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Physiopathologie de l’infection par le VIH
Etapes précoces de l’infection
En raison de la difficulté d’identifier les individus infectés rapidement après l’exposition, on sait peu de choses sur les premiers événements de transmission du VIH dans le tractus génital ou la muqueuse rectale. Cependant, les modèles d’infection par le virus de l’immunodéficience simienne (SIV) et les études ex vivo ont permis d’identifier les cellules et les facteurs affectant la transmission du VIH.
Le processus par lequel le virus pénètre les barrières muqueuses pour établir une infection productive a d’abord été évalué in vitro. Des expériences de co-cultures in vitro des LT CD4+ avec des cellules qui peuvent être présentes au point d’entrée du virus, comme par exemple les cellules de Langerhans, les cellules dendritiques (DC) ou les macrophages (Figure 3), ont démontré qu’une infection productive survient après la formation de synapses immunologiques (Pope and Haase 2003).
Figure 3. Différentes phases d’infection après exposition au VIH (d’après Moir et col.).
Plus récemment, les événements précoces de la transmission du VIH ont été étudiés ex vivo (culture de la membrane épitheliale basale de la muqueuse vaginale), ce modèle permet une observation directe de la façon dont le VIH-1 cible les cellules dans l’épithélium vaginal externe (Hladik et al. 2007). Dans ce modèle, le VIH se lie aux cellules de Langherhans et peut traverser les couches épithéliales pour former des complexes avec les LT CD4+ mémoires environnantes, ces derniers assurant la replication virale productive (Arthos et al. 2008).
Les LT CD4+ partiellement activés de la muqueuse génitale sont donc les premières cibles de la réplication virale productive et cela dès la première semaine après exposition (Figure 4). Le modèle SIV a permis de montrer que quelques jours après l’entrée du SIV dans une muqueuse, une propagation locale du SIV dans les LT CD4+ activés a lieu (Figure 4). Chez le macaque infecté par le SIV (Mattapallil et al. 2005; Li et al. 2005), le virus migre alors rapidement, probablement via le drainage des ganglions lymphatiques, vers les tissus lymphoïdes associés à l’intestin (GALT), où il induit une déplétion massive des LT CD4+ mémoires de la lamina propria intestinale. Cette déplétion a aussi été observée chez les patients infectés par le VIH (Mehandru et al. 2004; Brenchley et al. 2004; Guadalupe et al. 2003). Cette réplication précoce est suivie de la propagation du virus vers les organes lymphoïdes proximaux puis d’une infection systémique (Lackner, Lederman, and Rodriguez 2012).
Altérations immunologiques au cours de l’infection par le VIH
– Atteinte mucosale et translocation microbienne
Un effet précoce et important de l’infection par le VIH/SIV sur l’homéostasie des LT CD4+ se produit dans le tractus gastro-intestinal où a lieu une déplétion massive des LT CD4+ activés. Celle-ci n’est que partiellement corrigée après thérapie antirétrovirale (Kök et al. 2015). En plus de la perte quantitative des LT CD4+ totaux, une déplétion préferentielle de la fraction des LT CD4+ Th17 est observée.
Cette population de LT CD4+ Th17 est particulièrement cruciale pour l’immunité des muqueuses et notamment de la muqueuse intestinale (Aggarwal et al. 2003, Steinman 2007). Les LT CD4+ Th17 sont fonctionnellement distincts des LT CD4+ Th1 ou Th2 par leur profil de sécrétion de cytokines. Les LT CD4+ Th17 sont des inducteurs puissants de l’inflammation tissulaire, produisent l’interleukine 17 (IL-17), une cytokine importante dans l’immunité adaptative contre les bactéries extracellulaires et les champignons (Huang et al. 2004; Chung et al. 2003). Les LT CD4+ Th17 produisent non seulement de l’IL-17, mais peuvent également sécréter le TNFα, l’IL- 1, l’IL-2, l’IL-21 et l’IL-22, reflétant leur potentiel pro-inflammatoire. Les LT CD4+ Th17 ont la capacité de recruter des neutrophiles et des cellules myéloïdes dans des sites effecteurs en sécretant le G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire) (Ye et al. 2001). Les LT CD4+ Th17 sont aussi impliqués dans la régénération épithéliale des tissus muqueux (Brand et al. 2006) par différents mécanismes : l’induction de l’expression des claudines (composants des jonctions épithéliales étroites), la stimulation des défensines et la production de mucine. Tous ces facteurs sont vitaux et nécessaires pour assurer l’intégrité de la muqueuse intestinale (Sugimoto et al. 2008; Chen et al. 2003).
