Traitement de l’hypercholestérolémie familiale

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Diagnostic

Le sous-diagnostic de la maladie entraîne une répercussion sur la qualité et la durée de vie chez les patients atteints d’HF, il existe une nécessité au niveau mondial de dépistage et de diagnostic, ainsi qu’un traitement précoce spécifique de cette maladie à risque CV (16,17).
En pratique courante, l’hypercholestérolémie familiale doit être évoquée en cas de :
– Taux de LDL-c > 1,9 g/L chez l’adulte et > 1,6 g /L chez l’enfant.
– Ou taux de LDL-c > 1,6 g/L sous traitement hypocholestérolémiant chez l’adulte.
Et :
– Un antécédent familial d’HF.
– Ou antécédents personnels ou familiaux d’événements CV précoces.
– Ou dépôts visibles de cholestérol : xanthomes ou xanthélasmas ou arcs cornéens précoces.
Devant une suspicion d’HF, l’EAS (European Atherosclerosis Society) propose des recommandations pour un meilleur diagnostic de probabilité de la maladie basée sur cinq critères :
– Antécédents familiaux.
– Antécédents cliniques de coronaropathie prématurée.
– Xanthomes et arcs cornéens clinique.
– Taux de LDL-c élevé.
– Et/ou une mutation génétique causale retrouvée.
Ces critères clinico-biologiques sont regroupés sous la forme d’un score appelé Dutch Lipid Clinic Score (DLCS), recommandé par l’ESC (European Society of Cardiology) et l’EAS chez l’adulte.
Pour chaque groupe de critères, le critère avec le score le plus élevé est retenu avec un score allant de 0 à 26 points.
Le diagnostic de l’HF hétérozygote est certain, probable ou possible en fonction du score obtenu (tableau 1).

Traitement de l’hypercholestérolémie familiale

Objectifs

L’objectif des mesures hypocholestérolémiantes est la prévention de la maladie CV athéroscléreuse. Elle est dite primaire quand les patients n’ont pas d’antécédent de maladie CV et elle est secondaire lorsque les patients ont déjà présenté un événement CV (29).
Selon les recommandations des sociétés savantes, les patients atteints d’HF sont considérés comme des patients à haut risque voire très haut risque CV s’ils présentent des facteurs de risque CV associés.
En France, les dernières recommandations sur le taux de LDL-c cible par la Nouvelle Société Francophone d’Athérosclérose (NSFA) datent de 2013, avec pour objectifs :
– Un LDL-c < 1,6 g/L chez les patients âgés de moins de 20 ans.
– Un LDL-c au moins < 1,3 g/L au-delà de l’âge de 20 ans en prévention primaire – Un LDL-c < 1,0 g/L voire < 0,7 g/L si possible, chez les patients âgé de plus de 20 ans en prévention secondaire ou en association avec des facteurs de risque CV (diabète, tabagisme, high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-c) < 0,40 g/l, hypertension artérielle, lipoprotéine a (Lp(a)) > 50 mg/dl, antécédents familiaux coronariens précoces) ou la présence de xanthomes tendineux, ou en absence de traitement jusqu’à l’âge de 40 ans ou ≥ 40 ans avec un mauvais contrôle de LDLc prolongé.
– Une réduction du taux de LDLc d’au moins 50% est acceptable si le patient n’a pas atteint l’objectif et qu’il est sous traitement hypocholestérolémiant maximal.
– Un traitement de première ligne par une statine à dose maximale tolérée en association avec les mesures hygiéno-diététiques.
– L’ézétimibe peut être associé à la statine si l’objectif n’est pas atteint.
– Une trithérapie ou l’indication de LDL-aphérèse relève d’un recours spécialisé.
Des recommandations plus récentes de l’ESC de 2019 préconisent un objectif de :
– LDL- c < 0,7 g/L ou réduction de LDL-c ≥ 50% en prévention primaire.
– LDL-c < 0,55 g/L ou réduction de LDL-c ≥ 50% en prévention secondaire et/ou avec des facteurs de risque CV associés.
– Une alimentation adaptée chez les enfants de moins de 8-10 ans et LDL-c < 1,35 g/L après l’âge de 10 ans.
L’ensemble des sociétés savantes s’accordent sur le fait qu’il faut dépister tôt pour traiter tôt.

