Soutenance mémoire
Intoxication accidentelles
Plus de la moitié des morts par surdosage est accidentelle. Les surdosages non volontaires au paracétamol sont la première cause de défaillance du foie en Angleterre et aux États-Unis (FDA 2002). Ils représentent tous les ans aux ÉtatsUnis plus de 13 000 passages aux urgences, plus de 2 000 hospitalisations et près de 100 décès (Prescott 2003). La raison de ces intoxications au paracétamol pourrait être expliquée par le fait que certains conditionnements contenaient du paracétamol sans qu’il en soit fait mention. La dose en paracétamol était aussi supérieure à la dose recommandée ; la réglementation n’était donc pas de rigueur (Tiller 1993). Le surdosage peut survenir à domicile, suite à des erreurs de dosage, situation souvent favorisée par la présence des pharmacies familiales (Franckel 2004). Les enfants sont victimes de surdoses accidentelles. En 1998, il a été enregistré, au Centre Antipoison de Marseille, chez l’enfant, 77 cas d’ingestions accidentelles par l’Efféralgan® pédiatrique. Dans un quart des cas, la dose supposée ingérée était supérieure à la dose toxique. Ces ingestions étaient liées principalement à l’ouverture du flacon par l’enfant (De 2000). Au Maroc, selon le dernier numéro «Toxicologie Maroc» du CAPM (Centre Anti Poison du Maroc), en 2010, 19204 cas d’intoxication de façon générale ont étés enregistrés et parmi ces cas, ceux dus au paracétamol sont les plus fréquentes et sont surtout observés chez l’enfant (Badrane 2010). Bien que le taux d’intoxication soit faible par rapport aux millions de tablettes utilisées chaque année, certains auteurs ont proposé de changer le mode de vente du paracétamol (FDA 2002). Les conditionnements actuels limitent le risque de surdosage accidentel, la quantité de paracétamol par boîte a été réduite et les prescriptions combinant des narcotiques au paracétamol ont été restreintes. Par ailleurs les formes effervescentes du paracétamol ont été introduites pour limiter le risque de prise accidentelle car elles imposent de boire une grande quantité de liquide et ont un goût sapide. (Bedry 2007). Pour réduire les risques de surdosages, dans certaines spécialités, le paracétamol est associé a son antidote C’est le cas du Paradote®, qui est un médicament sous forme de tablettes contenant 500 mg de paracétamol et 100 mg de méthionine utilisée pour substituer au manque de glutathion et qui sert ainsi à protéger le foie en cas de surdose. (Neal 2007).
Mécanisme d’action toxique
Le mécanisme d’action pharmacologique complet du paracétamol reste inconnu, un siècle après sa découverte (Bonnefont 2003). . Mais sa toxicité est liée à sa métabolisation en un métabolite hautement réactif la N-acétyl-pbenzoquinonèimine (NAPQI). Ce métabolite se fixe de façon covalente aux groupements sulfhydriles des protéines cellulaires, augmentant les concentrations intracytosoliques du calcium et entraine ainsi des lésions cellulaires et une cytolyse (Hinson 1995). En cas d’administration de faibles quantités de paracétamol, plus de 90 % du médicament sont transformés en composés non toxiques par sulfo- et glucuronno-conjugaison grâce aux systèmes enzymatiques microsomiaux. Ces système assurent la conjugaison de la fonction phénol en donnant des formes glucuronoconjuguées et sulfoconjuguées. Ces formes qui représentent plus de 96% des métabolites sont hydrosolubles et excrétées par le rein (Vendemiale 1984, Maddrey 1987, Garrec 1994). La fraction du paracétamol non conjuguée va être métabolisée par différents systèmes enzymatiques hépatiques oxydatifs, principalement le cytochrome P 450 2E1, cytochrome majeur du métabolisme de l’éthanol, et les cytochromes P 450 1A2 et 3A4 (Schmidt 2002a). Le résultat de cette oxydation est la formation de métabolites intermédiaires hautement réactifs au premier rang desquels figure la N-acétyl P-benzoquinone imine (NAPBQI), conduisant à la formation de liaisons covalentes entre ces réactifs électrophiles et les protéines hépatocytaires ainsi qu’à un stress oxydatif et une nécrose hépatocellulaire (Rosen 1983). Ces composés sont alors rapidement éliminés par liaison covalente au glutathion réduit puis excrétés dans les urines en dérivés soufrés de la cystéine et de l’acide mercapturique ( Maddrey 1987). Nous assistons aussi à une attaque de la mitochondrie par la NAPBQI et la déplétion du Glutathion réduit mitochondrial qui sont des événements précoces de l’hépatotoxicité du paracétamol (Nelson 1990). De plus, en situation de surdosage, la peroxydation lipidique provenant des composés électrophiles issus de l’oxydation du paracétamol pourrait également entraîner des lésions hépatiques. (Maddrey 1987). En dehors des phénomènes de nécrose développés précédemment, la survenue d’une mort cellulaire programmée pourrait être impliquée. En cas de déplétion importante en glutathion au niveau cytoplasmique et mitochondrial, la nécrose est le mécanisme principal de la mort des cellules hépatocytaires. A l’inverse quand la déplétion est moindre au niveau mitochondrial, le mécanisme de mort cellulaire fait suite à une apoptose dépendante du TNF. Dans ce cas, la protéine Bcl-xl (principal représentant de la famille des protéines antiapoptotiques Bcl2 dans le foie) aurait un rôle préventif car sa surexpression prévient les lésions hépatiques du paracétamol (Nelson 1990). La toxicité hépatique impliquerait également une production de peroxynitrites à l’origine d’un stress nitrosant (Knight 2002). Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou foetotoxique du paracétamol. Chez l’espèce humaine aussi, les résultats des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence l’augmentation du risque malformatif ou foetotoxique. De ce fait, le paracétamol, dans les conditions usuelles d’utilisation, peut être prescrit pendant toute la durée de la grossesse (Garrec 1994). Les expériences ont montré aussi que le paracétamol n’a pas des effets cancérogènes ni mutagènes (Garrec 1994). Sur le plan pharmacologique, il a été démontré que le paracétamol agit principalement au niveau du système nerveux central (Bonnefont 2003). Selon une étude de 2006 (Remy 2006), le paracétamol agirait en inhibant au niveau central la production de prostaglandines, impliquées dans les processus de la douleur et de la fièvre, par le biais d’une action inhibitrice sur l’enzyme prostaglandine H2 synthase (PGHS), qui comporte notamment un site actif« cyclo-oxygénase » (ou COX), cible de la majorité des AINS, et un site « peroxydase » (ou POX), sur lequel agirait le paracétamol (Aronoff 2006). Le paracétamol n’aurait pas d’action directe sur le COX-1 et le COX-2 (KuntheavyRoseline 2007), les deux formes de COX sur lesquelles agissent les AINS comme l’aspirine ou l’ibuprofène. On soupçonne l’existence d’une nouvelle isoenzyme, le COX-3, sur laquelle agirait spécifiquement le paracétamol (Chandrasekharan 2002) et qui expliquerait pourquoi le paracétamol réduit la fièvre et la douleur tout en étant dénué d’activité anti-inflammatoire et antiplaquettaire. En effet, le médicament bloque de façon réversible la cyclooxygénase (COX), empêchant la production de prostaglandines responsables de la fièvre (effet anti-pyrétique central) et la sensibilisation des nocicepteurs périphériques (effet antalgique périphérique) (Flower 1972, Rémy 2006). D’autres mécanismes d’action ont été évoqués pour expliquer son activité analgésique et antipyrétique. Un mécanisme d’action sérotoninergique central est suspecté depuis quelque temps (Bonnefont 2003) qui stipuleraient une potentialisation de l’effet des neurones sérotoninergiques descendants de la moelle épinière exerçant un contrôle inhibiteur sur les voies de la douleur. Par ailleurs, le paracétamol pourrait agir en limitant la libération de Bétaendorphines (Sprott 2005).
Le jeune, la malnutrition
Une hépatotoxicité du paracétamol peut survenir à dose thérapeutique, après une période de jeûne ou chez des patients dénutris due à une déplétion majeure des réserves en glutathion. Celui-ci est nécessaire à la détoxification et l’élimination du NAPQI, le métabolite toxique du paracétamol. Outre son effet sur le stock de glutathion, le jeûne réduit les réserves hépatocytaires en hydrates de carbone et altère la glucuro- et la sulfo-conjugaison, toutes deux dépendantes de ces réserves. Il en résulte un shunt du métabolisme du paracétamol vers la voie microsomiale oxydative (via le CYP2E1) qui induit la formation de l’intermédiaire toxique la NAPQI (Kurtovic 2003, Seirafi 2007).
Hépatopathies chroniques
Dans tous les cas d’hépatopathies, qu’elles soient chroniques ou aiguës, avancées au stade de cirrhose ou non, la prise de paracétamol est risquée et doit faire l’objet d’une vigilance particulière de la part du prescripteur à cause de l’allongement de la demi-vie d’élimination du paracétamol (Rumack 1978, Mcclain 1999).
Insuffisance rénale sévère
Du fait de l’élimination urinaire prépondérante, il est recommandé en cas d’insuffisance hépatique, d’espacer les prises de paracétamol unitaires de 8 heures au minimum et de ne pas dépasser une posologie quotidienne de 3 grammes. La consommation prolongée de paracétamol a été suspectée pouvoir induire une néphropathie chronique (Graham 2003).
|
Table des matières
INTRODUCTION
1. Historique
2. Etiologie des intoxications
2.1. Intoxications volontaires par autolyse
2.2. Intoxication accidentelles
3. Propriétés physico-chimiques et synthèse
3.1. Structure et Réactivité chimique
3.1.1. Structure Chimique
3.1.2. Réactivité chimique
3.2. Synthèse
4. Biotransformation et toxicité
4.1 Toxicocinétique
4.1.1. Absorption
4.1.2. Distribution dans l’organisme
4.1.3. Métabolisation ou biotransformation
4.2. Mécanisme d’action toxique
4.3. Doses toxiques
4.4. Description des différentes phases de l’intoxication aigüe
4.5. Description des manifestations de la toxicité aigue au niveau des organes les plus atteints
4.5.1. Au niveau hépatique
4.5.1. Au niveau rénal
4.6. Facteurs aggravants de l’intoxication au paracétamol
4.6.1. Le jeune, la malnutrition
4.6.2. La consommation d’alcool
4.6.3. Consommation régulière de paracétamol
4.6.4. Prise de préparations combinées
4.6.5. Interactions médicamenteuses
4.6.6. Hépatopathies chroniques
4.6.7. Insuffisance rénale sévère
4.6.8. Variabilités interindividuelles et interethniques
5. Traitement de l’intoxication
5.1. Traitement évacuateur
5.2. Traitement spécifique
5.2.1. Caractéristique de la N-acétylcystéine
5.2.2. Mécanisme d’action de la N-acétylcystéine
5.2.3. Protocole d’utilisation de la N-acétylcystéine
5.2.4. Les effets indésirables du traitement antidotique
5.3. Traitement symptomatique
5.4. Transplantation hépatique
6. Diagnostic de l’intoxication
Conclusion
Bibliographie
Télécharger le rapport complet