La déplétion massive et profonde des cellules lymphoïdes dans le tractus gastro-intestinal, associée à l’apoptose des entérocytes et l’augmentation de la perméabilité du tractus gastro intestinal, conduit à une augmentation de la concentration plasmatique de produits microbiens comme le lipopolysaccharide (LPS) (Nichole R. Klatt and Brenchley 2010; Brenchley et al. 2006) dans le plasma.
– Epuisement progressif des réponses immunitaires
L’infection par le VIH est aussi associée à un épuisement progressif des réponses immunitaires. Cet épuisement affecte les fractions LT CD4+, cible de l’infection mais aussi les fractions effectrices telles que les LT CD8+, les LB et les cellules NK. Ces deux dernières ne seront pas détaillées dans ce document et nous nous concentrerons principalement sur les LT. En effet, des populations de cellules T épuisées avec des propriétés effectrices réduites peuvent émerger, en particulier lors d’infections chroniques (Klenerman and Hill 2005; Wherry 2011).
L’épuisement progressif quantitatif des LT CD4+ est lié à la réduction de la production de ces cellules et à leur destruction accrue (par infection directe, ou du fait de l’activation immunitaire accrue et l’induction de la sénescence (Cooper et al. 2013)). Fonctionnellement, la capacité proliférative des LT CD4+ en réponse au VIH (Krowka et al. 1989) est perdue dans la phase chronique de l’infection. Leur capacité de sécrétion est aussi diminuée, avec une « polyfonctionnalité » réduite, c’est-à-dire la capacité des cellules individuelles à produire des cytokines multiples, en particulier une capacité réduite à produire de l’IL-2 (Palmer, Boritz, and Wilson 2004; Iyasere et al. 2003, 2). L’expression de molécules inhibitrices comme PD-1 et CTLA-4 sur les LT CD4+ spécifiques du VIH contribue également à cet épuisement qualitatif (D’Souza et al. β007; Kaufmann et al. β007).
La population de LT CD8+ est aussi particulièrement perturbée pendant l’infection par le VIH (Cao et al. 2016). Un tel épuisement des LT commence peu après le pic de viremie et se développe tout au long de l’infection (Radebe et al. 2015).
Enfin la destruction du réseau cellulaire réticulaire fibroblastique, les dépôts de collagène et l’accès restreint à l’IL-7 (qui est un facteur de survie) dans les GL des LT contribuent davantage à l’appauvrissement quantitatif des LT naïfs CD4 et CD8 (Zeng et al. 2012).
La persistance du virus conduit à l’expansion et à l’activation continue des LT CD8+ mémoires, conduisant à une dysrégulation de leur renouvellement, leur épuisement et leur sénescence. Les caractéristiques de l’épuisement des LT CD8+ comprennent une réduction de leur potentiel prolifératif et de leur production de cytokines, la perte du phénotype mémoire centrale et la coexpression acquise de multiples récepteurs inhibiteurs tels que la protéine de mort cellulaire programmée-1 (PD-1), la protéine du gène-3 d’activation des lymphocytes (LAG-3), CD160 et l’immunoglobuline des cellules T mucine-3 (Tim-3) (Peretz et al. 2012; Desai and Landay 2010). L’exposition chronique et persistante à l’antigène viral, le manque d’aide par les LT CD4 et la coexpression soutenue de multiples récepteurs inhibiteurs caractérisent l’épuisement des cellules T CD8+ dans l’infection par le VIH. Bien que les LT CD4+ et CD8+ partagent de nombreuses caractéristiques d’épuisement, un ensemble distinct de récepteurs inhibiteurs est exprimé par chaque population avec une expression préférentielle de CD160 et 2B4 ainsi qu’une plus grande expression de PD-1 sur les LT CD8+ (Youngblood et al. 2013).
