Traitement de l’Hépatite C chez les co-infectés VIH-VHC

Transmission par voie sexuelle

A l’échelle mondiale, plus de 90% des infections par le VIH ont été acquises à l’occasion de rapports sexuels non protégés. Certains facteurs locaux augmentent le risque de transmission : rapport anal, lésion génitale, co-existence d’une infection sexuellement transmissible avec ulcérations favorisant le passage du virus. Les rapports oraux-génitaux sont contaminants.
Concernant le VHC, la transmission sexuelle du virus est extrêmement rare dans les couples hétérosexuels monogames, avec un taux de transmission de 0 à 0,5% par an (17-19).
Depuis une dizaine d’années, on observe une augmentation de l’incidence de l’infection par le VHC chez les homosexuels infectés par le VIH (20-22). Ce phénomène est lié à l’apparition de nouvelles pratiques sexuelles traumatiques et à de nouvelles pratiques d’injections de drogues en intra-nasale et intra-rectale, en contexte sexuel chez les homosexuels masculins, appelées « SLAM ».

Transmission verticale

La transmission materno-fœtale du VIH a lieu principalement dans la période périnatale : au dernier trimestre de la grossesse, au moment de l’accouchement, et lors de l’allaitement. Le niveau de lacharge virale plasmatique de la mère est un déterminant majeur du risque de transmission à l’enfant, ainsi que les conditions d’accouchement qui, si elles sont traumatiques, majorent le risque de transmission à l’enfant. Le taux de transmission est réduit par l’administration d’antirétroviraux chez la mère, au plus tard lors du dernier trimestre et un traitement post-exposition est administré à l’enfant après la naissance. Une césarienne prophylactique à 38 SA doit être réalisée si la charge virale VIH est supérieure à 400 copies/ml (23). Actuellement en France, grâce à ces mesures, le taux de transmission mère-enfant est inférieur à 1% (23).
Concernant le VHC, la contamination materno-fœtale est estimée entre 2 et 8%, mais le mécanisme et le moment de la transmission ne sont pas précisément compris (24).
Certains facteurs de risque de transmission ont été mis en évidence : la charge virale élevée de la mère, l’exposition au sang maternel, la rupture prolongée des membranes. La co-infection VIH est aussi associée à une augmentation du risque de transmission materno-fœtale du VHCavec un OR=2,8 (IC95%[1,17-6,81]) (25), probablement en lien avec une charge virale VHC plus élevée, une altération de la fonction immunitaire de la barrière placentaire et une fissure du placenta due à l’infection des trophoblastes par le VIH.
L’allaitement n’est pas contre-indiqué en cas de mono-infection VHC en l’absence de lésions au niveau du mamelon. En revanche, en cas de co-infection VIH-VHC, l’allaitement est contre-indiqué.

Histoire naturelle de la co-infection VIH-VHC

Histoire naturelle et pathogénèse du VHC

L’histoire naturelle de l’infection par le VHC est représentée de façon schématique dans la Figure 7(26).

Hépatite aigüe

L’incubation moyenne du VHC est de 7 à 8 semaines, mais elle peut être très variable.
Dans 80% des cas, l’hépatite aigüe C est asymptomatique. Le cas échéant, les symptômes sont rarement spécifiques : fatigue, nausées, douleurs de l’hypocondre droit, ictère. Le diagnostic est rarement fait à ce stade. Les transaminases s’élèvent rapidement, l’ARN VHC est détectable dans le sang dès la première semaine, les Ac anti-VHC sont encore négatifs. L’incidence de l’éradication spontanée du VHC (disparition de l’ARN viral) varie de 11% à 46%. Les facteurs associés à une clairance spontanée du virus sont le sexe féminin, sujet de race blanche, absence de co-infection par le VIH, hépatite aigüe ictérique, faible pic de virémie et le génotype IL28B CC. La guérison spontanée ne protège pas contre une réinfection. En Europe, l’infection par le VHC est responsable d’environ 10% des cas d’hépatite aiguë.

