Traitement de l’hépatite virale C

L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est un problème majeur de santé publique à l’échelle mondiale. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime que 3% de la population générale est infectée par ce virus, et que 71 millions d’individus sont porteurs chroniques. [1]. L’OMS a fixé pour objectif l’élimination de l’infection par le VHC pour 2030. L’élimination est définie comme une diminution de 90% des nouvelles infections, associée à une réduction de la mortalité liée au VHC de 65 %. L’élimination de l’infection par le VHC, en tant que menace pour la santé publique, nécessite que 90% des personnes infectées soient diagnostiquées et que 80% des personnes diagnostiquées soient traitées. [1]. La gravité de l’infection par le VHC réside dans le risque élevé d’évolution vers la chronicité et du développement de complications telles que la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC). L’OMS estime qu’en 2016, environ 399 000 personnes sont mortes d’hépatite C, le plus souvent suite à ses complications. [1]. En Mauritanie, la prévalence de l’infection par le VHC dans la population générale varie de 1,1 à 2,63%. [2, 3]. L’insuffisance rénale chronique est définie par une diminution progressive et irréversible du débit de filtration glomérulaire inférieur à 60 ml/min/1,73m2 pendant plus de 3 mois, en rapport avec une réduction permanente et définitive du nombre de néphrons fonctionnels. En Mauritanie, la prévalence d’hémodialysés chroniques est passée de 47 par million d’habitants (pmh) en 2008 à 341 pmh en 2013 selon la société mauritanienne de néphrologie (SOMANEPH). [4]. La prévalence de l’infection par le VHC est beaucoup plus élevée chez les patients traités par hémodialyse que dans la population générale et est associée chez ces patients, à un taux de mortalité plus élevé comparativement aux dialysés non infectés. [1, 5, 6, 7, 8]. Depuis la découverte du VHC en 1989, le traitement de cette infection a considérablement évolué. En premier lieu cette pathologie était prise en charge avec l’injection d’interféron alpha, ce qui donnait un taux de réponse virologique d’environ 17%. Ce taux est passé à 47% sous bithérapie interféron/ribavirine et à 61% sous bithérapie pégylée plus tard. [9, 10, 11]. Chez les patients hémodialysés, l’interféron est mal toléré alors que la Ribavirine est responsable d’une anémie sévère et sa dose est difficile à adapter ; cette population a été toujours considérée comme « difficile à traiter ». [9, 10, 11]. En 2011, l’avènement des premiers antiviraux d’action directe(AAD) de première génération (Boceprevir et Telaprevir) et leur utilisation en association à l’interféron alpha pégylé et à la Ribavirine avait permis d’augmenter le taux deréponse virologique de 20 à 25 % pour le génotype 1, mais au prix d’une iatrogénie non négligeable et d’un risque significatif d’interactions médicamenteuses. [9, 10, 11]. Depuis 2014, la mise sur le marché d’une nouvelle génération d’AAD apparait comme une révolution dans le traitement de l’hépatite C, avec une réponse virologique soutenue (RVS) dépassant 90 à 95%. [1, 9, 10, 11]. Il n’existe pas actuellement de vaccin efficace contre l’hépatite C ; cependant, des recherches sont en cours dans ce domaine. [1]. A l’heure actuelle, rares sont les études qui se sont intéressées à l’évaluation de l’efficacité et de la tolérance des AAD chez les patients en hémodialyse chronique infectés par le VHC. En Mauritanie, parmi ces AAD nous ne disposons que de l’association Sofosbuvir plus Daclatasvir. L’objectif principal de notre travail était d’analyser l’efficacité et la tolérance de ces AAD chez les patients en hémodialyse chronique infectés par le VHC à Nouakchott.

