nerveux sympathique. Le principe de cette technique repose sur l’enregistrement, via une microélectrode insérée en sous-cutanée, des potentiels d’action parcourant par exemple le nerf fibulaire. Ce dernier est généralement choisi car facilement accessible et riche en fibre efférentes orthosympathiques. Il s’agit de l’activité efférente sympathique à destinée des vaisseaux artériels des muscles de la jambe concernée. On recueille ainsi en continu une activité électrique du nerf sous forme de pics ou bursts dont le nombre par minute est proportionnel à l’activité sympathique du sujet. Il existe une relation étroite entre la MSNA et l’activité générale sympathique du sujet à chaque instant.
L’intensité de l’activité orthosympathique, lors d’un enregistrement multiunitaire, est quantifiée en comptabilisant le nombre de pics sur une période déterminée (5 minutes pour des conditions basales par exemple) et rapportée en bursts/min. L’activité est également exprimée en bursts/100 battements chaque battement cardiaque est susceptible de générer un « burst » via le baroréflexe. Par conséquent, la quantification de l’activité rapportée à la fréquence cardiaque permet de renseigner sur la relation entre activité du système nerveux orthosympathique et fréquence cardiaque. D’un point de vue physiologique, il est considéré que l’activité orthosympathique ne peut excéder 1 burst pour 1 battement cardiaque. L’interprétation des résultats est basée sur des valeurs de référence obtenues chez les sujets sains [82, 83]. L’activité MSNA de repos peut varier selon plusieurs phénomènes physiologiques : l’âge [84], le genre, le tabac ou l’alcool… Au cours de l’insuffisance cardiaque, la MSNA est augmentée au repos comme nous l’avons vu précédemment. Une valeur supérieure à 49 bursts/min est un facteur pronostic indépendant de mortalité [86]. Il n’est pas rare de voir des valeurs augmentées par 3 par rapport aux sujets contrôles comme le montre le tracé de la figure 3 d’après Van de Borne et al. [101].
L’enregistrement de la MSNA peut être effectué en situation de repos mais également lors d’épreuves stimulant les récepteurs impliqués dans la régulation du système nerveux sympathique. On peut ainsi réaliser des enregistrements lors de plusieurs situations : 1/ Administration de gaz pour faire varier la CaO2 ou la CaCO2 pour tester les chémorécepteurs périphériques ou centraux ; 2/ Épreuve de handgrip (contraction isométrique des fléchisseurs des doigts et du poignet) pour réaliser une stimulation des ergorécepteurs musculo-articulaires (mécanoréflexe et métaboréflexe) ; 3/ Épreuve d’ischémie musculaire à l’aide d’un garrot artério-veineux pendant 3min pour stimuler les métaborécepteurs isolément après épreuve de handgrip ; 4/ Étude de la variation du baroréflexe spontané en corrélant la probabilité de décharge des bursts lors de chaque diastole en fonction du niveau de pression artérielle diastolique.
Le lien entre sévérité de l’insuffisance cardiaque et la capacité physique est clairement établi. Dans
l’insuffisance cardiaque, les valeurs de MSNA sont inversement corrélées au pic de V̇O2. Notarius et al.
[102] ont enregistré les valeurs de MSNA et de V̇O2 pic chez 17 patients IC (FEVG 26%) et 17 sujets sains de même âge (47 ans). Le pic de V̇O2 est plus faible et les valeurs de MSNA sont plus élevées chez les patients IC comparativement aux sujets sains : 20.6 ± 1.7 vs 32.2 ± 2.6 ml.min-1.kg-1 ; p<0.001et 49.3 ± 2.8 vs 33.0 ± 3.3 bursts.min ; p<0.001 respectivement. Les auteurs retrouvent une relation linéaire statistiquement significative entre les valeurs de MSNA et le pic de V̇O2 uniquement chez les patients IC, p<0.02 (figure 4).
