Toxicité sur les muqueuses, les phanères et la peau 

Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études

Cytotoxiques phase-dépendants et cycle dépendants

Certains médicaments anticancéreux exercent leur activité cytotoxique quelque soit la phase du cycle de division cellulaire (à l’exception de la phase G0 qui correspond à une phase quiescente). Leur action cytotoxique est alors qualifiée de cycle-dépendante.
C’est le cas pour les dérivés alkylants. Certains d’entre eux possèdent même un pouvoir cytotoxique vis-à-vis des cellules en G0 : les nitrosourées et le melphalan sont considérés comme des cytotoxiques cycle-indépendants.
D’autres, au contraire, exerceront une action cytotoxique sur les cellules se trouvant dans une (ou des) phase(s) particulière(s) du cycle de division. Sont phase-dépendants le méthotrexate (phase S et G1), les taxanes (phase M) ainsi que les inhibiteurs des topoisomérases.

Efficacité des anticancéreux

Associations thérapeutiques

A quelques rares exceptions près, l’emploi d’un seul médicament cytotoxique ne permet pas d’obtenir de guérison ou de rémission durable de la tumeur sensible malgré l’obtention, en début de traitement, d’une régression tumorale spectaculaire, voire complète. Cet échec est dû au développement spontané de résistance à l’agent utilisé.
La connaissance du mécanisme d’action des agents anticancéreux en fonction des différentes phases du cycle cellulaire a permis d’associer des substances ayant des mécanismes d’action différents et complémentaires. L’administration d’un médicament anticancéreux, bloquant la cellule dans une phase du cycle cellulaire, permet l’action complémentaire d’un autre médicament anticancéreux phase-dépendant. Cette synergie d’action aboutit à la destruction de la cellule (3).
Actuellement, l’apparition de molécules nouvelles, à mode d’action proche, complémentaire ou opposé, a conduit à rationaliser les modalités d’associations des anticancéreux selon de véritables règles :
1- Les médicaments employés doivent témoigner séparément d’un minimum d’activité contre la tumeur considérée
2- Il faut l’association de médicaments de famille et de mode d’action différents, l’un allant en général avec l’autre. Avec plusieurs cytotoxiques on vise plusieurs cibles cellulaires, ce qui induit des lésions temporaires et subléthales mais dont l’addition peut déterminer l’élimination définitive de la cellule tumorale
3- L’association de médicaments de toxicité différente, selon le type cellulaire, permet d’éviter ainsi de cumuler sur un seul tissu l’action toxique des divers médicaments utilisés. Certes on multiplie les manifestations toxiques mais en faisant en sorte que chacune d’entre elle reste acceptable et que leur superposition soit également supportable.
La conception et la réalisation d’une polychimiothérapie reposent sur une amélioration de l’index thérapeutique par rapport à une monochimiothérapie. La polychimiothérapie a augmenté le taux de réponse des patients en :
– diminuant le taux de résistance observé lors d’une monothérapie,
– ensuite en majorant l’activité thérapeutique par synergie ou par addition,
– enfin en diminuant la toxicité grâce à l’administration des doses inférieures à celles utilisées en monothérapie.

Conséquence clinique

La chimiothérapie anticancéreuse chez l’homme a permis de traiter avec succès certaines pathologies cancéreuses telles que la maladie de Hodgkin, les leucémies, les lymphomes, certaines tumeurs en pédiatrie, les cancers dérivés de tissus embryonnaires (testicules, ovaires), les choriocarcinomes, la tumeur de Wilm, la tumeur d’Ewing et le rhabdosarcome (4).
De plus les recherches ont mis en évidence l’intérêt de la chronopharmacologie appliquée à l’administration des médicaments anticancéreux, permettant d’améliorer leur efficacité et leur tolérance, (ex : le traitement du cancer du colon modifiant les fréquences d’administration du 5 fluorouracile).
L’appréciation de l’efficacité d’un traitement anticancéreux est fondamentale. L’appréciation globale des effets d’un traitement peut être codée selon les critères de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) (18) :
– Rémission complète : disparition de tous les signes tumoraux, pour un minimum de 4 semaines sans apparition de nouvelles lésions.
– Rémission partielle : diminution de plus de 50% des lésions tumorales sans progression des autres lésions ni apparition de nouvelles lésions pour une durée minimum de 4 semaines.
– Absence de changement : diminution de moins de 50% ou augmentation de 25% d’une ou plusieurs lésions mesurables.
– Maladie en progression : augmentation de plus de 25% des lésions mesurables ou apparition de nouvelles lésions.