Hépatite virale C 

Généralités

Historique  
En 1970 après l’introduction en routine des tests diagnostiques pour les hépatites A et B, il a été mis en évidence qu’un certain nombre de patients ne présentaient malgré les signes cliniques aucun marqueur d’infection par ces deux virus. A la suite de cette découverte en 1975, Feinstone a avancé l’hypothèse d’une hépatite « non A, non B ». En 1989, grâce à une collaboration entre Houghton et D.Bradley, un clone a été identifié par technique de clonage moléculaire. Ce dernier ayant les caractéristiques d’un nouveau génome viral correspondant au virus de l’hépatite C. Le traitement de l’hépatite virale C a considérablement évolué depuis la découverte du virus jusqu’à nos jours. En premier lieu cette pathologie était prise en charge avec l’injection d’interféron alpha, ce qui donnait un taux de réponse virologique d’environ 17%. Par la suite, l’utilisation d’une bithérapie associant les interférons Alpha à la ribavirine, a permis d’augmenter la réponse virologique à hauteur de 41%. La pégylation d’IFN alpha (pegIFN alpha) a conduit à une augmentation de l’efficacité thérapeutique et donc de la réponse virologique à un taux de 39% en monothérapie et à 61% en bithérapie associé à la ribavirine. Ces traitements étaient mal tolérés, avec de nombreux effets indésirables diminuant considérablement la qualité de vie des patients. Les avancées des connaissances sur le VHC ont permis en 2011 l’utilisation d’une nouvelle classe thérapeutique : les inhibiteurs de protéase et notamment le télaprévir et le bocéprévir. Ces nouvelles molécules vont être utilisées dans une trithérapie en association avec les pegIFN et la ribavirine. Cette association va permettre une augmentation de la réponse virologique à environs 75% chez les sujets infectés par le génotype 1 avec une réduction de la durée du traitement de 48 à 24 semaines. Cependant l’apparition de nouveaux effets indésirables comme les rashs cutanés et les anémies pour ces deux molécules vont s’ajouter aux effets de la bithérapie classique.

En 2014 la trithérapie n’était déjà plus recommandée avec la découverte des nouveaux AAD qui ont entrainé une réelle révolution dans la prise en charge de l’hépatite C chronique. En effet, les différentes molécules utilisées en association vont permettre une prise en charge de la pathologie en s’affranchissant des thérapeutiques utilisées ultérieurement et ainsi supprimer les effets indésirables qui leur sont associés. Cette multithérapie, étant très bien tolérée, va permettre également une administration par voie orale ; ce qui facilitera la vie des patients par comparaison aux IFN qui étaient administrés par injection. Mais la vraie révolution est due à l’efficacité de ces traitements qui ont permis d’avoir un taux de réponse virologique soutenue (RVS) supérieur à 90-95%, tout en réduisant la durée du traitement chez tous les patients, même chez ceux en échec thérapeutique avec la trithérapie de 1ère génération et par bithérapie pegIFNalpha et ribavirine.

Epidémiologie 

Prévalence et incidence

L’infection par le VHC est considérée, depuis sa découverte, comme un problème majeur de santé publique à l’échelle mondiale. On estime qu’environ 170 millions d’individus, soit 3% de la population mondiale, sont infectés par le virus de l’hépatite C. Environ 71 millions d’entre eux sont infectés chroniquement ; 3 à 4 millions de personnes sont nouvellement infectées chaque année. Plus de 500 000 individus meurent chaque année de pathologies hépatiques liées à l’hépatite C. Le virus C est responsable d’environ 20 % des cas d’hépatites aiguës et de 70 % des cas d’hépatites chroniques. L’hépatite chronique C est une des causes majeures de cirrhose et de cancer primitif du foie (carcinome hépatocellulaire). L’évolution silencieuse de la maladie et la fréquence élevée de passage à la chronicité expliquent l’existence d’un grand réservoir de sujets infectés. La prévalence varie énormément d’une zone géographique à une autre. En Mauritanie, la prévalence de l’infection par le VHC dans la population générale varie de 1,1 à 2,63%. L’Afrique de l’Ouest et l’Afrique centrale paraissent être des zones de haute endémicité avec une séroprévalence supérieure à 3%. L’Afrique du Sud est relativement épargnée avec une prévalence inférieure à 3%. L’Egypte a la plus forte prévalence dans le monde entier avec 9% et jusqu’à 50% dans certaines zones rurales. Cette forte prévalence s’explique par le fait que l’Egypte a connu une grande campagne de lutte contre la schistosomiase. Cette dernière a débuté au début des années 60 jusqu’au milieu des années 80. Cette campagne nationale a entrainé le traitement de près de 7 millions d’égyptiens par injection intraveineuse de sels d’antimoines ; ces injections étaient réalisées en utilisant du matériel à usage multiple provoquant ainsi une vague de contamination massive. En Amérique, la séroprévalence est de 1 à 1,9% tout comme pour l’Europe et l’Inde. L’infection par le VHC est plus fréquente chez les patients transplantés rénaux et hémodialysés que dans la population générale, et a un impact significatif sur la survie de ces patients. La prévalence de l’infection par le VHC dans cette population varie entre 10 et 65 % selon les zones géographiques, et elle est significativement corrélée à la durée de la dialyse et au nombre de produits sanguins transfusés. Elle a diminué significativement depuis l’introduction de différentes mesures préventives : dépistage systématique des produits sanguins et des greffons, utilisation de l’érythropoïétine (EPO) et respect des règles d’hygiène. La contamination persiste, avec une incidence actuelle de 0 à 2,4 % par an selon les centres.