Hépatite chronique

Parmi les patients porteurs chroniques du VHC, l’infection peut évoluer de deux manières : le portage sain (30%) ou l’hépatite chronique active (70%).
Les porteurs sains, ou encore « hépatite chronique à transaminases normales » ont une activité des amino-transférases constamment normale, liée à une faible réponse immunitaire de l’hôte vis à vis de l’infection virale. Parmi eux, 80% présenteront des lésions d’hépatite chronique à l’histologie. La fibrose est rare, peu abondante et la cirrhose extrêmement rare.
Les patients ayant une hépatite chronique active sont divisés en deux groupes : patients avec hépatite chronique minime et patients avec hépatite chronique modérée ou sévère.
L’hépatite chronique minime a une définition histologique caractérisée par un infiltrat inflammatoire exclusivement situé dans l’espace porte sans envahissement de la lame bordante et sans fibrose.
Le symptôme principal en cas d’hépatite chronique active est l’asthénie, sans qu’elle soit proportionnelle à la gravité de la maladie. Des manifestations extra-hépatiques peuvent apparaître telles que la cryoglobulinémie mixte, la porphyrie cutanée tardive, le lichen plan ou la glomérulonéphrite extra-membraneuse. Le bilan hépatique met en évidence une élévation des aminotransférases, souvent de façon plus élevée dans le stade modéré ou sévère. L’inflammation chronique est responsable de nécrose hépatocytaire, d’apoptose et d’activation de stimuli inflammatoires. La conséquence est la prolifération de cellules myeloblastiques et de synthèse de collagène, responsable de l’apparition de fibrose. La progression de la fibrose est un phénomène non linéaire, dont la vitesse augmente au cours de l’évolution. La progression de l’atteinte hépatique ne dépend ni de la charge virale ni du génotype du VHC. Les facteurs de progression sont : l’âge au moment de la contamination (>40-50ans), le sexe masculin, et la présence de cofacteurs d’agression hépatique tels que le surpoids, la stéatose hépatique, l’insulino-résistance, la consommation d’alcool, l’immunodépression, la co-infection avec le VIH ou le VHB (27,28).

Cirrhose

Le VHC est la deuxième cause de cirrhose en France. La cirrhose serait présente au moment du diagnostic dans 14 à 56% des cas. Le délai de survenue d’une cirrhose par rapport à la date de contamination est estimé entre 10 et 40 ans. Cette variabilité est liée à l’hétérogénéité des populations. Après 20-30 ans d’infection chronique par le VHC, la progression vers la cirrhose est estimée entre 10% et 20% (29, 30). Les facteurs de progression vers la cirrhose sont les mêmes que ceux de la progression de la fibrose (31).
Une fois la cirrhose établie, le risque est la décompensation de cirrhose et est estimée à 3-6% par an (29).

Carcinome hépato-cellulaire

La cirrhose virale C est la première cause de CHC en Europe et la deuxième en France (32). Dans la plupart des cas, le CHC survient sur foie cirrhotique, mais dans 7 à 20% des cas il survient sur foie non cirrhotique (33-35). L’incidence annuelle de survenue d’un CHC chez les patients qui ont une cirrhose virale est estimée entre 1 et 5%. La pathogénie du CHC compliquant une cirrhose virale C reste encore mal connue. Il ne semble pas s’agir d’un effet carcinogène direct du VHC puisque le génome du VHC n’est pas intégré au génome de l’hôte. L’inflammation chronique, le renouvellement hépatocytaire et la stimulation continue de la prolifération cellulaire par des facteurs de croissance pourraient en être responsables. Les principaux facteurs de risque associés à la survenue d’un CHC sont le sexe masculin, l’âge supérieur à 60 ans, et la co-infection virale B.