Ces altérations quantitatives et qualitatives qui touchent les cellules immunitaires au cours de l’infection par le VIH, sont liées principalement à la persistance virale, l’activation immunitaire et l’inflammation chronique, des phénomènes qui seront abordés plus spécifiquement en paragraphe I.2 et I.3.
Figure 5. Schéma simplifié de la physiopathologie de l’infection par le VIH (d’après Moir et col.).
Altérations métaboliques au cours de l’infection par le VIH
Les patients infectés par le VIH présentent de multiples complications (apparaissant généralement plus tôt que dans la population générale): ostéoporose, troubles neuro cognitifs, pathologie cardiovasculaire, hypertension artérielle (HTA), diabète, dyslipidémie, cancers non classant SIDA. Une proportion non négligeable de ces complications est directement liée aux altérations métaboliques associées à l’infection. Différentes modifications du profil lipidique, telles que l’augmentation des triglycérides sériques (TG) et la diminution du taux du cholesterol total (CT) ont été décrites chez des patients infectés par le VIH et cela avant l’introduction des traitements antiretroviraux (TARV) (Grunfeld et al. 1991; Shor-Posner et al. 1993). Ces perturbations métaboliques étaient même exacerbées après mise sous TARV (et notamment sous antiprotéases).
Dyslipidimie au cours de l’infection par le VIH
La dyslipidimie est un trouble du métabolisme des lipoprotéines, avec une surproduction ou une carence en lipoprotéines. Les dyslipidémies peuvent se manifester par une élévation du CT, du «mauvais» cholestérol (LDL) et des triglycérides ainsi qu’une diminution des concentrations du «bon» cholestérol (HDL) dans le sang. Au début de l’infection non traitée du VIH, les taux du HDL et de LDL diminuent et les taux de TG augmentent. Après l’initiation du TARV, les taux de TG et de LDL augmentent (Friis-Møller et al. 2003) et les taux du HDL restent généralement faibles.
L’étiologie de ces anomalies semble en partie due à l’infection par le VIH elle-même, car les changements dans le profil lipidiques sont observés chez les individus naïfs aux TARV, potentiellement en relation avec des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires circulantes en particulièrement l’IFN-α (M. K. Hellerstein et al. 1993). En outre, les individus infectés par le VIH peuvent présenter une consommation augmentée de graisses saturées par rapport aux témoins, ce qui conduit à une exacerbation des anomalies lipidiques (Joy et al. 2007) .
Les antirétroviraux, en particulier les inhibiteurs de la protéase, contribuent également à une altération de l’homéostasie des lipides. De nombreux inhibiteurs de la protéase altèrent la différenciation adipocytaire et diminuent l’accumulation des triglycérides dans les adipocytes, entraînant une augmentation des taux de triglycérides circulants (Kim et al. 2006; S. P. Jones et al. 2008). Chez les sujets sous TARV, les élévations des taux de TG et de CT sont associées à l’utilisation des traitements à base d’inhibiteurs de la protéase /et des inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase (Friis-Møller et al. 2003).
Ces profils dyslipidémiques (avec diminution du HDL et augmentation des taux de triglycérides et de LDL-C) sont associés ou non à des anomalies de la distribution corporelle du tissu adipeux (Hadigan et al. 2001) et/ou à l’induction d’un diabète. Toutes ces altérations contribuent à l’augmentation du risque d’atteintes cardio-vasculaires. Janiszewski et col. (Janiszewski et al. 2011) ont reporté que, dans une cohorte de plus de 2000 hommes et femmes infectés par le VIH, l’hypertriglycéridémie, associée à une augmentation du tour de taille, sont des facteurs de prédiction du syndrome métabolique, de l’insulino-résistance et le risque cardiovasculaire. C’est aussi le cas pour des niveaux anormaux de HDL, de triglycérides et de LDL (Stanley and Grinspoon 2012).
