Traitement préventif des ulcères

Dysfonction endothéliale et peptides vasoactifs 

La sclérodermie systémique s’associe à une dysfonction endothéliale précoce comme en témoigne une altération de la vasodilatation, endothélium dépendante, médiée par le flux, avec une corrélation démontrée entre cette altération de dilatation médiée par le flux et la gravité de l’atteinte capillaire en capillaroscopie [31]. Au plan biologique, les molécules de la coagulation telles que le facteur Willebrand et la thrombomoduline ont également été retrouvées augmentées au cours de la sclérodermie systémique [32],[33]. Enfin, l’endothéline-1 joue un rôle crucial dans la pathogénie de la sclérodermie systémique. Il est retrouvé chez les sclérodermiques une augmentation de l’endothéline (qui a une action vasoconstrictive lorsqu’elle se fixe sur ses récepteurs ET-A présents sur les cellules musculaires lisses vasculaires, et une action vasodilatatrice lorsqu’elle se fixe sur ses récepteurs ET-B présents sur les cellules endothéliales), et une diminution de l’expression des récepteurs ET-B, favorisant donc un état de vasoconstriction [34]. De nombreux travaux ont montré que les taux plasmatiques d’endothéline1 sont corrélés au degré de sévérité de l’atteinte vasculaire périphérique et que l’endothéline1 stimule la production de matrice extracellulaire par les fibroblastes, constituant ainsi un des liens entre les anomalies vasculaires et pro-fibrotiques caractéristiques de la sclérodermie systémique [35],[36]. Outre ses effets mitogénes, pro-fibrosants et vasoconstricteurs, l’endothéline1 favorise l’apoptose des cellules endothéliales [37]. L’utilisation de bloqueurs mixtes des récepteurs de l’ET1 s’est avérée bénéfique dans l’hypertension artérielle pulmonaire liée à la maladie comme dans la prévention des ulcères cutanés bien que leur bénéfice dans la progression de la fibrose interstitielle pulmonaire reste discuté.

Atteintes d’organes 

La sclérodermie systémique peut atteindre la peau, le tube digestif, le rein, le cœur, les poumons. Dans la cohorte européenne EUSTAR regroupant 7655 patients, dont 58,5% de sclérodermie systémique cutanée limitée et 37,1% de sclérodermie systémique cutanée diffuse (et 4% non classés), 67,3% des patients avaient un reflux gastro-oesophagien, 21,1% des patients avaient une hypertension artérielle pulmonaire, 17,4% des patients avaient une dysfonction cardiaque diastolique, 96% des patients avaient un phénomène de Raynaud, 36% des patients avaient déjà eu un ulcère digital, 39,5% des patients avaient une pneumopathie interstitielle diffuse, et 2,1% des patients avaient fait une crise rénale sclérodermique[40].