Toxicité des anticancéreux

L’index thérapeutique de la plupart des agents anticancéreux étant étroit, une attention particulière doit être portée au respect des posologies recommandées lors de la prescription.
A l’exception de la L-asparginase utilisée pour le traitement de certaines leucémies lymphoblastiques, les anticancéreux utilisés en clinique humaine n’ont pas d’activité sélective vis-à-vis des cellules cancéreuses. Ils agissent également sur des cellules normales à prolifération rapide telles que les lignées germinale, sanguine, intestinale, gastrique.
Ce phénomène est à l’origine d’effets secondaires plus ou moins intenses observés chez le malade.

Toxicité pour le malade

Les effets secondaires sont de deux types :
– Toxicité liée à l’atteinte des cellules à renouvellement rapide comme les cellules hématopoïétiques et celles de l’épithélium digestif.
– Toxicité d’organe propre à certains médicaments (ex : cardiotoxicité des anthracyclines, toxicité pulmonaire de la bléomycine, toxicité rénale du cisplastine).
Les effets toxiques sont fonction de la dose et du type d’anticancéreux administré. Ils dépendent en grande majorité des modalités d’administration.
On distingue 2 types de toxicité :
– toxicité aigüe
– toxicité chronique

Toxicité aigüe

Lors de l’administration d’un médicament anticancéreux, la toxicité aigüe s’observe après un délai de quelques heures à quelques jours :

Toxicité hématologique

La plus fréquente et la plus sévère, elle est le facteur limitant de l’initiation ou de la poursuite de la chimiothérapie. Cette toxicité intervient sur les trois lignées mais seule la leucopénie et la thrombopénie risquent d’entraîner des troubles secondaires et, de ce fait, sont pratiquement les seules toxicités à être habituellement recherchées. Elle affecte principalement les cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation. Elle peut être prévenue par l’administration de facteurs de croissance hématopoïétiques.

Toxicité gastro-intestinale

Si la toxicité gastro-intestinale entraîne rarement des risques aussi importants que la toxicité hématologique, elle est néanmoins bien connue des malades sous chimiothérapie. Elle se manifeste principalement par des nausées et des vomissements
chimio-induits et par des mucites dues à la destruction de l’épithélium buccal par l’agent anticancéreux et à l’immunosuppression secondaire.
Les nausées et les vomissements peuvent être dus à plusieurs mécanismes d’action :
ƒ Une stimulation des secrétions gastro-intestinales
ƒ Une stimulation des contractions de l’estomac et de l’œsophage
ƒ Une contraction des muscles abdominaux et diaphragmatiques
ƒ Une stimulation des chémorécepteurs gastriques
ƒ Une stimulation des centres diencéphaliques du vomissement

Toxicité rénale

Elle est liée à la précipitation de certaines molécules au niveau tubulaire (méthotrexate) ou à une atteinte directe sur l’ADN des cellules tubulaires et de la fonction glomérulaire (cisplatine).

Toxicité sur les muqueuses, les phanères et la peau

Au niveau des muqueuses, il s’agit essentiellement d’ulcérations assez hémorragiques. Elles intéressent toute la cavité buccale, les joues, mais aussi la langue et parfois les muqueuses vaginales, pouvant entraîner des douleurs importantes, voire de très discrètes hémorragies.
Les candidoses sont fréquentes chez ces malades souvent dénutris, immunodéprimés. Ainsi les complications liées à la chimiothérapie sur les muqueuses et les candidoses risquent de s’additionner. Les ulcérations et les candidoses risquent d’entraîner des anorexies qui peuvent en deux à trois jours induire des troubles ioniques graves.
Toute chimiothérapie risque d’induire une atteinte des follicules pileux ayant pour conséquence l’alopécie ; elle est dose dépendante et dépend des associations polychimiothérapiques.
L’atteinte cutanée est toujours très distale, intéressant parfois les mains et les pieds avec survenue d’un érythème et d’une desquamation. On rapproche de cette toxicité cutanée les problèmes de photosensibilisation.