Influence du VIH sur l’histoire naturelle du VHC

L’histoire naturelle du VHC est influencée de façon défavorable en cas de co-infection avec le VIH sur différents points. Une interaction directe entre les deux virus n’a jamais été démontrée, l’effet délétère du VIH sur la réponse cellulaire immune est probablement un des principaux mécanismes de cette interaction négative, en lien avec la diminution du taux de CD4 (36-37) et la surexpression de médiateurs profibrotiques tel que le TGFB1 (38).
Après une hépatite aigüe C, la clairance spontanée du VHC est seulement de 5-10% chez les co-infectés, contre 20% chez les mono-infectés (39, 40), en lien probablement avec un défaut d’inhibition de la réplication virale C secondaire à une diminution de la sécrétion d’IFN gamma par lescellules Natural Killer (NK) (41).
Au stade d’infection chronique, les patients co-infectés VIH-VHC présentent un taux d’ARN VHC plus élevé que les mono-infectés (42, 43), et ce probablement de façon inversement proportionnelle au taux de CD4 (42). Un taux élevé d’ARN VHC n’est pas associé à une augmentation de la morbi-mortalité hépatique. Cependant plusieurs études ont montré que les patients co-infectés VIH-VHC présentent un taux plus élevé de fibrose, de cirrhose, de décompensation hépatique et de CHC. Dans une étude cas-témoin de Benhamou et al (44), incluant 122 patients co-infectés VIH-VHC et 122 patients monoinfectés VHC, le taux de progression de la fibrose était significativement plus élevé chez les patients co-infectés. Dans une méta-analyse publiée par Graham et al (45), incluant huit études, les patients co-infectés avaient un risque relatif de 2,07 (IC95%=1,40-3,07) de développer une cirrhose et un risque relatif de 6,14 (IC95%=2,86-13,20) de décompensation hépatique par rapport aux mono-infectés. Une étude rétrospective publiée par Pineda et al (46) met en évidence une diminution de la survie médiane après
un 1 er épisode de décompensation hépatique chez les patients co-infectés (16 mois) par rapport aux mono-infectés (48 mois), avec un risque relatif de mortalité de 2,26 (IC95%=1,51-3,38). Enfin, les patients co-infectés développent un CHC plus rapidement après le début de l’infection par le VHC que les mono-infectés (26,1 ans vs 33,8 ans, p=0,002) (47).
Ces résultats sont controversés par un nombre minoritaire d’études, qui ne mettent pas en évidence de différence sur la progression de la fibrose hépatique entre les patients coinfectés et mono-infectés.
L’introduction des antirétroviraux hautement actifs semble atténuer l’effet du VIH sur l’histoire naturelle du VHC. Certaines études ont mis en évidence que la virosuppression induite par les ARV diminuaient la mortalité liée à une cause hépatique (48), et que la suppression de la charge virale VIH (49) ou qu’une augmentation du taux de CD4 (50) étaient associées à une diminution de la progression de la fibrose. Cependant,dans une méta-analyse incluant 27 études et 3567 patients, Thein et al (51) met en évidence un risque augmenté de développer une cirrhose chez les patients co-infectés par rapport aux mono infectés, mais avec un faible impact des traitements antirétroviraux hautement actifs avec un risque relatif à 2,11 (IC95%= 1,51-2,96) contre 2,92 (IC95%= 1,70-5,01).
Des conclusions provenant des différentes études portant sur l’histoire naturelle de la coinfection VIH-VHC sont difficiles à établir en raison de leurs caractères rétrospectifs, de l’hétérogénéité des patients inclus, et des données manquantes concernant le taux de CD4 ou la charge virale VIH.
En France, la cohorte prospective HEPAVIH-ANRCO13 a pour objectif notamment d’étudier l’histoire naturelle de la co-infection VIH-VHC en termes de morbidité et de mortalité. La première cause de décès des personnes co-infectées est hépatique (43%).
D’après l’étude Mortavic, la proportion du carcinome hépato-celllulaire a très fortement augmenté en France depuis quinze ans et représente aujourd’hui 40% des décès d’origine hépatique (contre 5% en 1995) (52).
Les personnes co-infectées VIH-VHC ont actuellement deux profils différents. L’un, majoritaire, avec une co-infection souvent ancienne et avec une proportion élevée de patients ayant une fibrose sévère ou une cirrhose. L’autre, minoritaire, correspondant aux co-infections VIH-VHC plus récentes avec une prise en charge de l’infection par le VIH plus précoce, l’utilisation d’antirétroviraux plus efficaces et moins hépatotoxiques et une histoire naturelle de l’hépatite chronique C qui se rapproche de celle des personnes monoinfectées par le VHC.
Cependant il persiste toujours un sur-risque d’aggravation hépatique liée à l’augmentation de l’inflammation et de la fibrose hépatique chez le s patients co-infectés résultant de la combinaison de plusieurs mécanismes qui sont résumés dans la Figure 8(53).

