Soutenance mémoire
Variabilité génomique du VHC
Le VHC, comme de nombreux autres autres virus à ARN, présente une hétérogénéité génétiqueimportante, dont on distingue 2 niveaux : le génotype, et la quasi-espèce. (10, 32, 33)
L’analyse des séquences nucléotidiques complètes d’un grand nombre de souches virales de provenances géographiques variées a permis demontrer que ces souches pourraient être classées en un certain nombre de « génotypes », et à l’intérieur de chaque type, un classement ensous-type. (168, 70, 146)
L’analyse de régions plus limitées du génome viral a permis le classement des souches par l’établissement d’arbres phylogéniques (figure 3). (10, 164, 168)
Schématiquement, on considère que deux souches virales appartiennent au même sous-type lorsque l’homologie de séquences nucléotidiques entre elles est de plus de 90%. Lorsqu’elle est de l’ordre de 80%,les souches appartiennent au même type
mais à des sous-types différents. Enfin au dessous de 70% d’homologie, lessouches sont considérées comme appartenant à deux types différents. (144, 169,171) .
Épidémiologie de l’hépatite C
L’infection par le virus de l’hépatiteC (VHC) est un problème de santé publique. Comme il n’existe pas de modèle expérimental d’infection par le VHC, les divers modes de transmission ont été identifiés par les études épidémiologiques d’observation. (53, 151)
Moyens de contaminations
Transmission parentérale transfusionnelle
Transmission par transfusion sanguine
La transmission par transfusion sanguinea été la première cause reconnue.
Elle a joué un rôle majeur dans la diffusion de l’infection. (2, 158)
Le risque d’infection par le VHC augmente avec lenombre de transfusions.
Actuellement, depuis l’élimination des donneurs avec aminotransférases élevées ou anticorps anti-HBc (Novembre 1988 en France) et surtout l’éviction des donneursavec anticorps anti-VHC (Mars 1990 en France, Juin 1994 au Maroc), l’incidencedes hépatites non A non B post transfusionnelles a chuté considérablement. (4, 98, 103)
Transmission par dérivés sanguins
Les patients atteints d’hémophilie présentent un taux de risque estimé à 64% pour le VHC, ainsi que les porteurs d’aplasie médullaire sujets à des transfusions répétées. (26, 60, 90)
Les concentrés du facteur VIII sont responsables de la transmission d’hépatite non A non B.
Hémodialysés
La prévalence des anticorps anti-C100-3 semble variable d’un centre d’hémodialyse à un autre ; elle s’établit entre 19 et 30%. La prévalence de portage de l’anticorps anti-C100-3 augmente avec la durée dela dialyse. (56, 99)
Avec les tests ELISA et RIBA de 2 ème génération, la prévalence des anticorps antiVHC chez le même groupe, est plus élevée et avoisine 50%. (62, 122)
Transmission parentérale non transfusionnelle
Hépatites professionnelles
Le risque professionnel d’infection à VHC est lié aux blessures faites avec du matériel souillé. Estimé habituellement entre 3 à 5%, il pourrait cependant atteindre 10% quand le sujet source a une charge virale élevée. (5, 26, 101)
La diminution des hépatites C d’origine professionnelle passe par deux facteurs:
une diminution du risque, notamment par diminution des gestes à risque de blessures tel que le recapuchonnage des aiguilles ;
le traitement précoce des hépatites aiguës ; en effet, l’institution précoce d’un traitement par interféron évite le passage à la forme chronique, dans la majorité des cas (81).
Toxicomanie
La prévalence de l’infection par le VHC chez les usagers de drogues est voisine de 50%, mais elle peut atteindre 90% après 6 ans de toxicomanie (74). Les toxicomanes constituent actuellement la population la plus touchée par le VHC, principalement par le génotype 3a (128, 161).
L’utilisation de seringues à usage unique permet de réduire lenombre de nouvelles contaminations virales chez les usagers de drogues (131).
Transmissionnon parentérale dite « sporadique »
Transmission sexuelle
La présence de l’ARN du VHC a été cherchée par amplification génomique (PCR) dans différentes sécrétions de sujets infectés. Alors que le virus était constamment détecté dans le sang, il n’a pas été trouvé à ce jour dans le sperme, l’urine, les selles, et les secrétions vaginales (117, 130).
Une brèche de la muqueuse génitale et des rapports pendant la période menstruelle pourraient favoriser le passage du VHC.
Le risque de contamination sexuelle pourrait augmenter avec la durée de la relation, l’importance de la charge virale appliquée, ou lorsque le sujet source a une infection par le VIH associée (5, 88).