Distribution mondiale des génotypes

Les génotypes du VHC se répartissent d’une façon variée entre les différentes régions géographiques du monde. En Europe et en Amérique du Nord les sous-types 1a, 1b, 2a, 2b et 3a sont les plus fréquents. Le génotype 1b est présent au Japon chez 73% des cas d’infection de VHC, alors que le génotype 2c est prédominant en Italie du nord. Le génotype 4 a été retrouvé en Afrique du nord et en Moyen orient, alors que les génotypes 5 et 6 sont présents en Afrique et en Hong Kong.

Modes de transmission

L’hépatite C se transmet quasi-exclusivement par voie sanguine, mais d’autres modes de transmission sont retrouvés.
− La toxicomanie intraveineuse (et /ou intranasale) est liée au partage de seringues et du matériel accessoire (récipient, filtre, paille).
− Le risque de transmission verticale mère-enfant est estimé à 5 %. Le suivi prospectif d’enfants nés de mères VHC+ pendant au moins 18 mois et au-delà pour ceux qui étaient infectés montre qu’une clairance spontanée est observée chez 27 % des enfants infectés. La résolution de l’infection, plus fréquente avec le génotype 3, survient à l’âge préscolaire. L’infection chronique est habituellement asymptomatique à l’âge pédiatrique.
− Le taux de transmission par voie sexuelle chez les partenaires hétérosexuels se déclarant monogames de malades atteints d’HVC serait de l’ordre de 0,07 % par an. Le risque semble maximal si les rapports ont lieu pendant les règles, s’ils sont de nature traumatiques et en cas d’infections génitales. La transmission sexuelle est principalement décrite chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et séropositifs pour le VIH.
− Le risque de contamination après un accident d’exposition au sang (AES) avec du matériel souillé est de 3 à 10 % si une virémie du patient est connue.
− La transmission est possible entre des personnes vivant sous le même toit en cas de partage d’objets de toilette (brosses à dents, ciseaux, rasoirs, coupe-ongles…) à l’origine de petites plaies,ou lors d’un tatouage, piercing, circoncision.
− La transfusion de sang ou de produits dérivés du sang est rendue marginale depuis l’introduction du diagnostic sérologique viral chez les donneurs (risque résiduel estimé à 1/10 000 000 dons).

Virologie

Classification

Le VHC, est un virus enveloppé à ARN, appartenant à la famille des Flaviviridae, comprenant les genres flavivirus, pestivirus et hepacivirus ; il est le seul représentant du genre hepacivirus.

Structure

Le VHC, tout comme les autres membres de la famille des Flaviviridae, se caractérise par une enveloppe, une nucléocapside icosaédrique ou sphérique et un génome d’ARN.

Enveloppe virale [12, 13]
L’enveloppe virale est composée d’une bicouche lipidique dans laquelle sont insérées les deux glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2, qui ont des fonctions multiples et importantes :
– Elles jouent un rôle important pour la morphogénèse des virions infectieux.
– Le complexe E1-E2 permettrait l’interaction avec le ou les récepteurs viraux et donc l’entrée du virus dans les hépatocytes. E2 pourrait jouer un rôle important pour permettre un échappement du virus aux défenses de l’hôte.