Toxicité cardiaque

Elle est rare et souvent imprévisible. Le 5FU peut provoquer des spasmes coronaires, pouvant aller jusqu’à l’infarctus myocardique. Des insuffisances cardiaques et des péricardites peuvent s’observer après l’administration de cyclophosphamide à forte dose. Les anthracyclines peuvent provoquer des troubles du rythme.

Toxicité hépatique

Elle peut se traduire par des troubles transitoires d’insuffisance hépatocellulaire, parfois observés après administration d’asparginase.

Toxicité neurologique

Elle se traduit par des troubles de la sensibilité superficielle et profonde. La constipation est une des manifestations en raison de la réduction de la motricité intestinale. Certains anticancéreux sont épileptogènes, d’autres entraînent des signes de syndromes confusionnels.
La toxicité aigüe des médicaments anticancéreux est définie selon plusieurs cotations. Les plus utilisées sont l’échelle de cotation de l’OMS et les Common Toxicity Criteria du National Cancer Institute (Etats-Unis). L’échelle de l’OMS définit avec précision les toxicités cardiaques, pulmonaires et neurologiques. Elle permet de comparer la toxicité de plusieurs molécules.
Les grandes toxicités vont de 0 (absence de toxicité) à 5 (toxicité létale).
Ces toxicités aigües, maintenant mieux connues, peuvent être efficacement prévenues par des mesures appropriées : hydratation, administration de facteurs de croissance hématopoïétiques, de chimioprotecteurs et d’antiémétiques.

Toxicité chronique

La toxicité est consécutive à l’administration répétée d’un ou plusieurs médicaments anticancéreux.
Des observations de tumeurs malignes secondaires, en particulier de leucémie aigüe survenant après traitement de la maladie de Hodgkin ont été rapportées (10). Le risque oncogène a été établi comme lié uniquement au traitement (12).
Différents types de toxicités chroniques sont observés parmi lesquelles nous pouvons citer :
– La myélotoxicité (ex : alkylants)
– La toxicité cardiaque (ex : anthracyclines)
– La toxicité hépatique (ex : méthotrexate)
– La neurotoxicité (ex : méthotréxate associé à une irritation)
– La toxicité pulmonaire (ex : bléomycine)
– La toxicité sur la fertilité, les fonctions gonadiques (ex : alkylants)
Ces toxicités chroniques n’ont pas à l’heure actuelle de système de cotation, elles sont inconstamment et incomplètement réversibles.

Réglementation

Réglementation internationale

Les premiers guides donnant des instructions de manipulation ont été publiés en 1977 en Norvège. La réglementation a évolué et la mise en place d’unités centralisées de préparation adaptées a été progressive (21).
En 1978, le National Social Board Of Health and Welfare (Suède) publie un guide d’instruction concernant la manipulation et l’administration des médicaments anticancéreux. Parallèlement dans un hôpital de Miami, la centralisation de la préparation des médicaments anticancéreux est mise en place (85).
En 1979, Wallis à Londres décrit une unité de préparation des médicaments anticancéreux à l’hôpital Hammersmith. D.M Hoffman au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York (42) établit à cette époque des procédures de manipulation sous hotte à flux d’air laminaire vertical.
De 1980 à 1982, les Sociétés de Pharmacie Hospitalière australienne, canadienne et de République Fédérale d’Allemagne suivent l’exemple de la Suède et publient des guides de manipulation des cytostatiques.
Parallèlement, l’implantation des unités de reconstitution évolue dans différents pays. C’est ainsi que :
• à Edimbourg en 1980, on a recensé la toxicité des préparations anticancéreuses et établi pour chaque produit les précautions minimales à prendre par le personnel soignant (49).
• à l’hôpital universitaire d’Oslo I.L. Eriksen en 1981, une unité de préparation des médicaments cytotoxiques sous hotte à flux d’air laminaire vertical est implantée.
En 1983, l’American Society of Hospital Pharmacists prend position et publie son guide de procédures, the ASHP Technical Assistance Bulletin on handling Cytotoxic Drugs in Hospitals (1). Ce n’est qu’en 1985, en France, à l’hôpital Gustave-Roussy (Villejuif) que la préparation des anticancéreux est centralisée (67), les recommandations et les guides de manipulation édités (74). Les « guidelines » publiés par la majorité des pays industrialisés sont le reflet de la prise de conscience du risque lié à la manipulation des médicaments anticancéreux (93, 78, 46). Les recommandations préalablement instaurées pour protéger le personnel de soins des effets toxiques des médicaments anticancéreux ont été élargies à tous les médicaments pouvant présenter des risques vis-à-vis des personnes qui les manipulent (antiviraux, antibiotiques).

