Traitements médicamenteux des cancers

Traitements médicamenteux des cancers

Les mécanismes de l’oncogenèse

Les mécanismes fondamentaux de l’oncogenèse ont d’abord été décrits au nombre de six par Hanahan et Weinberg en 200010, et sont actuellement dix après une remise à jour en 2011 .Les six premiers mécanismes fondamentaux décrits sont ceux permettant la survie, la prolifération et la dissémination des cellules cancéreuses :
– indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération ;
– insensibilité aux signaux antiprolifératifs ;
– résistance à l’apoptose ;
– prolifération illimitée ;
– capacité d’angiogenèse ;
– capacité d’invasion et de diffusion métastatique.
Ces six mécanismes sont possibles grâces à deux caractéristiques importantes :
– l’instabilité du génome et les mutations au niveau des cellules cancéreuses ;
– les phénomènes d’inflammation qui promeut la progression tumorale.
Enfin, deux derniers mécanismes ont émergés des données de la recherche :
– l’échappement au système immunitaire ;
– la reprogrammation du métabolisme énergétique.

Indépendance des signaux de prolifération

La principale caractéristique d’une tumeur est sa capacité à maintenir des signaux de prolifération (sustaining proliferative signaling). Contrairement aux tissus normaux qui arrivent à maintenir une homéostasie de ses signaux, les cellules cancéreuses deviennent maitresses de leur progression par dérégulation de ses signaux.Les cellules cancéreuses peuvent acquérir cette faculté à maintenir des signaux de proliférationimportant par différents mécanismes. Elles peuvent tout d’abord produire elles-mêmesdes facteurs de croissance et se stimuler par des communications autocrines. Ces mêmes cellules peuvent également stimuler les cellules normales présentes au sein du stroma associé à la tumeur pour que celles-ci libèrent des facteurs de croissance. Un autre mécanisme possible est l’augmentation du nombre de récepteurs aux facteurs prolifératifs à la surface de la cellule cancéreuse, rendant ainsi la cellule hypersensible.En fonction des cancers, il existe des mutations somatiques qui stimulent les circuits de signalisation activés normalement par les facteurs de croissance. Par exemple, environ 40% des mélanomes portent des mutations au niveau du gène BRAF (Rapidely Accelerated Fibrosarcoma B), impactant la voie de signalisation MAP-kinase (Mitogen Activated Protein). Les mécanismes de régulation par autocontrôle négatif sont ainsi annulés et permettent d’augmenter les signaux de prolifération.

Échappement aux signaux antiprolifératifs

En plus de l’action positive des facteurs de croissance, les cellules cancéreuses font également échouer les systèmes de régulation négative de prolifération (evading growth suppressors). Beaucoup de ces mécanismes de régulation négative dépendent des gènes suppresseurs de tumeurs.Les deux principales protéines impliquées comme inhibitrices de prolifération cellulaire sont la protéine RB, associée au rétinoblastome, et la protéine TP53 (Tumour Protein 53). Ce sont deux protéines clés intervenant dans deux voies de régulation complémentaire, dans les phénomènes de prolifération, de senescence et d’apoptose.
Beaucoup de cancers ont perdu cette voie de signalisation RB ou TP53, augmentant de facto leur capacité proliférative. D’autre part, les phénomènes d’échappement à l’inhibition de contact ont été décrits pour caractériser les cellules cancéreuses. En effet, ce type de cellule en culture ne cesse de se diviser sans reconnaître les signaux d’arrêt. Cette particularité est due également à l’échappement aux inhibiteurs de croissance.

Résistance à la mort cellulaire

La mort cellulaire programmée appelée apoptose sert de barrière à la formation de cellules cancéreuses. Ces cellules mettent en place un ensemble de stratégies afin d’échapper et de résister à la mort cellulaire programmée (resisting cell death).La perte de TP53 est impliquée dans cet échappement. Les cellules cancéreuses peuvent augmenter l’expression des régulateurs anti-apoptotiques (ex : Bcl-2, Bcl-xL) ou en inhibant des facteurs pro- apoptotiques (ex : Bax, Bim, Puma). La diversité des mécanismes d’échappement à l’apoptose reflète la diversité des signaux d’apoptose que les cellules tumorales doivent rencontrer durant leur progression.
Le phénomène d’autophagie est également impliqué et dérégulé au sein d’une cellule cancéreuse.De plus, les mécanismes de nécroses semblent pouvoir augmenter le nombre de cellules immunitaires, qui vont activer la croissance tumorale