Ulcères digitaux et sclérodermie 

Données cliniques 

Les ulcères digitaux sont fréquents dans la sclérodermie (36% des 7655 patients de la cohorte EUSTAR[40], 58% des 2080 patients de la cohorte de Pittsburgh[42]), avec 3 mécanismes possibles :
– les ulcères sur fibrose, par fissuration mécanique des zones d’extension fibrosées (typiquement la face dorsale des articulations métacarpo-phalangiennes),
– les ulcères sur calcinose, par extrusion calcaire inflammatoire s’ouvrant à la peau,
– et les ulcères ischémiques, le plus souvent pulpaires, en lien avec la vasculopathie microcirculatoire [43].
Ils sont retrouvés dans les formes de sclérodermie cutanée limitée et sclérodermie cutanée diffuse mais le risque de développer un ulcère digital est plus élevé en cas de sclérodermie diffuse (52% de forme limitée versus 36% de forme diffuse dans la cohorte DUO de patients avec ulcère [44], mais 32,7% d’ulcère digital dans les formes limitées versus 42,4% dans les formes diffuses de la cohorte EUSTAR [40] et 38,4% d’ulcère digital dans les formes limitées versus 54,6% dans les formes diffuses dans la cohorte canadienne)[45].
Les données de la cohorte DUO nous renseignent sur l’âge de survenue des ulcères (âge moyen de 46,7 ans) et sur les associations aux autres atteintes d’organes : ils sont associés à une fibrose pulmonaire dans 41,3% des cas et à une hypertension artérielle pulmonaire dans 15% des cas. Une association avec l’auto-immunité spécifique est également fréquente : 45,2% avec anticorps anti-Scl70, 43,6% avec anticorps anti-centromère, 9,9% avec anticorps anti-ARN polymérase 3 et 9,7% avec anticorps anti-U1RNP et 4,9% avec anticorps antiU3RNP [44]. Les patients avec anticorps anti-Scl70 ont tendance à avoir un phénomène de Raynaud plus précoce et une durée d’évolution entre la survenue du phénomène de Raynaud ou du premier symptôme non Raynaud et la survenue d’un ulcère plus courte (âge moyen de 44,7ans)[44].
Les facteurs de risque de survenue d’ulcères digitaux retrouvés sont le sexe masculin, des anticorps anti-Scl70, une HTAP ou altération de la DLCO <60%, un jeune âge de début de la maladie, une durée plus élevée d’évolution de la maladie, une atteinte œsophagienne, un score de Rodnan élevé[46][47][45]. Une raréfaction capillaire sévère à la capillaroscopie, la présence d’ulcère(s) digital(aux), une ischémie digitale critique ont également été associées à la survenue d’un ulcère digital dans les 6 mois[48].
Le retentissement de ces ulcères sur la qualité de vie est démontré avec une augmentation de l’absentéisme au travail (28% si absence d’ulcère versus 42% en cas de présence d’un ou deux ulcère(s) et 48% si plus de 2 ulcères), la survenue d’une dépendance (incapacité à accomplir les activités de la vie quotidienne chez 35% des patients sclérodermiques sans ulcère versus 54% si un ou deux ulcère(s) et 63% si présence de plus de 2 ulcères [49]. Ils ont un retentissement socio-économique important avec une augmentation des hospitalisations (12% des patients de la cohorte du Royal free Hospital de Londres hospitalisés sur un suivi de 18 mois correspondant à 37,9% des patients avec ulcères digitaux versus 6,6% de patients sans)[50]. Ils sont aussi un facteur de risque indépendant d’hypertension artérielle pulmonaire et de mortalité (risque relatif de 1,27 à 1,53 dans la cohorte EUSTAR) [51], [52] et se compliquent souvent de récidive, d’infection (18,4% de gangrène dans la cohorte DUO[53]), d’amputation (7% dans la cohorte canadienne).
Les principales études observationnelles s’intéressant aux ulcères digitaux au cours de la sclérodermie sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Traitement médicamenteux 

Inhibiteurs calciques 

Le traitement médicamenteux des ulcères digitaux est en partie superposable à celui du phénomène de Raynaud, pour lequel des études plus robustes ont été menées. Ainsi, le recours aux inhibiteurs calciques est classique. Au cours du phénomène de Raynaud, cette classe médicamenteuse a démontré une efficacité [56] (diminution des accès de phénomène de Raynaud de 2,8 à 5 épisodes par semaine, et diminution de la sévérité estimée à 33%[57]). Le seul inhibiteur calcique ayant l’AMM est la nifédipine à 30mg/j, toutefois du fait du risque d’hypotonie du sphincter de l’œsophage au cours de la sclérodermie, le diltiazem est utilisé car mieux toléré au plan fonctionnel digestif « haut »[58]. Une seule étude a évalué leur efficacité dans les ulcères digitaux, il s’agissait d’une étude prospective comparant pendant 16 semaines de la nifédipine orale à de l’ilomédine, au cours de laquelle une diminution des ulcères digitaux dans les 2 groupes était observée[59]).

Iloprost

A ce jour, seul le traitement par iloprost est recommandé avec comme libellé dans l’AMM un traitement d’une durée de 5 jours, pouvant être renouvelé si besoin [41]. L’iloprost est un analogue de la prostacycline, plus puissant vasodilatateur disponible à ce jour. Ses principaux effets sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Autres modalités thérapeutiques 