Méthodes diagnostiques en cas de co-infection VIH-VHC

Diagnostic sérologique et virologique du VHC

La fenêtre sérologique entre la contamination et l’apparition des anticorps (Ac)antiVHC est en moyenne de 70 jours avec les tests EIA (enzyme immunosorbent assay) de troisième génération. Les anticorps détectés sont des anticorps dirigés contre des protéines structurales (protéine de capside) et non structurales (NS) du virus (NS3, NS4, NS5). Ces tests sont très spécifiques et très sensibles. Mais des résultats faussement négatifs peuvent être observés chez des patients hémodialysés ou profondément immunodéprimés comme certains patients infectés par le VIH (57-59).
La détection simultanée de l’antigène de capside du VHC (Ag-HC) et des Ac anti-VHC par un même test (test Combo) peut alors avoir un intérêt chez les patients VIH avec une immunodépression sévère, chez lesquels l’Ag-HC peut être détecté alors que du fait de l’immunodépression, les Ac anti-VHC peuvent être absents.
Pour le diagnostic de l’hépatite C, la recherche des Ac anti-VHC à l’aide d’un test EIA de 3 ème génération ou directement la recherche de l’ARN viral par PCR en cas d’immunodépression sévère est recommandée. Si la sérologie anti-VHC est positive, le résultat doit être confirmé par un second prélèvement en utilisant une technique différente. La recherche de l’ARN du VHC doit être également réalisée sur ce second prélèvement par une méthode sensible ayant un seuil de détection de l’ordre de 10-15 UI/mL.
La présence simultanée des Ac anti-VHC et de l’ARN viral permet d’affirmer l’existence d’une contamination par le VHC mais ne permet pas de distinguer l’infection aiguë de l’infection chronique. Lorsque les Anticorps sont absents mais l’ARN du VHC présent, le diagnostic d’hépatite aiguë C est certain en l’absence d’immunodépression sévère et sera confirmé par l’apparition des Ac anti-VHC quelques semaines plus tard.
La persistance de l’ARN du VHC au-delà de six mois définit l’infection chronique par le VHC. La quantification de l’ARN VHC et la détermination du génotype doivent être réalisées si un traitement est envisagé. La détermination du génotype du VHC avec détermination du sous-type viral se fait par des techniques d’amplification par RT-PCR de différentes régions du génome viral (capside ou NS5B), puis de leur séquençage.

Evaluation de l’atteinte hépatique

En cas d’Hépatite C chronique, il est primordial d’évaluer le degré de fibrose hépatique, et ce d’autant plus quand il existe une co-infection VIH.

La Ponction-biopsie hépatique

Historiquement le degré de fibrose était évalué par examen anatomopathologique d’une carotte de foie, obtenue par ponction biopsie hépatique (PBH), qui informe sur l’importance des lésions nécrotico-inflammatoires et le degré de fibrose, permettant d’établir le score Métavir.
L’examen anatomopathologique permet aussi de mettre en évidence des maladies hépatiques associées, dont la prévalence est importante en cas de co-infection VIH, comme la stéatose et la stéatohépatite métabolique (NASH) ou l’hyperplasie nodulaire régénérative. La stéatose hépatique est plus importante en cas de co-infection VIH (60) et est associée à une progression de la fibrose hépatique (61). L’hyperplasie nodulaire régénérative, associée à une exposition prolongée à la didanosine (62), entraine une hypertension portale non cirrhotique qui est faussement diagnostiquée comme une cirrhose par les techniques non invasives.
En raison des limites de la PBH (variabilité intra et inter-observateur, échantillonnage) et des risques de complications, plusieurs tests non invasifs ont été développés.