Transmission entre sujets vivant sous le même toit
L’étude des séquences virales isolées chez différents membres infectés par le VHC dans une famille, montre une grande homologie des séquences, ce qui constitue un argument indirect pour la réalitéde la transmission intrafamiliale non sexuelle. (17, 125)
Sont évoqués mais non prouvés comme gestes de la vie quotidienne potentiellement contaminants, lepartage des rasoirs, celuide brosses à dents, de coupe-angle… (111, 150)
Le risque de contamination intrafamilial semble d’autant plus important qu’un des membres a une hépatopathie évoluée ou une charge virale élevée (17, 94).
De simples règles d’hygiène familiale pourraient probablement éviter la plupart de ces transmissions.
Manifestations cliniques
Infection aiguë ou hépatite aiguë C
Quel que soit le mode de transmission du virus, l’hépatite aiguë survient après une période d’incubation de l’ordre de 5 à 12 semaines (153).
En effet, un syndrome général fait d’arthralgies, de rash cutané (104), ou de fièvre est observé chez moins de 20%des patients, et de l’ictère chez environ 10% despatients. De même, des symptômes digestifs ou un syndrome pseudo-grippal, ne sont trouvés rétrospectivement que chez environ 10% des malades. L’hépatite aiguë C se traduit le plus souvent par une asthénie modérée isolée.
Ce caractère le plus souvent asymptomatique de l’hépatite aiguë rend compte du fait que le diagnostic de l’infection par le VHC est habituellement fait à un stade d’hépatite chronique (26).
Du point de vue biologique, l’augmentation de l’activité sérique des aminotransférases (ALAT) est,en général, modérée (en moyenne inférieur à 20 fois la limite supérieure de la normale), sous la forme d’un simple pic, d’une phase en plateau ou, le plus souvent d’une fluctuation prolongée (27).
Les tests sérologiques Elisa de deuxième génération se positivent en moyenne deux semaines après l’élévation des aminotransférases. Alors que les tests Elisa de troisième génération se positivent un peu plutôt, L’ARN du VHC est présent même avant l’augmentation des aminotransférases.
Il est difficile d’affirmer la guérison d’une infection aiguë par le VHC. Il ne faut jamais se fier à un seul taux normal des aminotransférases maisexiger une courbede ces enzymes dosées tous les mois pendant 6 mois.
En fait, la guérison ne peut être que virologique, affirmée sur la disparition constante de l’ARN du VHC dans le sérum.
Infection chronique par le VHC
L’infection chronique par le VHC entraîne dans la majorité des cas une hépatite chronique avec élévation persistante des aminotransférases.
La multiplication virale est présente tout au long de l’évolution de la maladie.
L’hépatite chronique C est souvent asymptomatique ou pauci- symptomatique ; elle peut être découverte de façon fortuite lors d’un examen biologique.
Le symptôme le plus fréquent est l’asthénie, en général, modérée et fluctuante, parfois marquée et invalidante (37).
La possibilité d’un « portage sain » du VHC est réelle, mais elle reste minoritaire, (moins de 5%), si l’on considère le portage sain comme l’association de transaminases durablement normales, d’un foie histologiquement normal et d’uneprésence d’un virus attestée par la détection de son génome par PCR (Polymérase Chain Réaction) (27,106).
Tests sérologiques
Les tests sérologiques permettant la mise en évidence d’anticorps anti-VHC totaux se classent en tests de dépistages et tests de validations.
De plus, des tests permettant la détection d’Ig M anti-VHC ont été récemment développés.
Tests de dépistages
Les tests ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) de 3 ème génération utilisent un mélange d’antigènesviraux synthétiques ou recombinants correspondant à différentes protéines structurales (capsides) ou non structurales (NS3, NS4 et NS5) du VHC.
La sensibilité de ces tests est excellente (>98%) chez les sujets immunocompétents.
Ils permettent en règle générale un diagnostic précoce, contemporain des premiers symptômes cliniques.
La spécificité des tests ELISA parait satisfaisante. Néanmoins, des réactions faussement positives peuvent être observées. Elles ont été surtout rapportées avec les tests de premières générations.
Tests de validations
Les tests analytiques dans lesquels les différentes protéines virales sont déposées isolement sur un support (Immunoblot) permettent une analyse détaillée de la réponse anticorps. (68)
Le RIBA ou (Recombinant Immunoblot Assay) utilise des protéines recombinantes ou des peptides synthétiques. Ils associent des antigènes structuraux (antigènes de capside, et parfois, d’enveloppe) et non structuraux (NS3, NS4, NS5), ainsi que des contrôles de spécificité et de sensibilité.
Diagnostic moléculaire
Détection de l’ARN viral
L’ARN du VHC est en concentration trop faible dans le sérum des patients infectés pour être détectable par les techniques d’hybridation classique. La technique de PCR (Polymérases Chain Réaction) permet de fabriquer, au cours d’une réaction cyclique, et grâce à l’utilisation d’enzymes thermostables, des copies d’ARN viral qui sont des ADN doubles brins. Ces ADN doubles brins synthétisés en quantité très importante deviennent alors facilement détectables parles techniques usuelles.
