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Physiopathologie de la maladie thrombo-embolique postopératoire
Triade de virchow
Virchow a été le premier à décrire la physiopathologie de la maladie en 1856, avec trois types de facteurs se combinant pour entraîner la survenue d’une thrombose. Cette triade, toujours d’actualité est la suivante
Un phénomène de stase sanguine, en particulier lié à un gène du retour veineux ; Une lésion de la paroi vasculaire ;Une anomalie du contenu sanguin entraînant une hypercoagulabilité.
L’apparition d’un phénomène thromboembolique peut être induite par différents facteurs, agissant sur l’une ou l’autre des composantes précédentes.
Stase : Quelque soit son origine (Alitement, insuffisance cardiaque, compression, ventilation à pression positive, l’hypo volémie), la stase vasculaire est responsable d’une agglomération des éléments figurés du sang constitué essentiellement de fibrine et de globules rouges avec un contenu variable en plaquettes et en leucocytes. Ils se développent préférentiellement au niveau de la partie distale des veines des membres inférieurs, initialement dans les sites de bas débit sanguin, au niveau des poches vasculaires. D’autre part, une position assise prolongée peut être à l’origine d’une stase veineuse et donc représente une condition propice à la formation d’un thrombus veineux.
Lésions endothéliales : Lors d’une brèche vasculaire ou d’une rupture de plaque d’athérome les plaquettes entre en contact avec le sous endothélium.
Le facteur Von Willebrand (FvW) sert de pont entre son récepteur GpIb sur la plaquette et le collagène du sous-endothélium. Il en résulte une phase d’activation plaquettaire. La formation d’un agrégat plaquettaire dépend de l’interaction entre le fibrinogène et son récepteur plaquettaire GIIb-IIIa. L’exposition des phospholipides (PL) chargés négativement à la surface des plaquettes activées constitue le support de l’activité pro coagulante des plaquettes sur lequel vont s’activer les complexes enzymatiques de la coagulation.
Hypercoagulabilité
La coagulation consolide l’agrégat plaquettaire grâce à la génération de thrombine qui transforme le fibrinogène en fibrine. La formation de la thrombine est initiée par l’activation d’une protéine transmembranaire, le facteur tissulaire (FT) qui forme un complexe avec le facteur VII (FT FVIIa) et qui génère les premières traces de thrombine. Celles-ci amplifient la réaction en activant les plaquettes, le FV, le FVIII et le FXI. Le complexe FT-FVIIa active simultanément le FIX et le FX fixés sur les PL de la membrane des plaquettes activées (➙ FIXa et FXa). Le FIXa (en présence de FVIIIa, PL et Ca2+ = complexe tenace) et le FXa (en présence de son co-facteur FVa, PL et Ca2+ = complexe prothrombinase) activent ensuite leurs substrats respectifs, les FX et la prothrombine (FII).
Spécificité de la maladie thromboembolique en cas de néoplasie
Aujourd’hui, le lien entre hémostase, thrombose et développement tumoral est plus clairement établi avec en particulier, le facteur tissulaire (FT) qui est l’élément déterminant de la thrombogénicité induite par la maladie cancéreuse. Ce facteur qui se lie au facteur VII, initiant ainsi la cascade de coagulation par voie extrinsèque, est surexprimé dans tous les types de cancer.
En particulier, des travaux expérimentaux récents ont démontré que l’oncogène ErbB induit une up-régulation du FT et que ce dernier a un rôle dans l’initiation, la croissance et l’angiogenèse tumorales ainsi que dans le processus métastatique.
De plus, le FT, qui est une protéine transmembranaire, une fois lié au facteur VII, a la capacité de cliver PAR-2 (protéase activated receptor-2), un récepteur présent au niveau de certaines cellules tumorales et dont l’activation induit la sécrétion par les cellules cibles de nombreuses molécules comme des chémokines (IL-8) favorisant la migration et des facteurs pro-angiogéniques comme le VEGF, favorisant l’angiogenèse et l’invasion tumorale.
Les cellules tumorales ont aussi la particularité de secréter des microparticules pro-coagulantes au cours des phénomènes d’apoptose. Ces microparticules transportent du FT mais aussi des glycoprotéines pro-coagulantes telles que la PSGL-1 (P-sélectine glycoprotéine ligand-1); et, certaines cellules cancéreuses expriment une protéase capable d’activer directement le facteur X.
Cette protéase est une cystéine protéase dénommée Cancer Pro-coagulant (CP) et a été mise en évidence par exemple au niveau des cellules cancéreuses de mélanome.