Modifications du style de vie

Les recommandations sont concordantes sur le fait que des modifications du style de vie appliquées le plus précocement possible sont au centre du traitement de l’hypercholestérolémie, incluant :
– L’arrêt du tabagisme (actif ou passif).
– Une pratique régulière d’une activité physique.
– Une alimentation adaptée avec un double objectif : réduire le risque cardio-vasculaire indépendamment du profil lipidique mais également améliorer le profil lipidique lui-même (30–32) Dans le cadre de l’hypercholestérolémie, les grands principes des recommandations nutritionnelles consistent à :
– Réduire les excès d’acides gras saturés d’origine animale (charcuterie, fromage, beurre…) et certains acides gras d’origine végétale (huile de palme…) mais aussi les acides gras trans issus des matières grasses transformées (hydrogénation partielle) telles que les viennoiseries, pâtisseries…
– Privilégier les acides gras insaturés d’origine animale (exemple : volaille) et végétale source d’acides gras oméga 9 (ex : l’huile d’olive), oméga 6 et 3 (ex : l’huile de colza, noix etc.)
– Majorer sa consommation de fibres alimentaires par l’intermédiaire des céréales et de pain complet, au moins 5 fruits et légumes par jour et une poignée de légumes secs, de fibres solubles telles que les bêta-glucanes dans l’avoine et l’orge
Une alimentation dite méditerranéenne avec un complément en huile d’olive et en fruits à coques diminue d’environ 30% le risque d’évènement CV et entraine une baisse estimée de 10 à 15% du taux de LDL-c (Estruch et al. 2013). Cependant, l’ensemble de ces mesures est insuffisant pour normaliser le taux de LDL-c chez les patients atteints d’HF. Bien qu’indispensables, ces mesures doivent être associées à un traitement médicamenteux.

Classes thérapeutiques

Les traitements hypocholestérolémiants ont tous au moins un objectif commun : réduire le taux de LDL-c circulant et donc de diminuer la maladie athéromateuse.
Ils sont à associer aux mesures hygiéno-diététiques. Les principales classes de médicaments existantes dans la prise en charge des hypercholestérolémies sont les statines, l’ézétimibe, les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 et la colestyramine.
Ces traitements vont agir sur différentes cibles du métabolisme du cholestérol afin de diminuer le taux de LDL-c.
Il existe également un traitement recommandé dans certains cas : les LDL-aphérèses.

Ezétimibe

L’Ezétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols en ciblant la Niemann-Pick C1-like protein 1 (NPC1L1). Validé par des essais randomisés en deuxième intention en association avec une statine (43,44). Il peut induire une diminution du LDL-c jusqu’à 15-20% et une diminution moindre du taux de triglycérides avec une légère augmentation du HDL-c.
Commercialisé seul ou en association avec différentes statines à la dose de 10 mg.
En monothérapie, l’ézétimibe est généralement bien toléré. Il existe peu d’effets indésirables avec essentiellement des troubles digestifs, une augmentation des transaminases hépatique et des douleurs musculaires nécessitant une surveillance clinique et biologique semblable aux statines. L’association à une statine potentialise les effets indésirables retrouvés avec celles-ci.

Inhibiteurs de PCSK9

Ce sont des anticorps humanisés qui agissent en inhibant la PCSK9 et entrainent une augmentation de la disponibilité des récepteurs au LDL-c au niveau du foie et donc de la diminution du taux de LDL-c sanguin circulant (45).
Plusieurs études ont également montré une réduction significative du taux de Lp(a) de façon dose dépendante et corrélée au pourcentage de réduction de LDL-c, proportionnelle au taux de Lp(a) de base (46). Les inhibiteurs ont un effet synergique en association aux statines.
L’Agence Européenne du Médicament (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) ont autorisé la mise sur la marché en 2015 de l’Alirocumab (PRALUENT) à 75 mg, 150 mg et 300 mg par voie sous cutanée et de l’Evolocumab (REPATHA) à 140 mg par voie sous cutanée toutes les deux semaines ou 420 mg une fois par mois.
Une des barrières d’accès à ces nouveaux traitements est le prix, avec un prix d’environ 236 euros pour un stylo de PRALUENT et 218 euros pour le REPATHA avec une prise en charge par la sécurité sociale de 65%.
Depuis le 15 décembre 2020, la prise en charge par l’assurance maladie des inhibiteurs de PCSK9 est subordonnée à un accord préalable pour toute initiation annuelle par un médecin spécialiste en endocrinologie-diabète-maladies métaboliques, cardiologie ou médecine interne ; le renouvellement de traitement infra-annuel n’est pas restreint et est donc ouvert aux médecins généralistes.
Les indications de remboursement en France sont (tableau 3) :
En cas d’HF :
– L’Alirocumab est recommandé chez les patients âgés de plus de 18 ans avec une HFhe et avec une indication de LDL-aphérèse (régime hygiéno-diététique et un traitement hypocholestérolémiant maximal toléré avec LDL-c > 3 g/l en prévention primaire ou LDL-c > 2 g/l en prévention secondaire)
– L’Evolocumab est recommandé chez les patients âgés de plus de 12 ans avec une HFho en association à d’autres traitements hypocholestérolémiants, et chez les patients adultes présentant une HFhe insuffisamment contrôlée par un traitement optimal et nécessitant une prise en charge par LDL-aphérèse
Ils sont également récemment remboursés :
– Chez les patients avec antécédent de syndrome coronarien aigu récent de moins d’un an et insuffisamment contrôlés (LDL-c ≥ 0,7g/l) malgré un traitement hypocholestérolémiant optimal comprenant au moins une statine à la dose maximale tolérée pour l’Alirocumab
– En association à un traitement hypocholestérolémiant optimal chez les patients adultes avec une HF ou dyslipidémie mixte, en prévention secondaire chez les patients à très haut risque CV (antécédent d’IDM, AVC non hémorragique, AOMI symptomatique) et non contrôlé (LDL-c ≥ 0,7g/l) malgré un traitement optimal comprenant au moins une statine à dose maximale tolérée pour l’Evolocumab.