Table des matières

Table des figures
Table des tableaux
Liste des abréviations
Introduction
1. Le cancer
1.1. Historique
1.2. Épidémiologie
1.2.1. Monde
1.2.2. France
2. Oncogenèse
2.1. Les oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs
2.2. Les mécanismes de l’oncogenèse
2.2.1. Indépendance des signaux de prolifération
2.2.2. Échappement aux signaux antiprolifératifs
2.2.3. Résistance à la mort cellulaire
2.2.4. Prolifération illimitée
2.2.5. Capacité d’angiogenèse
2.2.6. Capacité d’invasion et de métastases
2.2.7. Instabilité du génome et mutations
a) Mutations drivers
b) Mutations passengers
2.2.8. Inflammation
2.2.9. Changement des métabolismes énergétiques
2.2.10. Échappement au système immunitaire
3. Traitements médicamenteux des cancers : de la chimiothérapie aux thérapies ciblées
3.1. Chimiothérapie anticancéreuse
3.1.1. Principes
3.1.2. Principales découvertes
3.1.3. Inconvénients
3.2. Thérapies ciblées
3.2.1. Évolution et croissance
3.2.2. Mécanismes d’actions
a) Bloquer les ligands
b) Bloquer les récepteurs membranaires
c) Bloquer les récepteurs à activité tyrosine kinase
3.2.3. Effets secondaires
4. Hétérogénéité tumorale – Concepts
4.1. Hétérogénéité intra-tumorale : l’arbre qui cache la forêt
4.2. Théories d’hétérogénéité tumorale
4.2.1. Cellules souches tumorales
a) Formation et rôle
b) Mise en évidence des cellules souches cancéreuses
c) Limites et controverse
4.2.2. Évolution clonale
4.2.3. Évolution clonale versus cellules souches cancéreuses ?
4.3. Hétérogénéité du microenvironnement
4.3.1. Fibroblastes associés au cancer
4.3.2. Vascularisation
4.3.3. Cellules immunitaires
4.4. Plasticité des cellules cancéreuses
4.5. Types d’hétérogénéité
4.5.1. Hétérogénéité spatiale ou intra-tumorale
4.5.2. Hétérogénéité temporelle ou intra-patient
5. Résistances aux thérapies ciblées dues à l’hétérogénéité tumorale
5.1. Spatiale
5.1.1. Résistances à EGFR
5.1.2. Résistances à BRAF
5.1.3. Résistances à HER2
5.2. Temporelle
5.3. Résistances aux thérapies dues aux cellules souches cancéreuses
5.4. Résistances aux thérapies dues au microenvironnement
5.4.1. Résistances dues aux fibroblastes
5.4.2. Résistances dues au réseau vasculaire
5.4.3. Résistances dues au système immun
6. Hétérogénéité tumorale : perspectives d’évolution de la prise en charge en oncologie
6.1. Changement du design des essais cliniques
6.1.1. Design des essais prenant en compte l’hétérogénéité inter-patients
a) Design basé sur l’histologie et cohorte longitudinale avec plusieurs essais
b) Design basé sur les anomalies génomiques indépendamment de l’histologie
c) Design d’essai clinique « N-of-1 >
6.1.2. Design des essais prenant en compte l’hétérogénéité intratumorale
6.1.3. Implications des cellules souches dans les essais cliniques
6.2. Évolution des méthodes diagnostiques
6.2.1. Séquençage complet du génome tumoral
6.2.2. Biopsies métastatiques
6.2.3. Biopsies liquides
a) Cellules tumorales circulantes
Rôles biologiques
Potentiels et challenges
b) ADN tumoral circulant
Mécanismes
Intérêts
Limites
6.3. Contourner l’hétérogénéité tumorale
6.3.1. Éradiquer les cellules souches cancéreuses : nouvelle stratégie thérapeutique
curative ?
a) Voie HGF/MET
b) Cibler les voies d’auto-renouvellement
6.3.2. Cibler le microenvironnement
a) Cibler le système immunitaire : échecs des vaccins curatifs aux premiers
immunomodulateurs
Vaccination thérapeutique
Cibler les checkpoints immunitaires
b) La néo-angiogenèse : cible du microenvironnement la plus avancée
Efficacité
Limites d’efficacité
6.3.3. Thérapies ciblant l’épigénétique
a) Épigénétique
Méthylation de l’ADN
Modification des histones
ARN non codants
b) Les épidrogues : de la théorie à la pratique
Méthylation de l’ADN
Désacétylation des histones
En monothérapie
En association
Bilan
ARN non codants
6.4. Prendre en compte l’hétérogénéité
6.4.1. Cibler une altération génétique indépendamment de l’organe concerné
6.4.2. Stratégies de combinaison de thérapies
a) Principes
b) Exemples de combinaisons
6.4.3. Changer les schémas d’administration
a) Poursuivre un traitement
b) … ou en schéma discontinu ?
7. Discussion : demain quelles seront les modes de prises en charge en oncologie ?
7.1. Diagnostic
7.2. Traitements
7.3. Évolution des autorités de santé
7.4. Évolution des industriels du médicament
7.5. Évolutions économiques
7.5.1. Limites des systèmes de santé actuels
7.5.2. Evolutions envisagées
7.5.3. Conclusion
Conclusion
Bibliographie
Annexes

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