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Pool miscible de l’acide urique
Le pool miscible de l’acide urique correspond à la quantité d’acide urique échangeable au sein de l’organisme. Sa valeur varie de 600 mg à 1600 mg chez le sujet sain dont 20% du pool est retrouvé dans le plasma et environ 65 % se renouvellent quotidiennement ce qui explique le lien étroit entre l’uricémie et la valeur de ce pool [25].
L’uricémie est par conséquent un reflet facilement mesurable du pool miscible d’acide urique. Elle dépend d’un équilibre dynamique entre les entrées et les sorties d’acide urique au niveau du pool. Chez le sujet sain, l’entrée d’acide urique dans le pool se fait pour plus de deux tiers de manière endogène via la purinosynthèse de novo et le catabolisme des acides nucléiques cellulaires et pour moins d’un tiers de manière exogène via le catabolisme des acides nucléiques alimentaires. Quant à l’élimination de l’acide urique, elle s’effectue pour deux tiers par voie rénale et pour un tiers par voie digestive, soit par les selles, soit par uricolyse grâce aux bactéries intestinales. Chez le sujet goutteux, les dépôts d’urate de sodium participent en partie aux échanges ce qui majore le pool miscible pouvant atteindre jusqu’à 30 g, plus particulièrement dans les cas de gouttes chroniques avancées de type tophacée.
Métabolisme de l’acide urique
L’acide urique est le principal produit du catabolisme des purines, deux tiers des purines endogènes (Purino-synthétase de NOVO, catabolisme des acides nucléiques cellulaires) et un tiers des purines exogènes (provenant du catabolisme des acides nucléiques alimentaires).
Rappels relatifs aux purines
Chez l’être humain, l’acide urique est le catabolite final du métabolisme des purines, molécules hétérocycliques azotées caractérisées par un noyau purique [72].
Les purines sont des molécules indispensables à l’organisme, au même titre que les pyrimidines qui ne seront pas abordées dans ce travail.
Ces bases nucléiques sont des constituants cellulaires indispensables puisqu’elles participent au stockage, l’expression et la transmission de l’information génétique mais aussi à l’entretien des processus physiologiques en fournissant de l’énergie (hydrolyse d’ATP et de GTP), aux réactions de phosphorylation et aux réactions enzymatiques (coenzymes). De plus, elles peuvent avoir un rôle de messager intracellulaire (AMPc, GMPc). Enfin, certaines d’entre elles, l’adénin et la guanine constituent les bases dîtes puriques nécessaires à la constitution des acides nucléiques : l’acide ribonucléique (ARN) et l’acide désoxyribonucléique (ADN), ces derniers sont des polymères de nucléotides, permettant le développement, le fonctionnement et la multiplication des êtres vivants. L’Homme est capable de synthétiser les nucléotides indispensables au métabolisme cellulaire « de novo ». Il est donc indépendant des apports alimentaires en purines. Aussi, les nucléoprotéines provenant de l’alimentation sont dégradées au cours de la digestion ce qui provoque la libération de bases puriques qui, pour la plupart, ne seront pas intégrées dans de nouveaux acides nucléiques mais directement transformées en acide urique [9,32].
Métabolisme des purines
Les purines, et plus particulièrement les nucléotides, sont principalement obtenues par deux mécanismes, par ordre d’importance : la purinosynthèse de « novo » à partir de précurseurs simples (voie de synthèse « de novo ») et le recyclage de bases libres obtenues après catabolisme des nucléotides endogènes (voie d’épargne). L’apport en purines via l’alimentation est minoritaire [17].
Purinosynthèse de novo
La purinosynthèse de novo est la synthèse de composés puriniques à partir de diverses molécules non puriniques, elle a lieu principalement dans le cytoplasme des cellules hépatiques. C’est elle qui procure la plus grande quantité d’acide urique. Elle se divise en plusieurs étapes, le premier acide nucléotide formé est l’acide inosinique (IMP) d’où proviennent les autres nucléotides puriniques : acide adenylique (AMP), acide xanthylique (XMP) et acide guanylique (GMP) [6, 25, 42].
Biosynthèse de l’IMP
A partir du ribose-5-phosphate (R5P), la synthèse de l’IMP est constituée d’onze réactions successives [1,25].
Réaction 1 : Formation du 5-phosphoribosyl-α-D-1-pyrophosphate (PRPP)
Réaction 2 : Introduction de l’atome Azote
Réaction 3 : Introduction des atomes C4, C5 et N7
Réaction 4 : Introduction de l’atome C8.
Réaction 5 : Introduction de l’atome N3.
Réaction 6 : Cyclisation du noyau imidazole.
Réaction 7 : Introduction de l’atome C6.
Réaction 8 : Introduction de l’atome N1.
Réaction 9 : Elimination du fumarate.