Cette technique qui aboutit à un grand nombre de copies du génome viral est la plus utilisée pour la détection qualitative de l’ARN du VHC dans le sang.
Les tests PCR les plus récents ont des seuilsde détection de l’ordre de 100 copies/ ml et peuvent être automatisés.
Contrôle sérologique avec un test ELISA
•ELISA de contrôle négatif : il est difficile de conclure quel résultat doit être pris en considération.
•ELISA de contrôle positif : la première sérologie est confortée. Toutefois la possibilité de réactions faussement positives des deux tests ELISA (notamment si la positivité est faible) ne peut pas être totalement écartée. L’association de la sérologie positive avec une élévation d’ALAT sérique peut être un élément de confirmation.
Contrôle sérologique avec un test immunoblot
L’utilisation d’un test anti-VHCde type immunoblot pour ce contrôle n’a pas pour seule utilité, la mise enévidence de la non-spécificité du test ELISA. Ce type de test donne en outre des éléments en faveur ou non d’une infection chronique.
1. Immunoblot négatif : La sérologie anti-VHC doit être considérée comme négative, les tests immunoblot de 3 ième génération sont à la fois plus sensible et plus spécifique que les tests ELISA de 3 ième génération. La possibilité d’un contact avec le VHC peut alors être écartée, sauf chez les sujets immunodéprimés ou dans le cas d’une hépatite aigue à un stade précoce. (117)
2. Immunoblot positif : la notion d’un contact avec le VHC est confortée. L’intensité de la positivité donneune indication sur laprobabilité d’une virémie.
Hépatite chronique virale C
Les lésions d’hépatite chronique associent une inflammation portale essentiellement constituée par des cellules mononuclées, une nécrose hépatocytaired’intensité variée, et une fibrose portale et péri portale plus ou moins marquée, pouvant réaliser des septums fibreux entre deux espaces portes ou entre un espace porte et une veine centrolobulaire.
L’inflammation portale peutdéborder sur la lame bordante hépatocytaire et entraîner une nécrose de ces hépatocytes.C’est la nécrose parcellaire ou hépatite d’interface. (49)
La ponction biopsie hépatique permet d’affirmer le diagnostic d’hépatite chronique, mais le diagnostic étiologique d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) ne peut qu’être suggéré, car les lésions induites par celui-ci ne sont pas spécifiques.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE: RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
CHAPITRE I : RAPPELS SUR L’HEPATITE C
1-Virus de l’hépatite C
1-1-Structure du virus
1-2-Génome du virus de l’hépatite C
1-3-Variabilité génomique du VHC
2-Épidémiologie
2-1-Moyens de contamination
2-1-1-Transmission parentérale transfusionnelle
2-1-1-1-Transmission par transfusion sanguine
2-1-1-2- Transmission par dérivés sanguins
2-1-1-3- Hémodialysés
2-1-2-Transmission parentérale non transfusionnelle
2-1-2-1-Hépatites professionnelles
2-1-2-2-Toxicomanie
2-1-3-Transmission non parentérale dite « sporadique »
2-1-3-1- Transmission sexuelle
2-1-3-2- Transmission entre sujets vivants sous le même toit
2-1-3-3-Transmission vertical mère enfant
2-2-Prévalence globale
3-Manifestations cliniques
3-1-Infection aiguë ou l’hépatite aiguë C
3-2-Infection chronique par le VHC
4- Pathogénie
5-Diagnostic des infectionspar le VHC
5-1-Diagnostic biologique
5-1-1-Transaminases
5-1-2-Tests sérologiques
5-1-2-1- Tests de dépistage
5-1-2-2- Tests de validation
5-1-2-3-Recherche d’IgM anti-VHC
5-2- Diagnostic moléculaire
5-2-1-Détection de l’ARN viral
5-2-2-Quantification de l’ARN viral
5-2-3-Détermination du génotype viral
5-3-Démarche diagnostique
5-3-1-Dépistage sérologique avec un test ELISA
5-3-2-Contrôle sérologique avec un test ELISA
5-3-3-Contrôle sérologique avec un test Immunoblot
5-3-4-Place de la PCR dans le diagnostic primaire