Réglementation en France

La législation repose d’une part sur les textes du code du travail, applicables pour améliorer les conditions d’hygiène et la sécurité du travail, d’autre part sur les textes du code de la Santé Publique garantissant la qualité du médicament.

Conditions de travail

La législation s’applique aussi bien aux établissements industriels, commerciaux et agricoles qu’aux établissements de soins publics et privés. Elle a pour objectif de garantir la sécurité des personnes en prévenant les accidents de travail et les maladies d’origine professionnelle, notamment celles dont les effets n’apparaissent qu’à long terme après exposition à des agents physiques ou chimiques.
Cette législation s’appuie principalement sur une réglementation qui fixe les principes d’aération et d’assainissement de l’air des locaux fermés où le personnel est amené à travailler. Ces conditions doivent garantir que l’air respiré aux postes de travail n’entraînera pas à court ou long terme de troubles ou atteintes pathologiques (21).
Les différents textes réglementaires sont :
• Le décret n° 84-1094 du 7 décembre 1984 qui fixe les règles relatives à l’aération et à l’assainissement de l’air des locaux de travail auxquelles doivent se conformer les maîtres d’ouvrage entreprenant la construction ou l’aménagement du bâtiment (59).
• Le décret n° 84-1093 du 7 décembre 1984 fixant les règles générales relatives à l’assainissement de l’air et à l’aération des locaux de travail que doivent respecter les employeurs (60).
• L’Arrêté du 8 octobre 1987 relatif au contrôle périodique des installations d’aération et d’assainissement des locaux de travail (58).
• La Directive Européenne du 28 juin 1990 concerne la protection des travailleurs contre les risques liés à l’exposition aux agents cancérigènes. L’air respiré au poste de travail ne doit pas entraîner à court ou à long terme des troubles ou atteintes pathologiques (22).