Lipodystrophies
Après l’introduction des inhibiteurs de la protéase (IP) en 1996, les patients ont développé un syndrome de redistribution de la graisse avec perte périphérique et gain central, généralement associé à des anomalies métaboliques et à l’insulinorésistance (A. Carr and Cooper 1998). La prévalence de la lipodystrophie associée au TARV varie de 2% (Reus et al. 2000) à 83% (A. Carr et al. 1999) chez les patients traités. Cette énorme variation s’explique par le manque de définition uniformément acceptée de la lipodystrophie et les différentes combinaisons d’ARV utilisées ainsi que la durée du traitement dans ces différentes études. Les estimations provenant de grandes études indiquent une prévalence de 50% après 12 à 18 mois de traitement (Andrew Carr and Cooper 2000; Schambelan et al. 2002). La plupart de ces données de prévalence proviennent de patients traités principalement par des anti protéases (Gallant et al. 2004; Podzamczer et al. 2007). Les données plus récentes suggèrent un effet toxique moins marqué des ARV de nouvelles générations, même si des atteintes métaboliques restent présentes (Leclercq et al. 2013).
Les effets secondaires marqués de certains TARV ont conduit à étudier l’impact de l’infection chronique (incluant le virus proprement dit et les TARV) sur les fonctions métaboliques du TA, sans considérer la composante immunologique de ce tissu.
Insulino résistance et diabète Mellitus
Bien que les individus naïfs aux TARV semblent avoir un risque de diabète similaire (Butt et al. 2009; Brar et al. 2007) ou légèrement supérieur à la population générale (T. T. Brown et al. 2005), les personnes sous TARV montrent une augmentation marquée de l’intolérance au glucose et de diabéte sucré (T. T. Brown et al. 2005; Hadigan et al. 2001) . Brown et al (T. T. Brown et al. 2005) ont démontré que les patients infectés et sous TARV avaient une prévalence de diabète de 14%, contre 5% pour les témoins et avaient un risque environ 4 fois supérieur de développer un diabète au cours de la période d’observation de 4 ans.
De nombreux facteurs semblent jouer un rôle important dans la prévalence élevée de l’insulino résistance et du diabète au sein des patients infectés par le VIH et sous TARV. Les forts taux de CRP, les TNF-Rs 1 et 2 (récepteurs 1 et 2 aux facteurs de nécrose tumorale) sont associés à un risque accru de développement de diabète au cours de l’infection par le VIH, suggérant un rôle de l’inflammation chronique dans l’altération du métabolisme du glucose. Les antirétroviraux semblent également contribuer à une augmentation du risque du diabète. Dans une étude prospective multi-cohorte qui met l’accent sur la reconnaissance précoce des événements indésirables (problèmes cardiovasculaires, maladies du foie et rénales) qui pourraient résulter des TARV, une augmentation de l’incidence du diabète avec l’exposition cumulative aux ARV a été mentionnée (De Wit et al. 2008). De plus, Capeau et al. ont démontré que l’incidence du diabète peut être liée plus spécifiquement à l’utilisation de l’indinavir, de la stavudine et de la didanosine, ainsi qu’à une lipoatrophie périphérique (Capeau et al. 2012).