L’analyse du baroréflexe spontané
Les méthodes non invasives d’analyse du baroréflexe spontané permettent de déterminer le point d’équilibre (set point) ainsi que le gain exprimé en ms/mmHg. L’analyse du baroréflexe spontané consiste à monitorer en continu la pression artérielle et la fréquence cardiaque sur une période minimale de 5 minutes. Deux analyses peuvent être effectuées : une analyse séquentielle dans le domaine temporel et une analyse spectrale. La méthode séquentielle repose sur la détection de séquences d’au moins trois battements cardiaques au cours desquelles une augmentation (ou une baisse) de pression artérielle est suivie d’un allongement (ou d’un raccourcissement) de l’intervalle RR [114, 115]. Les valeurs seuils pour les variations de pression artérielle et intervalle RR sont respectivement de 1 mmHg et 6 ms. Chaque séquence permet de produire une droite dont la pente est calculée, et la valeur moyenne des pentes ainsi déterminées fournit la sensibilité du baroréflexe. L’analyse fréquentielle par transformée de Fourier à partir des variations de FC et de pression artérielle systolique permet de déterminer les puissances spectrales en basse fréquence (LF) et en haute fréquence (HF) de chacun des deux paramètres. Un index alpha est calculé comme la racine carrée du ratio de la puissance LF de la PSA sur la puissance LF de la FC (index alpha LF). Le même calcul peut être fait sur les puissances HF (index alpha HF).
La variabilité de la fréquence cardiaque
Rappelons tout d’abord que la VFC n’est pas une mesure du système nerveux autonome en général mais est une mesure (non invasive) de l’activité végétative agissant sur le nœud sinusal (le nœud sinusal lui-même a également sa propre variabilité qui est indépendante du SNA, on parle de VFC intrinsèque qui persiste par exemple lors de la dénervation cardiaque).
Les intervalles (exprimés en ms) entre les battements cardiaques consécutifs ne sont jamais les mêmes et varient en fonction des efférences sympathiques et parasympathiques, il s’agit de la variabilité sinusale. De manière schématique une variabilité élevée indique une bonne capacité immédiate d’adaptation du cœur aux sollicitations. À l’inverse une variabilité déprimée marque une « rigidité » du système à s’adapter ; la VFC est un marqueur pronostique indépendant de mortalité cardiovasculaire [116, 117].
L’analyse est effectuée a posteriori à partir d’un enregistrement ECG sur 24 heures en général mais des analyses sur des périodes plus courtes (5 minutes) sont aussi validées. L’enregistrement doit être de bonne qualité. Les extrasystoles ventriculaires et supraventriculaires doivent être éliminées. Les artéfacts et les fausses pauses dues aux QRS d’amplitude trop faible pour être analysés par l’appareil de mesure sont à éliminer manuellement.
En 1996, un Groupe de travail (Task Force) regroupant la Société Européenne de Cardiologie (ESC) et la Société Nord-Américaine d’Électrophysiologie (NASPE) a défini et établi des normes de mesure, sur l’interprétation physiologique et l’utilisation clinique de la VFC. Les données obtenues dans le domaine temporel et celles obtenues dans le domaine fréquentiel représentent aujourd’hui les moyens d’apprécier la VFC [116].
L’analyse temporelle :
Elle permet de déterminer à la fois la fréquence cardiaque sur la période d’enregistrement (24h, Nocturne, diurne) et les intervalles de temps entre 2 complexes QRS normaux (intervalle RR ou NN pour « Normal-to-Normal-interval »). La déviation standard des intervalles R-R normalisés successifs (SDNN en ms) renseigne sur la variabilité globale.
L’analyse temporelle permet de représenter la variabilité sinusale sous forme d’un histogramme. Chez le sujet sain, celui-ci possède un aspect bimodal avec un pic majeur centré sur les intervalles RR les plus courts. L’histogramme chez les patients IC a un aspect très différent. En effet, les intervalles RR sont peu variables au cours du temps et à l’origine d’un pic unique sur l’histogramme [118]. Le tableau 1 regroupe les variables temporelles recueillies au cours de l’enregistrement ECG et leurs interprétations possibles [116].