Textes de santé publique

• Bonnes pratiques de fabrication et de production (55).
C’est en 1985 que la France, dans la deuxième édition des Bonnes Pratiques de Fabrication et de production pharmaceutique, précise les précautions à prendre lors de la manipulation des produits à risque.
Ces précautions concernent :
– Le personnel :
– L’habillage (casaque, charlotte, masque, lunette de protection)
– La surveillance médicale régulière
– La formation spécifique
– Les locaux
– La mise à disposition de locaux ventilés adaptés et réservés à cet usage
– L’élimination des déchets
– Des documents écrits indiquant :
– la conduite à tenir en cas d’accident.
– les procédures de manipulation
• Circulaire n° 678 du 3 mars 1987 relative à la manipulation des anticancéreux en milieu hospitalier:
Elle préconise que, pour diminuer les risques encourus par les manipulateurs de produits anticancéreux, il faut faire recours à des précautions minimales pour la préparation et l’administration des médicaments anticancéreux.
Elle précise que dans le cadre des Bonnes Pratiques de dispensation des médicaments, l’utilisation de matériel adapté et de locaux spécifiques ainsi que la création d’un circuit spécifique d’élimination des déchets est indispensable. L’ensemble des procédures écrites élaborées avec des personnes concernées, notamment le pharmacien hospitalier doit être affiché dans les locaux (53).
• Risques liés à la manipulation des produits mutagènes et génotoxiques (Bulletin Officiel n° 98/8 bis 1989). La circulaire reprend les divers types de risques liés à la manipulation des produits mutagènes et génotoxiques dans différents secteurs d’activité (56).
Le risque n’étant pas le même pour tous, les mesures préventives doivent être différentes. Pour le personnel infirmier, les mesures préventives doivent être adaptées à la quantité de produit manipulé.
– Unités de production des cytostatiques,
– Laboratoires de recherche,
– Laboratoires de recherche biomédicale,
– Unités de soins.
• Circulaire DGS n° 381 du 2 mars 1990 relative à la formation continue des infirmiers participant aux chimiothérapies anticancéreuses (57).
Elle propose un guide de formation continue concernant les chimiothérapies anticancéreuses destinées aux infirmiers libéraux. Cette formation doit répondre aux exigences de qualité, de sécurité des soins et de protection de l’infirmier et de son environnement. Elle est le prérequis pour la prise en charge par la sécurité sociale des actes professionnels de chimiothérapie anticancéreuse pratiqués au domicile du malade.
• Arrêté du 17 décembre 1997 modifiant les Bonnes Pratiques de Fabrication de 1985 (54)
Il préconise l’implantation d’un isolateur dans un local à atmosphère contrôlée.
• Circulaire DGS/DH/AFS N° 98-213 du 24 mars 1998 relative à l’organisation des soins en cancérologie dans les établissements d’hospitalisation publics et privés (16)
Elle traite des possibilités de coopération ou de collaboration entre les deux types de structures que sont les sites de référence en cancérologie et les sites orientés vers la cancérologie et préconise la mise en place d’une structure commune englobant la maintenance, le contrôle de qualité et la dispensation du médicament.
Ces différents textes réglementaires axés sur la sécurité et la formation des manipulateurs de médicaments anticancéreux montrent la nécessité de disposer des structures adaptées en fonction du degré d’exposition aux agents cytostatiques.

Niveau de risque lié à la manipulation des médicaments cytotoxiques (15)