Les assauts liquidiens ou hémodilutions ne sont pas recommandés par le PNDS dans un contexte de données insuffisantes. Leur effet antiagrégant plaquettaire et antithrombotique est démontré, maximal avec l’hydroxyethylamidon [77][78] (Voluven® ou Restorvol®), permettant une amélioration clinique significative en cas d’occlusion ischémique de la veine centrale de la rétine dans une petite étude prospective randomisée[79], mais sans efficacité sur la mortalité dans les accidents vasculaires ischémiques [80]. Ils pourraient paradoxalement altérer l’endothélium vasculaire (montré par une augmentation sérique de protéines du glycocalyx)[81]. Le rationnel de leur utilisation est d’obtenir une situation rhéologique optimale aux alentours d’une hématocrite à 35%, seuil auquel la viscosité plasmatique est faible, limitant ainsi les forces de cisaillement tout en apportant suffisamment d’unités d’oxygène par les globules rouges.
Les inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase, avec en chef de file le sildénafil (REVATIO®), font partie des traitements cités par le PNDS du phénomène de Raynaud (efficacité démontrée sur la durée, la fréquence du Raynaud, la mesure de la vitesse du flux capillaire, et le Raynaud’s condition score[82]). Sans être recommandé par le PNDS, le vardénafil, commercialisé sous le nom de LEVITRA®, a montré une diminution du Raynaud’s condition score dans une étude ouverte[83]. Quant au tadalafil, commercialisé sous le nom de CIALIS®, à demi vie plus longue, les études sont contradictoires ; pas d’efficacité dans deux études prospectives contrôlées[84], [85], mais diminution de la fréquence, de la durée du Raynaud, du Raynaud’s condition score dans une autre [86] avec des patients plus jeunes et traités par inhibiteur calcique associé. Globalement, une méta-analyse de 6 études (3 avec le tadalafil, 2 avec le sildénafil, 1 avec le vardénafil) confirme l’efficacité de cette classe sur la durée, la fréquence des crises de Raynaud et le Raynaud’s condition score. Dans le traitement des ulcères digitaux, ces molécules ne sont pas recommandées par le PNDS, même si elles ont montré une efficacité en terme de diminution du nombre d’ulcère digital[82][86][87], de diminution de la douleur globale, de diminution de l’impotence fonctionnelle pour les activités de la vie quotidienne. Ces molécules sont recommandées par la société anglaise de rhumatologie en 2016[88].
L’injection de toxine botulique inhibe la libération des vésicules d’acétylcholine dans l’espace synaptique, ce qui inhibe la vasoconstriction des muscles lisses. Son injection dans la main permet une diminution de la fréquence et des conséquences du phénomène de Raynaud chez les patients sclérodermiques[89], mais aussi une cicatrisation des ulcères (cicatrisation de 48% des ulcères dans une étude rétrospective américaine[90], de 100% des ulcères dans une étude rétrospective américaine[91], cicatrisation de 100% des ulcères digitaux de 10 patients dans une étude prospective française[92], de 5 patients dans une étude prospective japonaise[93]). Cependant, la cicatrisation des ulcères était toujours un critère secondaire (étude menée sur le phénomène de raynaud). Les protocoles utilisés diffèrent quant au nombre d’injections, à la localisation, et donc à la quantité globale de toxine botulique injectée.
Enfin, la réinjection intra-digitale sous cutanée de la fraction vasculaire stromale autologue d’origine adipeuse semble diminuer significativement la fréquence des phénomènes de Raynaud[94], mais aussi le nombre d’ulcères digitaux et diminuer le recours à l’ilomédine chez 8 patients qui avaient nécessité antérieurement de l’ilomédine sur les 12 patients de SCLERADEC1[95] (étude SCLERADEC II prospective randomisée contrôlée contre placebo multicentrique française en cours (NCT02558543) et étude équivalente aux USA encours(NCT02396238)).

Traitement curatif chirurgical 

Les amputations chirurgicales ne sont pas recommandées compte tenu du risque de mauvaise cicatrisation. Il est préférable de laisser évoluer la zone de nécrose sous soins locaux jusqu’à la cicatrisation ou l’auto-amputation (survenant dans 0,5% des cas de la cohorte canadienne[55]), sauf en cas de gangrène humide, d’ostéite résistante au traitementmédical ou d’ulcération trop étendue sans espoir de ré-épithélialisation.
La sympathectomie péri-artérielle des artères digitales, inter-métacarpiennes, radiales et ulnaires, éventuellement couplée à des reconstructions artérielles microchirurgicales n’est recommandée que comme intervention de sauvetage d’après le PNDS, arguant d’une absence de démonstration de l’efficacité et d’un taux de récidive important.
Cette technique chirurgicale élaborée en 1980 par Flatt consiste à dénerver l’adventice afin d’empêcher la vasoconstriction périphérique médiée par le système sympathique. Elle peut être pratiquée au niveau du doigt, de l’arcade palmaire, des artères ulnaire et radiale, voire jusqu’au tiers proximal de l’avant bras (nerf de henlé)[96]. Son efficacité n’a jamais été démontrée par des études prospectives contre placebo mais le suivi postopératoire est en faveur d’une moindre récidive des phénomènes de Raynaud, d’une meilleure thermorégulation objective[97], et d’une moindre récidive d’ulcères digitaux[98]. Elle n’est utilisée qu’en cas d’ulcères ischémiques[96].
Une réduction chirurgicale d’une calcification peut être proposée en cas d’ulcérations douloureuses, persistantes, ou surinfectées non contrôlées par l’antibiothérapie.