Réaction 10 : Introduction de l’atome C2 du noyau purique.
Réaction 11 : Fermeture du cycle.
Synthèse de l’AMP et du GMP
L’IMP est un carrefour métabolique conduisant à la synthèse de l’adénosine-monophosphate (AMP) et de la guanosine-monophosphate (GMP) [13,17].
Génération de l’acide urique
La dégradation des nucléotides puriniques et/ou la digestion des acides nucléiques alimentaires va conduire à la libération de plusieurs bases puriques que sont : l’adénine, l’hypoxanthine et la guanine.
– L’adénine va être métabolisée en hypoxanthine grâce à une enzyme, l’adénine désaminase ;
– L’hypoxanthine et la guanine sont transformées en xanthine via l’action respective de la xanthine oxydase (XO) et de la guanine désaminase ;
– La xanthine, véritable carrefour métabolique des bases puriques subira à nouveau l’action de la XO pour former l’acide urique, produit terminal du catabolisme des purines [25,52].
Voies de régulation de la purinosynthèse de novo
Le métabolisme des acides nucléiques est finement régulé. Par exemple, il y a augmentation de la vitesse de synthèse des nucléotides en cas de prolifération cellulaire accélérée. Cette régulation a deux buts :
– Adapter la quantité totale de nucléotides ;
– Coordonner les quantités relatives en ATP et GTP car il faut que les concentrations en chacun de ces nucléotides soient relativement proches afin qu’il y ait une réplication correcte de l’ADN, sans mutations.
Ce métabolisme est régulé à deux niveaux : au niveau de la voie de l’IMP et après l’embranchement de l’IMP [16].
Régulation de la voie de l’IMP :
La PRPP glutamyl-amidotransférase catalyse une réaction limitante. Elle subit un rétrocontrôle négatif par les trois formes de nucléotides adényliques et guanyliques : mono, di et triphosphates. L’enzyme fixe l’AMP, l’ADP et l’ATP sur un site allostérique inhibiteur différent de celui du GMP, du GDP et du GTP. La synthèse de l’IMP est régulée de manière coordonnée et indépendante par les concentrations en nucléotides adényliques et guanyliques. Plus ces concentrations sont élevées, plus la PRPP glutamyl-amidotransférase est inhibée.
A l’inverse, la PRPP glutamyl-amidotransférase est activée par son substrat, le PRPP, de manière allostérique.
Régulation après embranchement de l’IMP :
Il y a une régulation de la conversion de l’IMP en nucléotides de l’adénine et de la guanine. Il s’agit d’une régulation croisée de chaque voie : un excès d’ATP active la synthèse de GMP alors qu’un excès de GTP active celle de l’AMP. En effet, comme vu précédemment, l’énergie apportée pour la synthèse de l’ATP provient du GTP et inversement.
De plus, l’AMP et le GMP exercent un rétrocontrôle négatif sur leur propre production.
Voies de récupération des purines
La purinosynthèse de novo comme on l’a vu nécessite un apport énergétique important pour former les nucléotides puriniques (IMP, AMP, GMP). L’organisme peut optimiser cette formation en utilisant une voie d’épargne, encore appelée voie de sauvetage, permettant la récupération des bases puriques issues du catabolisme des acides nucléiques pour reformer de nouveaux nucléotides puriniques [25,26].
Nous pouvons distinguer deux mécanismes de récupération [16,32] :
– La phosphoribosylation d’une base purique ;
– La phosphorylation directe d’un nucléoside purique.
Les bases puriques d’origine exogène
Les bases puriques d’origine exogène sont issues du catabolisme des acides nucléiques alimentaires. La plus grande partie est ingérée sous forme de nucléoprotéines c’est-à-dire d’acide nucléique (ADN ou ARN) lié à une protéine. Les acides nucléiques sont libérés dans le tractus intestinal par l’action d’enzymes protéolytiques. Les nucléosides produits sont soit réabsorbés et incorporés dans les acides nucléiques, soit dans leur grande majorité, dégradés en bases puriques et éliminés sous forme d’acide urique [32].
L’alimentation peut constituer un apport journalier en purines non négligeable selon le régime alimentaire de chaque individu. Parmi les aliments très riches en purines on retrouve notamment les aliments carnés, les abats, les poissons, les volailles, les tomates et les boissons alcoolisées avec notamment la bière, qui contient de grande quantité de guanosine. Cette source exogène est à l’origine d’environ un tiers du pool d’acide urique circulant [10 ,25,74].
Elimination de l’acide urique
Chez la majorité des mammifères, l’acide urique est oxydé sous l’action de l’uricase ou urate-oxydase en allantoïne, molécule très soluble et rapidement excrétée dans l’urine.