Pendant longtemps l’absence de précautions spécifiques vis-à-vis des anticancéreux a entraîné chez le personnel soignant des réactions toxiques immédiates et locales.
Les risques et, par conséquent, les mesures de prévention ne peuvent être logiquement placés sur une même échelle, selon qu’il s’agit de centres hautement spécialisés en cancérologie, de services hospitaliers ne réalisant qu’un nombre restreint d’actes de chimiothérapie ou de l’administration occasionnelle de cytostatiques, par exemple, en traitement ambulatoire à domicile.
L’appréciation des niveaux d’exposition du personnel soignant, c’est-à-dire de l’importance du « contact » avec les substances anticancéreuses, est ainsi une démarche essentielle. Elle permet de définir les bases nécessaires en matière de précautions à mettre en œuvre et de prévoir les dispositifs nécessaires à une prévention efficace du risque d’intoxication.
L’intensité du contact n’est pas facile à définir. Cependant, deux types de classement des niveaux d’exposition, contenus dans les recommandations du CNIMH (recommandations citées comme référence dans la circulaire relative à la manipulation des médicaments anticancéreux en milieu hospitalier (16)), sont maintenant généralement admis (23, 79).
En pratique, il existe un recoupement de ces deux classifications, aboutissant chacune à trois niveaux d’exposition pour lesquels les précautions à prendre en matière de locaux, d’équipement, de matériels et de protections individuelles sont différentes.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : Généralités sur les anticancéreux. Intérêt d’une préparation centralisée de chimiothérapie
Chapitre I : Généralités sur les anticancéreux
1 – Rappel historique
2- Mécanismes d’action des anticancéreux
2-1- Antimétabolites
2-2- Alkylants
2-3- Intercalants
2-4- Poisons du fuseau
2-5- Cytotoxiques phase-dépendants et cycle-dépendants
3- Efficacité des anticancéreux
3-1- Associations thérapeutiques
3-2- Conséquence clinique
4- Toxicité des anticancéreux
4-1- Toxicité pour le malade
4-1-1- Toxicité aiguë
4-1-1-1. Toxicité hématologique
4-1-1-2.Toxicité gastro-intestinale
4-1-1-3. Toxicité rénale
4-1-1-4. Toxicité sur les muqueuses, les phanères et la peau
4-1-1-5. Toxicité cardiaque
4-1-1-6. Toxicité hépatique
4-1-1-7. Toxicité neurologique
4-1-2- Toxicité chronique
5- Réglementation
5-1- Réglementation internationale
5-2- Réglementation en France
5-2-1- Conditions de travail
5-2-2- Textes de santé publique
6 – Niveau de risque lié à la manipulation des médicaments cytotoxiques
6-1- Classification sur de critères subjectifs
6-2- Calcul de l’indice de contact cytotoxique (ICC)
Chapitre II : Intérêt de la centralisation des préparations de cytostatiques
1- Sécurité pour le manipulateur
1-1- Effets toxiques chez le personnel hospitalier
1-2- Toxicité immédiate
1-3- Toxicité retardée
1-3-1. Atteinte hépatique
1-3-2. Effets mutagènes et carcinogènes potentiels
1-3-3. Effet sur la descendance
1-3-4. Effet sensibilisant
1-4- Mise en évidence de l’exposition professionnelle aux cytostatiques
1-4-1-Etude du pouvoir mutagène des urines
1-4-2- Dosages biologiques
2- Aspect financier
3- Qualité de la préparation
4- Recommandations pour la manipulation des médicaments cytotoxiques
4-1- Locaux de préparation
4-2- Matériel de travail
4-3- Personnel
4-3-1. Formation et information
4-3-2. Aptitude et surveillance médicale
4-3-3. Organisation temporelle du travail
4-4- Elimination et traitement des déchets
5 – Préparation centralisée des chimiothérapies anticancéreuses
5-1- Hottes à flux d’air laminaire
5-1-1 – Description et fonctionnement d’une hotte à flux d’air laminaire vertical
5-1-2- Locaux
5-1-2-1- Recommandations des Bonnes Pratiques de Fabrication
5-1-2-2- Sas d’entrée
5-1-2-3- Salle de préparation
5-1-3- Personnels
5-1-3-1- Personnel d’encadrement
5-1-3-2- Personnel fabricant
5-1-4- Avantages
5-1-5- Limites du système
5-2- Isolateurs
5-2-1- Organisation classique
5-2-1-1-Description et principe de fonctionnement
5-2-1-2- Locaux d’implantation
5-2-1-3- Avantages
5-2-1-4- Limites du système
5-2-2- Isolateurs nouveaux concepts d’organisation
5-2-2-1-Description et principe de fonctionnement
5-2-2-2- Locaux d’implantation
5-2-2-3- Avantages
5-2-2-4- Limites du système
DEUXIEME PARTIE : Travail personnel
1- Cadre et objectif du travail
1-1- Cadre du travail
1-1-1- Présentation de l’Hôpital 20 Août
1-1-2- Présentation de l’Hôpital Aristide Le Dantec
1-2- Objectif du travail
2- Matériel et méthodes
2-1- Matériel
2-2- Méthodes
3- Résultats
? Au service d’oncologie-hématologie pédiatrique du CHU 20 Août de Casablanca
3-1- Activité de préparation
3-2- Locaux d’implantation
3-3- Qualité et sécurité de la prescription
3-4- Qualité de la préparation et sécurité du manipulateur
3-5- Conformité par rapport aux bonnes pratiques
? Au service d’oncologie du CHU Aristide Le Dantec de Dakar
3-1- Activité de préparation
3-2- Locaux d’implantation
3-3- Qualité et sécurité de la prescription
3-4- Qualité de la préparation et sécurité du manipulateur
3-5- Conformité par rapport aux bonnes pratiques
? Exemple de l’hôpital Bretonneau – CHU de Tours
4- Commentaires
CONCLUSION 
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

Télécharger le rapport complet