5-4-Diagnostic histologique de l’hépatite virale C
5-4-1-Hépatite aiguë virale C
5-4-2-Hépatite chronique virale C
5-4-2-1-Principaux scores de gravité anatomopathologiques
5-4-2-2-Éléments histologiques associées à l’hépatite C chroniques
CHAPITRE II : RAPPELS SUR LA CIRRHOSE C
1-Définition
2-Diagnostic
3-Complications de la cirrhose
3-1-Altération de l’état général
3-2-Décompensation œdémato-ascitique
3-3-Hémorragies digestives
3-4- Encéphalopathie hépatique
3-5-Ictère
3-6-Troubles endocriniens
3-7- Complications hématologiques
3-7-1-Anémies
3-7-2- Neutropénie
3-7-3- Troubles d’hémostases
3-8-Troubles de la glycorégulation
3-9-Hépatome sur cirrhose
4-Classification
CHAPITRE III : TRAITEMENT ET PREVENTION
1-Traitement
1-1-Traitement de la cirrhose post hépatite C compensée
1-1-1-Mesures générales
1-1-2-Traitement antiviral
1-1-2-1-Interféron alpha
1-1-2-2-Ribavirine
1-1-2-3- Schéma thérapeutique
1-1-3-Traitement préventif des hémorragies digestives
1-1-3-1- β-bloquants
1-1-3-2-Dérivés nitrés
1-2-Traitement des complications
1-2-1-Transplantation hépatique
1-2-2-Traitement de l’ascite
1-2-2-1-Régime pauvre en sodium
1-2-2-2-Diurétiques
1-2-2-3-Ponction évacuatrice
1-2-2-4-Valve péritonéo-jugulaire
1-2-2-5-Anastomoses porto- systémiques
1-2-3-Traitement de l’hémorragie digestive
1-2-3-1-Traitement hémostatique
a- Vasopressine et dérivés
b-Somatostatine
1-2-3-2-Traitement chirurgical
a-Dérivation porto systémique
b-Chirurgie directe
1-2-3-3-Radiologie interventionnelle
1-2-3-4-Endoscopie
a-Sclérothérapie
b-Ligature élastique
c-Obturation endoscopique par colle biologique
1-2-3-5-Le tamponnement
1-2-4-Traitement de l’encéphalopathie hépatique
2-Prévention
2-1-Mesure d’hygiène et de prophylaxie générale
2-2-Vaccination
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
CHAPITRE I : CADRE DE L’ETUDE, MATERIEL ET METHODES
1- Cadre de l’étude
1-1- Présentation de la wilaya
1-1-1-Présentation géographique
1-1-2- Superficie et population
1-1-3-Découpage administratif
1-2-Lieu de l’étude
1-3-Services du CHU Ibn Rochd
1-3-1- Description des lieux
1-3-2-Personnel
1-4-Objectifs
2- Matériel et méthodes
2-1- Matériel
2-2- Méthodes
2-2-1- Collecte des données
2-2-2-Fiche d’enquête
2-2-2-1-Données générales
2-2-2-2-Données médicales
2-2-2-3-Examens complémentaires
2-2-2-4-Thérapeutique instaurée
CHAPITRE II : RESULTATS
1-Données générales
1-1- Prévalence hospitalière
1-2- Répartition des malades en fonction de l’âge
1-3- Répartition des malades en fonction du sexe
1-4-Répartition selon le Niveau socio-économique
2-Données médicales
2-1-Circonstances de découverte
2-2-Facteurs de risque
2-3-Examens cliniques
2-3-1-Étude clinique du foie
2-3-2-Signes d’hypertension portale
2-3-3-Signes d’insuffisance hépatocellulaire
2-3-4-Ascite
2-3-5-Autres signes
2-4-Examens complémentaires
2-4-1-Hémogramme
2-4-2-Bilan hépatique
2-4-2-1- Syndrome de cholestase
2-4-2-2-Syndrome de cytolyse
2-4-2-3-Syndrome d’insuffisance hépatocellulaire
2-4-2-4-Syndrome inflammatoire
2-4-3-Marqueurs tumoraux
2-4-4-Marqueurs viraux
2-4-5-Bilan rénal
2-4-6-Glycémie
2-4-7-Signes échographiques
2-4-8-Signes endoscopiques
2-4-9-Radio pulmonaire
2-4-10-Ponction biopsie hépatique
2-5-Complications
2-6-Classification
2-7-Thérapeutique instaurée
2-7-1-Traitement de la cirrhose C compensée
2-7-1-1- Les antiviraux
2-7-1-2- β-bloquants
2-7-2-Traitement de la cirrhose C décompensée
2-7-2-1-Mesures hygieno-diététiques
a-Repos au lit
b-Régime hyposodé
2-7-2-2- Médicaments
a-Diurétiques
b- β-bloquants
c-Lactulose
d-Antibiotiques
2-7-2-3-Autres thérapeutiques
a-Paracentèse péritonéale
b-Transfusion sanguine
c- Sclérothérapie
d-Ligature
2-8-Évolution
2-8-1-Evolution de la cirrhose compensée
2-8-2-Evolution de la cirrhose décompensée
2-8-3-Evolution des différentes complications
CHAPITRE III : DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