Facteurs pronostiques du déséquilibre du SNA
Les méthodes de mesures de l’activité du SNA précédemment décrites renseignent sur des valeurs
« limites » au-delà desquelles le risque de complication cardiovasculaire et de mortalité augmente. Ainsi, un taux élevé de noradrénaline plasmatique est un marqueur pronostique indépendant de mortalité dans l’insuffisance cardiaque (> 700pg/mL p=0.002 [132]). L’activité de la rénine plasmatique, de l’angiotensine et de l’aldostérone (SRAA) est également impliquée dans la suractivation du SNS provoquant une rétention hydrique et une vasoconstriction. L’impact en termes de pronostic a été mis en évidence par les effets bénéfiques des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque avec une amélioration de l’état générale des patients et une réduction de la mortalité [133]. D’autres hormones sont impliquées dans le pronostic de ces patients comme le facteur natriurétique auriculaire, l’adrénaline, l’endothéline [134]. Des niveaux élevés de MSNA dépassant 50 bursts par minute (multiplié par 2 à 3 comparativement aux sujets sains d’âge comparable) ou de très faibles valeurs concernant la sensibilité du baroréflexe (< 3 ms/mmHg) sont également des facteurs pronostiques indépendants de mortalité d’origine rythmique chez les patients IC [101][135]. Dans l’étude ATRAMI (essai prospectif multicentrique, 1028 patients ayant présenté un infarctus du myocarde), une faible variabilité de la fréquence cardiaque (SDNN <70ms) ou un BRS (< 3ms/mmHg) étaient prédictifs de risque de mortalité plus grand pouvant aller jusqu’à 17% à 2 ans si ces deux paramètres étaient associés [72]. Une évaluation approfondie des différents paramètres des composantes spectrales ou temporelles de la VFC en lien avec un pronostic péjoratif, a fait l’objet de nombreuses études dans l’IC [14]. Par exemple, Galinier et al. ont rapporté un risque de décès (toutes causes confondues) 2,5 fois plus élevé chez les patients IC avec un SDNN inférieur à 67 ms (RR 2.5; 95% CI 1.5 to 4.2) [130]. Notons également, que d’après Bilchick et al., une augmentation de 10 ms (SDNN) est associé à une diminution de 20 % de la mortalité (Régression de Cox ; p=0.0001) [136].
Implications des boucles reflexes du SNA dans la limitation à l’effort chez l’ICC
Par rapport aux sujets sains, les boucles réflexes du SNA au cours de l’exercice sont perturbées dans l’insuffisance cardiaque et sont-elles mêmes impliquées dans l’intolérance à l’effort des patients. Globalement on constate, au repos comme à l’exercice, une sur-activation sympathique et une défaillance du tonus vagal en récupération [160, 161].
La commande centrale
La commande centrale correspond à une activation des structures cérébrales du système sensorimoteur qui vont conduire à une stimulation simultanée des centres végétatifs cardiovasculaires localisés dans le bulbe. Cette activation est proportionnelle à l’intensité de l’exercice [162]. Au-delà de ce mécanisme d’activation en « feed-forward », la commande centrale semble modifiée par l’ergoréflexe musculaire dont les afférences de type III et IV permettent de moduler son activité comme l’ont montré des expériences de blocage pharmacologique de ces afférences au niveau médullaire lors d’un exercice musculaire constant [163]. Dans l’insuffisance cardiaque il existe des données expérimentales chez l’animal qui montrent que la commande centrale présente une hypersensibilité lors de l’exercice et participe à l’hyperactivité sympathique observée [161]. Chez le patient ICC sévère, les mesures élevées de MSNA à l’exercice statique seraient également attribuables à une réponse exagérée de la commande centrale ou des mécanorécepteurs [164].
Le Baroreflèxe
La relation entre la pression artérielle moyenne au niveau du sinus carotidien (mécanorécepteurs de type barorécepteurs) et la fréquence cardiaque ou la pression artérielle moyenne périphérique décrit une courbe sigmoïdale inversée (figure 12). À l’exercice, on parle de resetting du baroréflexe à l’effort ; en effet le gain de réponse du baroréflexe est le même mais pour des valeurs de pression et de fréquence cardiaque plus élevées. Ainsi, cette adaptation du baroréflexe permet une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle au cours de l’effort tout en gardant la possibilité de réguler le régime de pression artérielle qui reste le but principal d’ajustement du baroréflexe. Cette activité persistante du baroréflexe permet également de limiter l’augmentation de l’activité sympathique pour des hautes intensités d’exercice limitant ainsi la vasoconstriction artérielle périphérique et cardiaque qui pourrait être préjudiciable pour la tolérance à l’effort [165]. En effet, comme on peut le constater sur la figure 12, si ce resetting du baroréflexe n’existait pas (absence de décalage de la courbe vers le haut et la droite), son efficacité serait diminuée pour des hauts régimes pressionnels. Le resetting du baroréflexe au cours de l’exercice physique est lié principalement à la diminution de l’activité parasympathique au cours de l’effort plutôt qu’à l’activation sympathique [166]. Comme nous l’avons décrit en première partie, au repos le baroréflexe est désensibilisé dans l’insuffisance cardiaque. À l’exercice on note également une désensibilisation pour une gamme d’intensité large [167]. L’activation du baroréflexe au cours de l’exercice ayant un rôle dans l’atténuation de la vasoconstriction musculaire périphérique induite par l’activation de l’ergoréflexe, ces modifications participent à une augmentation de la vasoconstriction des muscles actifs et donc une limitation de leur perfusion [167].