Traitement préventif des ulcères digitaux 

Les antagonistes des récepteurs de l’endothéline inhibent les effets de l’endothéline, vasoconstrictrice sur le muscle lisse et stimulant la prolifération des fibroblastes, en inhibant l’interaction entre l’endothéline 1 et ses récepteurs ET-A et ET-B. Le Bosentan, commercialisé sous le nom de TRACLEER®, a montré dans l’étude RAPIDS-1, étude prospective multicentrique internationale de 122 patients, une diminution de 48% du nombre d’ulcère apparu durant la période de l’étude de 16 semaines, une amélioration de la capacité fonctionnelle des mains, sans efficacité démontrée comme traitement curatif des ulcères[99]. Ces résultats ont été confirmés dans l’essai prospectif RAPIDS-2, incluant 188 patients et dont l’évaluation à 24 semaines de traitement, a démontré une diminution de 30% des nouveaux ulcères sans traitement des ulcères déjà présents[100]. Ce traitement est recommandé par le PNDS en prévention secondaire, mais pas par la Food Drug Administration[101].
L’ilomédine n’est pas recommandée en traitement préventif par le PNDS, mais dans la mise à jour des recommandations EUSTAR 2016, l’ilomédine est considérée comme un potentiel traitement préventif des ulcères digitaux chez les patients ne répondant pas aux traitements oraux[102], sans préciser la dose et la fréquence.
L’analyse de la littérature concernant la durée de traitement par iloprost et son efficacité dans le traitement curatif des ulcères ne permet pas aujourd’hui d’en définir parfaitement les contours. De ce fait nous avons mené cette étude d’évaluation des pratiques sur deux centres experts de la sclérodermie afin d’une part d’analyser nos prises en charge, et d’autre part de mieux analyser en conditions de vie réelle l’intérêt de prolonger la durée de perfusion de ce traitement couteux, parfois mal toléré et encore trop souvent à usage hospitalier exclusif.

Matériels et méthodes 

Objectifs 

L’objectif principal de cette étude de cohorte bicentrique rétrospective était d’évaluer les pratiques de prescription de l’ilomédine en traitement curatif des ulcères digitaux de la sclérodermie en données de vie réelle, et d’évaluer la cicatrisation des ulcères digitaux selon la prolongation ou non de la durée de perfusion au delà des recommandations du PNDS (plus de 5 jours). Le critère principal de jugement était le taux de succès thérapeutique à 1 mois. Le succès thérapeutique était défini par la cicatrisation d’au moins 50% des ulcères digitaux ischémiques présents à l’initiation de la perfusion (critère repris de l’étude princeps de Wigley et al[61] avec délai de 1 mois et non 3 semaines pour une meilleure faisabilité).

Caractéristiques de la sclérodermie des patients à chaque perfusion 

Sur les 41 patients inclus, les 25% de patients ayant une forme diffuse ont reçu 37% des perfusions, reflétant plus de répétition des perfusions chez les sclérodermies cutanées diffuses que limitées (avec une moyenne de nombre de perfusions de 5,2 perfusions chez les sclérodermies cutanées diffuses versus 3,3 chez les sclérodermies cutanées limitées, soit une comparaison de moyenne avec p=0,002 en bilatéral avec intervalle de confiance à 95%). Au moment où la perfusion était réalisée, la sclérodermie évoluait depuis en moyenne : 10,7 ±7.8 ans depuis le premier phénomène de Raynaud, 8,55 ±5,3 ans depuis le premier phénomène non Raynaud, 5,69 ±5,03 ans depuis le premier ulcère digital. Parmi ces 114 perfusions, 103 soit 90,4% étaient réalisées pour une récidive d’ulcère et non un premier ulcère digital.

Ulcères de la cohorte 

Le nombre d’ulcères ischémiques digitaux était de 246 ulcères, répartis en 212 ulcères pulpaires et 34 ulcères en regard des interphalangiennes, avec une majorité d’ulcères multiples. Ils étaient majoritairement retrouvés sur la main droite (55,7%), sur l’index puis le majeur (respectivement 31,7% et 29,7%).
La répartition des ulcères digitaux parmi les patients était marquée par un patient présentant un nombre d’ulcères nettement plus élevé (10 ulcères digitaux ischémiques). Ce patient n’a reçu qu’une seule perfusion.