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Table des matières
INTRODUCTION
I. Infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
I. 1. Généralités
I. 1. 1. Epidémiologie
I. 1. 2. Cibles cellulaires du virus VIH
I. 1. 2. a. Les lymphocytes T CD4
I. 1. 2. b. Les macrophages
I. 1. 3. Physiopathologie de l’infection par le VIH
I. 1. γ. a. Etapes précoces de l’infection
I. 1. 3. b. Altérations immunologiques au cours de l’infection par le VIH
I. 1. γ. c. Altérations métaboliques au cours de l’infection par le VIH
I. 1. 4. Modèles animaux pour l’étude de l’infection par le VIH
I. 1. 4. a. Hôtes naturels du SIV / Singes africains
I. 1. 4. b. Hôtes non naturels du SIV
I. 2. Persistance du virus et réservoirs viraux
I. 2. 1. Persistance virale
I. 2. 2. Réservoirs latents
I. 2. 2. a. Distinguer infection abortive et active
I. 2. 2. b. Quand est-ce que le réservoir est établi ?
I. 2. 2. c. Les réservoirs cellulaires
I. 2. 2. d. Les réservoirs tissulaires
I. γ. Activation immunitaire chronique au cours de l’infection par le VIH
I. 3. 1. Activation immunitaire et inflammation
I. 3. 1. a. Activation immunitaire
I. 3. 1. b. Inflammation
I. 3. 2. Conséquences de l’inflammation
I. γ. γ. Mécanismes d’inflammation et activation immunitaire
1. 3. 3. a. Réplication du VIH et réponse immunitaire au virus
1. 3. 3. b. Les protéines virales
1. 3. 3. c. Translocation microbienne et altération de la muqueuse intestinale
1. 3. 3. d. Rôle du microbiote
1. 3. 3. e. La lymphopénie T
1. 3. 3. f. Les co-infections
I. 4. Lien entre réservoirs tissulaires et inflammation chronique au cours de l’infection par le VIH
II. Tissu adipeux et infection par le VIH
II. 1. Le tissu adipeux
II. 1. 1. Localisation
II. 1. 2. Composition
II. 1. 2. a. Les adipocytes
II. 1. 2. b. Les cellules de la fraction stroma-vasculaire
II. 1. 3. Fonction métabolique du TA
II. 1. 4. Fonctions endocriniennes : les adipokines
II.1.5. Caractérisation immunologique du TA
II. 1. 5. a. Cytokines pro et/ou anti-inflammatoires
II. 1. 5. b. Fonctions immunitaires des cellules du TA
II. 1. 5. c. Interaction entre environnement adipeux et cellules immunitaires.
II. 1. 5. d. Différence entre tissu adipeux sous-cutané et viscéral.
II. 2. Pathologies métaboliques liés au tissu adipeux
II. β. 1. L’obésité
II. 2. 2. Les lypodystrophies (congénitales)
II. γ. Altération du tissu adipeux au cours de l’infection par le VIH
II. γ. 1. Impact direct de l’infection par le VIH
II. 3. 2. Impact des ARV
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse
Les inhibiteurs de protéase (IP)
Les autres classes d’ART
II. γ. γ. Le tissu adipeux site d’infection par le VIH ?
II. 4. Microbes et tissu adipeux
II. 4. 1. Infection du tissu adipeux
II. 4. 2. Microbiote du tissu adipeux
III. Objectifs du travail de thèse
RESULTATS
Article 1. Adipose tissue is a neglected viral reservoir and an inflammatory site during chronic HIV and SIV infection. PLOS Pathogens, 2015.
Article 2. A high proportion of PD-1 expressing CD4 T cells in adipose tissue constitutes an immunomodulatory microenvironment that may favour HIV persistence. Eur Journal of immunology, (en révision).
Annexe 1. Analyse du potentiel pro- ou anti-inflammatoire du tissu adipeux chez le singe infecté virémique, approche cytokinique et moléculaire.
Annexe 2. Proportion de lymphocytes T dans le TA de patients infectés par le VIH
DISCUSSION
I. Persistance du VIH dans le tissu adipeux et identification d’un site réservoir
II. Impact de l’infection par le VIH sur les propriétés immunologiques du TA
III. Quels mécanismes d’infection et de persistance du VIH dans le tissu adipeux ?
III. 1. Infection du TA par le VIH
III. 2. Mécanismes de persistance du VIH dans le TA
IV. Quelles conséquences liées à l’infection in situ du TA ?
IV. 1. Lien TA / troubles métaboliques et cardiovasculaires.
IV. β. Quelle influence du statut métabolique sur l’évolution de l’infection par le VIH ?
IV. 3. TA : Identification d’un site réservoir jusqu’ici négligée. Quelles conséquences ?
V. Potentiel anti-infectieux du TA hors infection par le VIH
VI. Perspectives et conclusions
Une caractérisation des sous-populations immunitaires à poursuivre
Un site crucial d’étude de l’immunométabolisme
BIBLIOGRAPHIE
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