L’être humain déficient en cette enzyme, ne peut pas métaboliser les urates, qui sont ainsi éliminés pour environ 70% par voie rénale et pour 30% par voie digestive via l’uricolyse intestinale réalisée par les bactéries intestinales [24,25].
Elimination rénale
L’acide urique est éliminé de manière complexe par le rein selon quatre étapes successives : filtration glomérulaire quasi-totale voire totale, réabsorption tubulaire proximale, sécrétion tubulaire (probablement proximale voire plus en aval) puis nouvelle réabsorption tubulaire au niveau distal [72].
L’acide urique possède une faible fixation aux protéines plasmatiques, ce qui va faciliter sa filtration au niveau glomérulaire. On estime ainsi que 95% de l’acide urique est filtré au niveau du glomérule.
98% de l’acide urique filtré (sous forme d’urate) sera dans un premier temps réabsorbé au niveau du segment S1 du tube contourné proximal (TCP). Puis, selon un mécanisme de sécrétion tubulaire particulier, 50% du filtrat initial sera sécrété dans la portion distale du TCP.
En post sécrétion au niveau du tube contourné distal, 40% de l’urate sécrété sera réabsorbé, pour aboutir ainsi à une excrétion urinaire avoisinant les 10% de la quantité d’urate filtrée initialement au niveau glomérulaire [8, 26, 62].
Au niveau cellulaire, la réabsorption de l’urate est assurée par le transporteur URAT1 (codé par le gène SLC22A12 de la famille des SLC), OAT4 et 10 au niveau de la surface apicale des cellules épithéliales du TCP et par le transporteur GLUT9 (codé par le gène SLC22A9) situé à la surface basale des cellules épithéliales du TCP, communiquant avec le réseau sanguin. La sécrétion d’urate quant à elle est due à l’action conjuguée des transporteurs OAT1 et 3 au niveau de la surface basale des cellules épithéliales du TCP et des transporteurs ABCG2 et NPT1 au niveau apical [25].
Elimination digestive
L’élimination intestinale est accessoire et se fait après contact avec les secrétions digestives : salivaire, biliaire, pancréatique et intestinale. Cette élimination est appelée l’uricolyse. Elle fait intervenir les bactéries du tube digestif qui disposent de l’uricase ou urate-oxydase et sont donc capables de transformer l’acide urique en allantoïne. Elle est cependant très peu étudiée. L’uricolyse peut aussi se faire dans les leucocytes qui possèdent une peroxydase capable de dégrader l’acide urique [25,75].
L’Hyperuricémie
Définition de l’hyperuricémie
L’hyperuricémie est un excès du taux sérique d’acide urique. On considère que l’hyperuricémie est définie par un taux supérieur à 420 µmol/l (70 mg/l) chez l’homme et 360 µmol/l (60 mg/l) chez la femme [71].
Les étiologies de l’hyperuricémie
Les hyperuricémies découlent soit d’un excès de production, soit d’un défaut d’élimination rénale, soit de l’association de ces deux phénomènes. Un déficit d’élimination intestinale de l’acide urique ne s’est pas révélé jusqu’ici pouvoir être une cause d’hyperuricémie [22].
Elles sont d’origine primaire (atteintes primaires du métabolisme des purines ou de l’élimination urinaire de l’acide urique) ou d’origine secondaire (suite à l’alimentation, à l’administration de xénobiotiques ou suite à des pathologies ayant des conséquences sur le métabolisme de l’acide urique) [71].
Hyperuricémie par excès de production
Les hyperuricémies par excès de production représentent 25 % des hyperuricémies. L’hyperproduction d’acide urique est responsable de la plupart des hyperuricémies secondaires alors qu’elle ne concerne que 10 à 15% des sujets présentant une hyperuricémie primitive [1].