Les tests non invasifs de fibrose

Les tests non invasifs sont divisés en deux catégories : les tests sanguins et l’élastométrie hépatique (Fibroscan®). La performance de ces tests a été évaluée dans plusieurs études chez les patients ayant une co-infection VIH-VHC (Tableau 1).
La principale étude ayant évalué les tests sanguins a porté sur 272 patients inclus dans l’étude Fibrovic (63). La performance diagnostique des tests était inférieure à celle habituellement rapportée chez les patients mono-infectés, avec des AUROC pour les cibles thérapeutiques ≥ F2 et F4 de 0,64 et 0,81 pour le FibroTest®, 0,70 et 0,84 pour le FibroMètre©, et 0,69 et 0,83 pour l’Hépatoscore. Plus récemment, Castéra et al. (64) ont montré chez 116 patients des résultats plus satisfaisants avec le FibroTest® pour la fibrose significative avec une AUROC à 0,85, mais les résultats étaient inférieurs pour le diagnostic de cirrhose avec une AUROC à 0,78. Il est difficile de conclure à une moindre performance des tests sanguins chez les co-infectés en raison de l’absence d’études comparatives. Par contre, les tests sanguins chez les co-infectés peuvent être plus fréquemment sujets à des erreurs d’interprétations en raison de variation forte d’un seul marqueur du fait d’une hyperbilirubinémie médicamenteuse liée à l’atazanavir, d’une augmentation des GGT liée à la nevirapine ou à l’efavirenz, d’une hyperhémolyse, ou d’un syndrome inflammatoire.
Le FibroScan® a également été évalué dans plusieurs études avec une excellente performance diagnostique, les AUROC étant entre 0,87 et 0,93 pour le diagnostic de fibrose significative et entre 0,92 et 0,97 pour le diagnostic de cirrhose (65,66). Dans l’étude de Castéra et al. (64), la performance du FibroScan® était égale pour le diagnostic de fibrose significative mais supérieure pour le diagnostic de cirrhose à celle du FibroTest®, et la combinaison du FibroTest® et du FibroScan® n’améliorait pas la performance diagnostique.

Nouveaux antiviraux d’action directe

Les premiers antiviraux d’action directe, le télapréviret le bocéprévir, ont présenté, certes de meilleurs résultats que la bithérapie interféron pégylée-ribavirine, mais des résultats partiellement satisfaisants, et présentaient de nombreux effets secondaires et interactions médicamenteuses rendant leur management complexe.
De nouvelles molécules ont alors été développées : les inhibiteurs de protéase NS3-4A de deuxième génération possédant le suffixe –PREVIR (simeprevir (SMV), asunaprevir, paritaprevir), les inhibiteurs NS5A possédant le suffixe –ASVIR (daclatasvir (DCV), ledipasvir (LDV), ombitasvir), les inhibiteurs nucléotidiques ou nucléosidiques de la polymérase NS5B possédant le suffixe -BUVIR (dasabuvir, sofosbuvir (SOF)).

Mécanismes d’action

Afin de comprendre les mécanismes d’action des nouveaux antiviraux d’action directe (AAD), il est nécessaire de développer au préalable l’organisation génomique et le cycle réplicatif du virus.
Le génome de l’hépatite C est schématiquement divisé en trois régions : une région 5’ non codante (5’NTR), hautement conservée contenant le site interne d’entrée du ribosome, une région codante pour une polyprotéine d’environ 3000 acides aminéset une région 3’ non traduite (3’NTR).
La polyprotéine va être clivée par des protéases cellulaires et virales afin d’obtenir dix protéines, trois structurales et sept non structurales. Les protéines provenant du clivage de la région amino terminale de la glycoprotéine correspondent à la protéine de capside Core, les 2 glycoprotéines E1 et E2, et deux protéines de support à l’assemblage de la particule, p7 et NS2. Les autres protéines obtenues correspondent aux protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B impliquées dans la réplication virale.
La protéine NS3 est une protéine bi-fonctionnelle : elle possède d’une part une activité protéinase responsable du clivage NS3-NS4, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A et NS5A-NS5B lorsqu’elle est liée de façon non covalente à la protéine NS4A, et d’autre part une a ctivité hélicase impliquée dans la réplication. La protéine NS4A est un co-facteur qui permet à NS3 de se lier au ribosome. Les rôles de NS4B et NS5A ne sont pas complètement élucidés, NS4B joue un rôle dans la réorganisation membranaire et NS5A joue un rôle dans la réplication virale et dans l’assemblage. NS5B est une ARN-polymérase ARN-dépendante.
Ainsi le génome viral code pour deux modules fonctionnels : un module d’assemblage comprenant la protéines Core, les glycopréotéines E1 et E2, la protéine p7 et la protéase NS2, et un module de réplication comprenant NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B (Figure 9) (85).