Discussion 

Cette étude est la première à évaluer l’efficacité de l’iloprost selon la durée de perfusion, sur une cohorte bicentrique conforme aux recommandations nord américaines d’étude des ulcères digitaux de la sclérodermie [43]. Elle confirme une utilisation de l’iloprost hors recommandation fréquente de plus de 5 jours, et met en évidence une augmentation de la cicatrisation significative à 1 mois en cas d’augmentation de la durée de perfusion d’iloprost au delà de 5 jours, mais sans différence à 3 et 6 mois. Compte tenu du retentissement des ulcères (douleur, dépendance, complications infectieuses), l’augmentation de la durée d’hospitalisation pour perfuser l’iloprost plus longtemps parait donc justifiée. De plus, il est très probable que la durée d’iloprost n’ait été allongée que chez les patients présentant les ulcères les plus sévères cliniquement, cette étude étant rétrospective (pas de différence en terme de nombre d’ulcères mais sévérité des ulcères difficiles à évaluer), ce qui aurait tendance à diminuer le taux de cicatrisation attendue.
L’absence de persistance de significativité à 3 et 6 mois est comparable à ce qui avait été retrouvé par Wigley et al : la différence de cicatrisation des ulcères était presque significative à 3 semaines mais pas à 6 ni 9 semaines [61]. Cette étude ne remet pas en cause la possibilité de traiter les ulcères par perfusions d’iloprost répétées mensuellement, ce traitement ayant montré son efficacité [75].
Les différences entre les deux groupes (durée d’iloprost inférieur ou égal à 5 jours versus supérieur à 5 jours) s’expliquaient probablement par une impression de gravité des ulcères plus importante dans le groupe plus de 5 jours, ayant conduit le clinicien à allonger la durée de perfusion : en effet, le sexe masculin, les anticorps antiScl70, la pneumopathie intersitielle diffuse étaient associés à plus de survenue d’ulcère dans la littérature (mais non à la gravité compte tenu de l’absence d’étude de facteurs de gravité des ulcères, difficile à réaliser).
Notre population était comparable aux principales cohortes et notamment à la cohorte DUO en terme de sexe ratio, de positivité d’anticorps anti centromères et d’atteinte digestive [103]. Elle différait par contre pour la moyenne d’âge des patients, plus jeunes dans notre cohorte de 10 ans comparativement à la cohorte florentine de patients avec ulcère [55] où l’âge moyen était de 57 ans. De même, une forte proportion de patients originaires d’Afrique subsaharienne (24,4% versus 2% dans la cohorte EUSTAR) était observée dans notre étude du fait probablement du recrutement parisien. Une majorité de nos patients étaient atteints de sclérodermie cutanée limitée (que ce soit en terme de patients, 75,6%, ou de perfusions, 63,2%, versus 44 à 58% de la cohorte DUO et 56% de la cohorte espagnole).
Le profil immunologique était de ce fait différent avec moins d’antiScl70 mais plus d’anticorps antiU1RNP que la cohorte DUO. De façon surprenante, pour des centres tertiaires de recours, notre population semblait moins grave que celles des cohortes habituelles avec notamment seulement 5% d’hypertension artérielle pulmonaire (21% de la cohorte EUSTAR) et 32% de pneumopathie interstitielle diffuse (38 à 52% de la cohorte DUO).

Table des matières
I. Introduction
II. Sclérodermie
A. Epidémiologie
B. Classifications
C. Physiopathologie
1. Environnement
2. Génétique
a. Epidémiologie
b. Fibrose et inflammation
3. Vasculopathie
a. Altération de l’angiogenèse et de la vasculogenèse
b. Dysfonction endothéliale et peptides vasoactifs
D. Atteintes d’organes
E. Principes thérapeutiques
III. Ulcères digitaux et sclérodermie
A. Données cliniques
B. Traitements recommandés
1. Traitement curatif local
2. Traitement médicamenteux
a. Inhibiteurs calciques
b. Iloprost
c. Autres modalités thérapeutiques
d. Traitement curatif chirurgical
e. Traitement préventif des ulcères
IV. Matériels et méthodes
A. Objectifs
B. Population
C. Recueil de données
D. Analyses statistiques
V. Résultats
A. Flow-chart
B. Données observationnelles
1. Données sociodémographiques des patients (données à la première perfusion)
2. Caractéristiques de la sclérodermie et traitements reçus
a. Caractéristiques de la sclérodermie et traitements reçus à la première perfusion
b. Caractéristiques de la sclérodermie et traitements reçus à chaque perfusion
3. Ulcères de la cohorte
4. Perfusions d’iloprost
5. Efficacité du traitement
C. Données analytiques
1. Comparaison des groupes
2. Succès thérapeutique
VI. Discussion
VII. Conclusion
VIII. Abréviations
IX. Annexes

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