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : DONNEES GENERALES SUR LA GOUTTE
I. Définition
II. Historique
III. Epidémiologie
III.1. Prévalence
III.2. Facteurs favorisants
III.2.1. L’hyperuricémie
III.2.2. Age et sexe
III.2.3. L’alimentation
III.2.4. Masse corporelle, syndrome métabolique et goutte
III.2.5. Facteurs génétiques
III.2.6. Alcool
III.2.7. Médicaments
DEUXIEME PARTIE : DE L’HYPERURICEMIE A LA GOUTTE
I. L’acide urique
I.1. Rappel physiologique sur l’acide urique
I.1.1. Propriétés chimiques de l’acide urique
I.1.2. Pool miscible de l’acide urique
I.2. Métabolisme de l’acide urique
I.2.1. Rappels relatifs aux purines
I.2.2. Métabolisme des purines
I.2.2.1 : Purinosynthèse de novo
I.2.2.1.1 : Biosynthèse de l’IMP
I.2.2.1.2. Synthèse de l’AMP et du GMP
I.2.2.1.3. Génération de l’acide urique
I.2.2.1.4. Voies de régulation de la purinosynthèse de novo
I.2.2.1.5. Voies de récupération des purines
I.2.2.2. Les bases puriques d’origine exogène
I.3. Elimination de l’acide urique
I.3.1. Elimination rénale
I.3.2. Elimination digestive
II. L’Hyperuricémie
II.1. Définition de l’hyperuricémie
II.2. Les étiologies de l’hyperuricémie
II.2.1. Hyperuricémie par excès de production
II.2.2. Hyperuricémie par défaut d’élimination rénale
II.2.3. Cas particulier : l’hyperuricémie durant la grossesse
III. La physiopathologie de la goutte
III.1. Mécanismes de l’inflammation aigue
III.1.1. Déclenchement de l’accès aigu
III.1.2. Amplification de la réaction inflammatoire
III.1.3. Résolution spontanée de l’inflammation aigue
III.2. Inflammation inter-critique
III.3. Inflammation chronique et activation chondrocytaire
IV. Les manifestations cliniques de la goutte
IV.1. Hyperuricémie asymptomatique
IV.2. Goutte aigue
IV.2.1. Facteurs déclenchants
IV.2.2. La présentation clinique
IV.2.2.1. Phase de prodrome
IV.2.2.2. Caractéristiques d’un accès goutteux typique
IV.3. La phase inter critique
IV.4. La phase chronique
V. Diagnostic de la goutte
V.1. Classification des diagnostics cliniques de la goutte
V.2. Diagnostic de la goutte aigue
V.2.1. Les signes biologiques
V.2.2. Radiologie
V.2.3. L’Imagerie par Résonance Magnétique
V.2.4. L’échographie
V.2.5. Diagnostic différentiel
V.3. Diagnostic de la goutte chronique
V.3.1. Signes biologiques
V.3.2. IRM
V.3.3. Radiologie
VI. Les complications de la goutte
TROISIEME PARTIE : TRAITEMENT DE LA GOUTTE
I. Traitement médicamenteux
I.1. Traitement médicamenteux des crises aigues
I.1.1. Colchicine
I.1.1.1. Structure
I.1.1.2. Mécanisme d’action
I.1.1.3. Indications
I.1.1.4. Spécialités pharmaceutiques
I.1.1.5. Pharmacocinétique
I.1.1.6. Modalités de prescription
I.1.1.7. Contre-indications
I.1.1.8. Effets indésirables grave dose-dépendants
I.1.1.9. Interactions avec la colchicine
I.1.1.10. Précautions d’emploi
I.1.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens
I.1.2.1. Mécanisme d’action
I.1.2.2. Pharmacocinétique
I.1.2.3. Indications
I.1.2.4. Posologie
I.1.2.5. Effets indésirables
I.1.2.6. Contre-indications
I.1.2.7. Interactions médicamenteuses
I.1.3. Traitement local : ponction évacuatrice et infiltration cortisonique
I.1.4. Corticothérapie systémique
I.1.5. Associations thérapeutiques
I.1.6. L’inefficacité du traitement
I.1.7. Les nouveaux traitements de l’accès goutteux
I.1.7.1. Les inhibiteurs de l’IL-1β
I.1.7.2. L’ACTH
I.2. Traitement de l’hyperuricémie au long cours
I.2.1. L’hyperuricémie asymptomatique
I.2.2. Traitement de la goutte chronique
I.2.2.1. Les inhibiteurs de synthèse d’acide urique
I.2.2.1.1. Allopurinol ZYLORIC
I.2.2.1.2. Le fébuxostat ADENURIC®
I.2.2.2. Les uricosuriques
I.2.2.2.1. Le Probénécide
I.2.2.2.2. Benzbromarone
I.2.2.2.3. Un nouvel uricosurique : le RDEA594
I.2.2.2.4. Autres agents uricosuriques
I.2.2.3. Les uricases
II. Traitement non médicamenteux
II.1. Immobilisation articulaire
II.2. Régime alimentaire
QUATRIEME PARTIE : ROLE DU PHARMACIEN ET CONSEILS A L’OFFICINE
I. Les différents rôles du pharmacien d’officine
I.1. Rôle dans la prévention
I.2. Rôle dans l’éducation
II. Conseils à l’officine
II.1. Conseils généraux relatifs à la crise de goutte et à la goutte chronique
II.1.1. Régime hypouricémiant
II.1.1.1. Diminuer l’apport en purines
II.1.1.2. Augmenter l’excrétion urinaire d’acide urique
II.1.2. Traitements des comorbidités associées
II. 1.2.1. Mesures diététiques
II.1.2.2. Activité physique
II.2. Thérapeutiques adjuvantes
II.2.1. Homéopathie
II.2.2. Phytothérapie
II.2.2.3. Aromathérapie
II.2.2.4. Vitamines
CONCLUSION
REFERENCES
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