Résultats des études de phases II et III

Efficacité

Dix études de phase II et III ont étudié l’efficacité et la tolérance des AAD chez les patients co-infectés VIH-VHC. Les taux de réponse virologique soutenue 12 semaines après la fin du traitement sont excellents et similaires à ceux obtenus chez les monoinfectés. Les résultats de ces dix études sont présentés dans le Tableau 2 et volontairement scindés en fonction du génotype et du statut thérapeutique antérieur (86-94).

Tolérance

Les taux d’arrêt de traitement dans ces dix études sont très faibles, de l’ordre de 0 à 3,8%. Ces taux sont similaires à ceux obtenus chez les patients mono-infectés.
Le nombre d’effets secondaires sévères est faible, la majorité des effets secondaires étant mineurs ou modérés tels que l’asthénie, l’insomnie, les céphalées et les nausées (86-94).

Maintien du contrôle de l’infection VIH

Parmi les dix essais cités, aucun n’a mis enévidence une modification significative de l’infection par le VIH en termes de charge virale VIH ou du taux de CD4.

Table des matières
LISTE DES ABBREVIATIONS 
LISTE DES FIGURES 
LISTE DES TABLEAUX
INTRODUCTION
1 Epidémiologie 
1.1 A l’échelle mondiale
1.2 En France
1.3 Les différents modes de transmission
1.3.1 Transmission par voie parentérale
1.3.2 Transmission par voie sexuelle
1.3.3 Transmission verticale
2 Histoire naturelle de la co-infection VIH-VHC
2.1 Histoire naturelle et pathogénèse du VHC
2.1.1 Hépatite aigüe
2.1.2 Hépatite chronique
2.1.3 Cirrhose
2.1.4 Carcinome hépato-cellulaire
2.2 Influence du VIH sur l’histoire naturelle du VHC
2.3 Influence du VHC sur l’histoire naturelle du VIH
3 Méthodes diagnostiques en cas de co-infection VIH-VHC
3.1 Diagnostic sérologique et virologique du VHC
3.2 Evaluation de l’atteinte hépatique
3.2.1 La Ponction-biopsie hépatique
3.2.2 Les tests non invasifs de fibrose
4 Traitement de l’Hépatite C chez les co-infectés VIH-VHC
4.1 Historique des thérapeutiques chez les patients co-infectés
4.1.1 Bithérapie par interféron/ribavirine
4.1.2 Trithérapie avec inhibiteurs de protéase 1 ère génération
4.2 Nouveaux antiviraux d’action directe
4.2.1 Mécanismes d’action
4.2.2 Résultats des études de phases II et III
4.2.3 Interactions médicamenteuses avec les antirétroviraux
4.2.4 Indications du traitement
4.2.5 Autorisations de Mise sur le Marché (AMM)
RATIONNEL DE L’ETUDE
OBJECTIF DE L’ETUDE
MATERIEL ET METHODES
1 Patients
2 Traitements
3 Recueil de données
4 Tolérance du traitement
5 Analyses statistiques
RESULTATS
1 Caractéristiques cliniques des patients
2 Traitements antiviraux d’action directe instaurés
3 Réponse virologique aux traitements
3.1 Réponse virologique soutenue globale
3.2 RVS selon le stade de fibrose et selon la situation thérapeutique antérieure
3.3 RVS selon le génotype
3.4 RVS selon la charge virale initiale et selon la réponse virologique rapide
3.5 RVS en fonction du traitement antiviral
4 Echecs thérapeutiques
4.1 Echecs virologiques
4.1.1 Analyse descriptive
4.1.2 Facteurs prédictifs d’échec virologique
4.2 Perdus de vue
5 Effets secondaires des traitements
5.1 Effets secondaires graves
5.2 Effets secondaires non graves
6 Maintien du contrôle de l’infection VIH
7 Interactions médicamenteuses avec les antirétroviraux
8 Suivi
8.1 Evaluation de la fonction hépatique chez les patients cirrhotiques après traitement antiviral VHC
8.2 Dépistage du CHC après traitement antiviral VHC
DISCUSSION 
CONCLUSION 
BIBLIOGRAPHIE

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