Nucléocapside [25, 26]
L’interaction entre l’ARN génomique et la protéine de capside aboutit à la formation de la nucléocapside par des mécanismes non encore élucidés, les nucléocapsides pourraient ensuite s’envelopper par bourgeonnement à l’intérieur du réticulum endoplasmique et les particules virales pourraient être excrétées par exocytose. La Protéine C est l’élément protéique de la nucléocapside virale, elle est très conservée et fortement antigénique. Cette protéine peut exister sous différentes formes, d’abord, un clivage à son extrémité C terminale donne naissance à une forme « immature », de 23kDa et formée des 191 premiers acides aminés de la polyprotéine précurseur, ensuite, l’action d’une peptidase de peptide signal conduit à la forme dite « mature » d’environ 21kDa.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPEL
I. Hépatite virale C
1. Généralités
1.1. Historique
1.2. Epidémiologie
1.2.1. Prévalence et incidence
1.2.2. Distribution mondiale des génotypes
1.2.3. Modes de transmission
1.3. Virologie
1.3.1. Classification
1.3.2. Structure
1.3.2.1. Enveloppe virale
1.3.2.2. Nucléocapside
1.3.2.3. Génome
1.3.2.3.1. Les extrémités non codantes
1.3.2.3.2. Les protéines virales
1.3.3. Variabilité génétique du VHC
1.3.3.1. Classification en type et en sous type
1.3.3.2. Implications pratiques du génotype
1.4. Pathogénie
1.5. Histoire naturelle de l’hépatite C
1.5.1. Hépatite aigue
1.5.2. Hépatite chronique
1.5.2.1. Hépatite chronique C avec transaminases normales
1.5.2.2. Hépatite chronique C minime
1.5.2.3. Hépatite chronique modérée à sévère
1.5.3. Cirrhose
1.5.4. Carcinome hépatocellulaire
2. Démarche diagnostique
2.1. Circonstances de découverte
2.1.1. Fortuite
2.1.2. Dépistage
2.1.3. Manifestations cliniques
2.1.3.1. Un épisode d’hépatite aigue
2.1.3.2. Des manifestations extra-hépatiques
2.1.4. Complications
2.2. Interrogatoire
2.3. Examen physique
2.4. Examens paracliniques
2.4.1. Biologie
2.4.2. Virologie
2.4.2.1. Diagnostic indirect
2.4.2.2. Diagnostic direct
2.4.2.3. Interprétation des résultats
2.4.3. Echographie abdominale
2.4.4. Endoscopie œso-gastro-duodénale
2.4.5. Evaluation de la fibrose
2.4.5.1. Méthodes non invasives
2.4.5.2. Ponction biopsie du foie
3. Traitement
3.1. Buts
3.2. Moyens
3.2.1. Interféron alpha pégylé
3.2.2. Ribavirine
3.2.3. Les antiviraux d’action directe
3.3. Indications
3.3.1. Stratégie pan-génotypique
3.3.2. Stratégies non pan-génotypiques
3.4. Surveillance
4. Prévention
II.L’hémodialyse
1. Concept
2. Hémodialyse et immunosuppression
III- Particularités de l’hépatite virale C chez les hémodialysés chroniques
1. Transmission du VHC chez les hémodialysés
2. Histoire naturelle de l’hépatite C chez les hémodialysés
3. Prévention de l’infection par le virus de l’hépatite C en hémodialyse
3.1. Mesures à prendre par le personnel soignant
3.2. Mesures qui doivent être prises à l’échelon des patients
3.3. Mesures concernant le matériel d’hémodialyse
3.3.1. Isolement des patients
3.3.2. Désinfections efficaces des générateurs
3.3.3. Désinfection des surfaces
3.4. Mesures concernant les locaux
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
1. Cadre d’étude
2. Type d’étude
3. Déroulement de l’étude
4. Population d’étude
4.1. Critères d’inclusion
4.2. Critères de non inclusion
5. Recueil des données
6. Analyse statistique
7. Considérations éthiques
II. Résultats
1. Aspects épidémiologiques
1.1. Prévalence
1.1.1. Prévalence globale
1.1.2. Prévalence par centre
1.2. Age
1.3. Sexe
1.4. Antécédents et comorbidités
1.5. Données sur la néphropathie
1.5.1. Type de néphropathie initiale
1.5.2. Ancienneté en hémodialyse
1.5.3. Abord vasculaire
1.5.4. Rythme des séances d’hémodialyse
2. Aspects cliniques
3. Aspects paracliniques
3.1. Biologie
3.1.1. Hémogramme
3.1.2. Bilan hépatique
3.2. Virologie
3.2.1. Charge virale du VHC
3.2.2. Génotype du VHC
3.3. Echographie abdominale
3.4. Endoscopie œso-gastro-duodénale
3.5. Evaluation de la fibrose
4. Aspects thérapeutiques
4.1. Tolérance aux traitements
4.2. Efficacité thérapeutique
III. Discussion
1. Epidémiologie
1.1. Prévalence
1.2. Age
1.3. Sexe
1.4. Transfusion sanguine
1.5. Type de néphropathie initiale
1.6. Ancienneté en hémodialyse
2. Paracliniques
2.1. Biologie
2.1.1. Hémogramme
2.1.2. Transaminases
2.2. Virologie
2.3. Echographie abdominale
2.4. Endoscopie œso-gastro-duodénale
3. Traitement
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXE

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