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Table des matières
Introduction générale
Partie 1 : Le Système Nerveux Autonome Cardiaque dans l’ICC
A. Généralité sur l’insuffisance cardiaque chronique systolique
a) Définition
b) Étiologie
c) Données Épidémiologiques
B. Traitements pharmacologiques et non-pharmacologiques de l’ICC
a) Médicaments prescrits dans le traitement de l’ICC
b) La resynchronisation cardiaque
c) Stimulation électrique du nerf vague
d) Les dispositifs d’assistance ventriculaire (DAV)
e) La transplantation cardiaque
C. Système nerveux autonome (SNA) et régulations cardiovasculaires chez le sujet sain
a) Les centres végétatifs cardiovasculaires
b) Les boucles réflexes du système nerveux autonomes
D. Physiopathologie des modifications de l’activité du SNA chez l’insuffisant cardiaque chronique
a) Physiopathologie de l’hyperactivité sympathique
b) Les boucles réflexes dans l’insuffisance cardiaque
c) Rôle des comorbidités et des facteurs de risque dans l’augmentation du SNS
E. Méthodes d’évaluation du SNA
a) La microneurographie (MSNA)
b) Le dosage des catécholamines
c) Le spillover de la noradrénaline
d) La scintigraphie cardiaque au [123I]-MIBG
e) L’analyse du baroréflexe spontané
f) La variabilité de la fréquence cardiaque
g) Facteurs pronostiques du déséquilibre du SNA
Partie 2 : Modulation du SNA par l’exercice physique chez l’insuffisant cardiaque
A. L’exercice physique chez l’ICC : effets aigus
a) Une pathologie « systémique » responsable d’une intolérance à l’effort
b) Implications des boucles reflexes du SNA dans la limitation à l’effort chez l’ICC
B. Le réentraînement à l’effort chez le patient ICC : impact sur le SNA
C. La réadaptation cardiovasculaire chez le patient insuffisant cardiaque
a) Risques liés à la pratique de l’activité physique
b) Bénéfice sur la mortalité
c) Bénéfice sur la capacité physique et la qualité de vie
d) Les effets combinés du renforcement musculaire et du réentraînement en endurance
e) Vers une télé-rééducation ?
D. Essor de l’exercice intermittent chez le patient ICC : le High Intensity Interval Training (HIIT)
a) D’une interdiction formelle de bouger au HIIT
b) Les recommandations actuelles
c) Impact du HIIT sur le SNA : étude HRVFIT1
Partie 3 : Travail personnel
A. Publication N°1 : Exercise training-induced modification in autonomic nervous system: An update for cardiac patients
B. Publication N°2 : Comparison of 3-week High-Intensity Interval Training and Moderate Continuous
Training on Autonomic Nervous System: a Randomized Controlled study in Chronic Heart Failure
C. Perspectives de Recherche : optimisation des programmes de rééducation
a) Publication 3 : Proposal to use Heart Rate Variability to Individualize the workloads in Cardiac Rehabilitation
b) Publication 4 : The efficacy of transcutaneous electrical nerve stimulation on the improvement of walking distance in patients with peripheral arterial disease with intermittent claudication: study protocol for a randomised controlled trial: the TENS-PAD study.
c) Autres contributions personnelles en lien avec l’optimisation des programmes de rééducation
D. Étude fondamentale : effet de la typologie de l’exercice sur l’ultrastructure du cardiomyocyte chez le rongeur en IC systolique
a) Introduction
b) Matériels et Méthodes
c) Résultats
d) Discussion
Partie 4 : Synthèse
Partie 5 : Bibliographie
Partie 6 : Annexes
a) Annexe 1 : Whole-body strength training with Huber Motion Lab and traditional strength training in cardiac rehabilitation: A randomized controlled study
b) Annexe 2 : Vitamin D deficiency related to physical capacity during cardiac rehabilitation
c) Annexe 3 : Individualized Exercise Training at Maximal Fat Oxidation Combined with Fruit and Vegetable-Rich Diet in Overweight or Obese Women: The LIPOXmax-Réunion Randomized Controlled Trial
d) Annexe 4 : Effects of exercise training on ergocycle during hemodialysis in patients with end stage renal disease : relevance of the anaerobic threshold intensity
e) Annexe 5 : Activité du système nerveux parasympathique durant une session d’exercice en fractionné chez l’insuffisant cardiaque chronique : apport de l’étude de la sensibilité du baroréflexe cardiaque (BRS) et de l’analyse en ondelette de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC)
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