Colestyramine

La Colestyramine est commercialisée en France depuis les années 80, elle fait partie de la famille des chélateurs des acides biliaires, formant un complexe insoluble avec les sels biliaires ce qui entraine une inhibition du cycle entéro-hépatique par la diminution de leur réabsorption et l’augmentation de l’élimination fécale des acides biliaires. Elle diminue le CT et le LDL-c de 15 à 20% mais majore le taux de triglycérides. Les effets indésirables fréquemment retrouvés sont des troubles digestifs importants.
La colestyramine n’est pas indiquée en première intention devant la disponibilité d’autres traitements plus efficaces et mieux tolérés.

Autres traitements :

– Les fibrates : agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes alpha qui agit sur des facteurs régulant différentes étapes du métabolisme lipoprotéique, recommandés dans certaines hypertriglycéridémies, parfois utilisés dans de très rares cas pour la baisse de 0 à 15% du taux de LDL-c.
– Le lomitapide : inhibiteur de la protéine de transfert des triglycérides microsomaux utilisé dans l’HFho avec des effets CV non/peu déterminés et une mauvaise tolérance gastro-intestinale.
– Le mipomersen : oligonucléotide anti-sens qui se lie à l’ARN messager de l’ApoB100 ce qui provoque sa dégradation ; utilisé comme adjuvant au traitement hypocholestérolémiant dans les HFho. Non commercialisé en Europe.

Nouvelles thérapies et cibles émergentes (53)

– L’Inclisiran (ALN-PCSsc) est un ARN d’interférence synthétique qui se lie à des récepteurs spécifiques au niveau du foie et inhibe la synthèse de PCSK9 (54).
– L’angiopoïetine-like 3 est une protéine hépatique qui joue un rôle dans le métabolisme lipoprotéique en inhibant la lipoprotéine lipase et la lipase endothéliale.
– L’acide bempédoïque est un inhibiteur de l’ATP citrase lyase qui réduit la synthèse du cholestérol hépatique en régulant à la hausse les LDLR.
– Le gemcabène, molécule régulatrice des lipides qui améliore l’élimination des VLDL

Stratégies de dépistage et de soins

Médecins généralistes et soins primaires

Le système de santé actuel est basé sur des soins primaires au centre desquels se trouve la discipline de la médecine générale. La Wonca Europe (Société Européenne de Médecine générale) a défini la spécialité en 2002 comme étant « une spécialité clinique orientée vers les soins primaires ».
En France, un document officiel (associant la majorité des organisations professionnelles de la médecine générale) élaboré au sein de la mission interministérielle « Évaluation des compétences professionnelles des métiers de la santé » a défini les compétences que chaque futur médecin généraliste se doit d’acquérir, schématisé sous forme d’une marguerite des compétences (55). Un axe est consacré au dépistage et à la prévention individuelle et communautaire. Issue de l’analyse d’une quinzaine de référentiels (métiers ou compétences) nationaux ou internationaux existant en médecine générale, la compétence liée à la prévention et au dépistage, en lien avec la réalisation d’objectifs de santé publique, était systématiquement retrouvée. Le médecin généraliste se trouve au coeur de la prévention et du dépistage des maladies, il est un pivot central pour l’amélioration de la santé des patients dans le système de soins (56). La relation entre le médecin généraliste et le patient permet de renforcer la prévention du développement des facteurs de risque évitables et l’information sur les facteurs de risque inévitables/acquis avec la promotion des facteurs protecteurs (57). La participation active du médecin généraliste renforce l’adhésion et la participation des patients à leur santé et peut jouer le rôle d’informateur, d’acteur et de relais auprès des autres professionnels de santé. Il connaît le patient dans sa globalité bio-psycho-sociale ce qui lui donne un avantage important pour l’accompagner dans la prévention et le dépistage de ses facteurs de risque. La communication avec les autres professionnels de la santé est un outil essentiel dans l’organisation des soins et la prise en charge optimale du le patient.

Stratégies de dépistage

L’identification efficace de l’HF nécessite la coordination de plusieurs stratégies de dépistage. Le renforcement de la détection précoce est un rôle central pour les soins primaires. Des modèles de soins efficaces nécessitent des équipes multidisciplinaires avec des réseaux de patients, des registres recueillant et centralisant les données des patients et des programmes de recherche (58–60).
Le plus grand registre français de personnes atteintes d’HF est le registre REFERCHOL mis en place en 2015 comptant environ 20 centres avec plus de 6000 patients. Plusieurs pays ont également mis en place des registres nationaux (tel que l’Australie, la Norvège…), l’objectif étant de créer un environnement de recherche collaboratif sur la pathologie.
Afin d’améliorer le dépistage de l’HF, plusieurs modèles de parcours de soins et de lignes directrices ont été proposés pour sensibiliser et guider les praticiens (29,61–63). Plusieurs approches de dépistage en soins primaires ont été décrites (64) :
– Le dépistage systématique ou universel : la population est non sélectionnée, le dépistage est considéré comme généralisé à l’ensemble de la tranche d’âge considérée (par exemple le dépistage néonatal obligatoire).
– Le dépistage opportuniste : la population est recrutée lors d’un recours aux soins (hospitalisation, médecine du travail, visite médicale…).
– Le dépistage en cascade : dépistage des membres de la famille d’un cas connu (ou index).
– Le dépistage ciblé ou sélectif : dépistage génétique des patients à haut risque CV.
Le dépistage en cascade parait être le plus rentable d’un point de vue bénéfices/coûts (65) mais l’utilisation de stratégies mixte semble être nécessaire (66).
Peu importe l’approche de dépistage à adopter, la sensibilisation de la population générale et des professionnels de santé reste une étape essentielle.

Parcours de soins : DECHOL13

L’amélioration de la qualité de la prise en charge de patients atteints d’une maladie chronique telle que l’HF, passe par de bonnes pratiques professionnelles, une promotion du parcours de soins comprenant différentes compétences professionnelles, un développement d’une meilleure coordination d’interventions professionnelles et d’actions de prévention et d’échanges d’informations entre tous les acteurs impliqués.
L’Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille (AP-HM), le service de Nutrition, Maladies métaboliques, Endocrinologie du Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Marseille, l’Union Régionale des Professionnels de Santé (URPS) libéraux de Provence Alpes Côte d’Azur (PACA), l’Association Nationale des Hypercholestérolémies Familiales (ANHET) et les URPS Infirmiers, Biologistes et Pharmaciens PACA, en collaboration avec la NSFA, ont mis en place au cours de l’année 2017 dans les Bouches du Rhône, un programme de structuration du parcours de patients atteints d’HF. L’objectif est d’améliorer le dépistage des patients, le traitement et le suivi, dès le diagnostic avec une coordination interprofessionnelle ville-hôpital.
Le programme a été structuré autour des actions de :
– Formation des médecins libéraux et hospitaliers, biologistes, infirmiers et pharmaciens.
– Mise en place d’alertes liées aux résultats biologiques des patients.
– Facilitation de l’adressage du médecin traitant vers le spécialiste hospitalier référent.
– Réalisation des examens des patients en ville ou à l’hôpital de jour spécialisé du CHU la Conception.
– Réalisation d’un diagnostic génétique, puis information des patients et des familles par un conseiller en génétique dans le but de favoriser le dépistage et le diagnostic de leurs proches.
– Suivi commun des patients entre les praticiens concernés grâce au déploiement de fiches de liaisons et de fiches retours après les recommandations de prise en charge issues des réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP).

Table des matières

I. Introduction
a) L’hypercholestérolémie familiale
1. Généralités et épidémiologie
2. Diagnostic
3. Traitement de l’hypercholestérolémie familiale
4. Stratégies de dépistage et de soins
b) Parcours de soins : DECHOL13
c) Objectifs de l’étude
II. Matériel et méthodes
a) Type de l’étude
b) Population de l’étude
c) Questionnaire
d) Recueil des données
e) Analyses statistiques
III. Résultats
a) Diagramme de flux
b) Objectif primaire
1. Description de la population des médecins
2. Description des patients
3. Découverte du parcours de soins DECHOL13
4. Satisfaction de la fiche d’adressage
5. Accessibilité à une consultation spécialisée DECHOL13
6. Réception et satisfaction du contenu de la fiche RCP
7. Amélioration des connaissances et de la pratique
c) Objectifs secondaires
1. Comparaison des médecins participants et non participants
2. Evaluation des recommandations des RCP
3. Modifications du bilan lipidique
4. Dépistage en cascade
IV. Discussion
a) Limites de l’étude
b) Forces de l’étude
c) Analyse des résultats
d) Perspectives
V. Conclusion
VI. Références bibliographiques
VII. Table des illustrations
VIII. Annexes
IX. Liste des abréviations

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