La thrombine joue aussi un rôle important dans le processus thrombotique puisqu’elle permet la formation du réseau de fibrine qui constitue une matrice pro-angiogénique facilitant l’infiltration vasculaire. Aussi, les plaquettes semblent jouer un rôle dans cet état pro-coagulante lié au cancer : en effet, leur activation entraîne l’exposition à leur surface de phospholipides anioniques pro-coagulants indispensables à l’activation de la coagulation et à la génération de thrombine. Une puissante activation plaquettaire aboutit à l’émission de microparticules contenant entre autres du FT et dotées d’un fort potentiel pro-coagulant. On observe donc un véritable cercle vicieux dans lequel le cancer favorise la coagulation au travers de facteurs qui eux même facilitent la progression et l’invasion tumorale.
Prévention de la maladie thromboembolique
La prophylaxie de la maladie thromboembolique gagne une place de plus en plus importante en milieu chirurgical, depuis que de nombreuses études ont bien établi son efficacité et sa sécurité.
Cependant, tous les spécialistes s’accordent à recommander qu’il faut adapter le traitement prophylactique à l’importance du risque thrombo-embolique. De nombreux moyens de prévention de la MTE sont disponibles et leur efficacité est démontrée.
Moyens physiques ou mécaniques
Le principe des méthodes physiques et mécaniques est de s’opposer à la stase veineuse suppléant la fonction «pompe» du mollet et de la voûte plantaire pour accélérer le flux sanguin dans les membres inférieurs.
Les moyens mécaniques actuellement à notre disposition sont : la contention élastique (bas, chaussettes ou bandes de contention) ; la compression pneumatique intermittente (CPI) et la stimulation électrique des muscles des membres inférieurs.
Ces moyens sont mis en application dans le cadre de la politique de réhabilitation postopératoire précoce des patients chirurgicaux ainsi que la surélévation des membres inférieurs et le lever précoce.
Moyens médicamenteux
Les anticoagulants : Les héparines et les anti-vitamines K sont deux principaux types de médicaments anticoagulants, utilisés pour la prévention ou le traitement des thromboses vasculaires.
Héparines : Héparine non fractionnée (HNF) :
L’HNF est un polysaccharide sulfaté naturel extrait de l’intestin de porc. C’est un mélange de molécules de poids moléculaire variable (4000 à 30000 Da). L’HNF est clivée par une héparinise hépatique et éliminée en partie par les reins, ce qui explique le risque de surdosage en cas d’insuffisance hépatique et rénale sévère (moindre que dans le cas des HBPM). Elle est administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Sa ½ vie est de 90 minutes environ en IV. L’HNF a des activités anti-IIa et anti-Xa équivalentes et allonge le temps de céphaline activée (TCA).
L’héparine non fractionnée est liée à des sels ; sel sodique pour l’utilisation par voie intraveineuse, sel calcique ou magnésique pour l’utilisation par voie sous-cutanée. Sa ½ vie est de 90 minutes environ en IV.
La dose prophylactique de l’HNF est classiquement 5000 UI, 2 fois par jour, par voie sous cutanée, elle peut être augmentée jusqu’à 5000 UI, 3 fois/jour dans des situations à risque élevé.
L’HNF a des activités anti-IIa et anti-Xa équivalentes et allonge le temps de céphaline activée (TCA).
Héparine de bas poids moléculaire (HBPM): Les chaînes polysaccharides peuvent être fractionnées formant ainsi des héparines dites de bas poids moléculaires. Celles-ci ont un effet essentiellement anti Xa, une demi-vie plus longue que l’HNF.
Une biodisponibilité de plus de 90% permettant une administration sous cutanée (SC) efficace. Leur élimination essentiellement rénale explique la bonne corrélation dose-effet par rapport au poids du patient et la stabilité de l’effet biologique chez le sujet ayant une fonction rénale correcte, mais le risque hémorragique est majoré en cas d’insuffisance rénale. Chaque centre, ou chaque unité de thrombose, doit mettre au point une stratégie bien définie pour la thrombo-prophylaxie adaptée à la stratification du risque thrombo-embolique pour chaque groupe de patients.
Nouveaux et futurs médicaments antithrombotiques
Le dabigatran : un antithrombine
Le dabigatran inhibe directement la thrombine (facteur IIa), de façon réversible et indépendamment de l’antithrombine (AT). Son mécanisme d’action est ainsi différent de celui de l’héparine qui dépend de l’antithrombine. Il inactive de manière équivalente la thrombine liée à la fibrine et la thrombine libre. Le dabigatran a une mauvaise absorption intestinale. C’est pourquoi il est administré sous forme de dabigatran étexilate, prodrogue sans activité pharmacologique, formulé dans des gélules contenant de l’acide tartrique qui lui confère un environnement acide et rend son absorption indépendante des variations du pH gastrique.
Sa biodisponibilité est très faible (7 %) et sa demi-vie a une durée de 14 à 17 heures. Son métabolisme est hépatique mais indépendant du cytochrome P450.
Le dabigatran étexilate est un substrat des protéines de transport transmembranaires de type P-glycoprotéines (P-gp) qui régulent sa concentration plasmatique. Ainsi des médicaments inhibiteurs ou activateurs de P-gp peuvent interférer avec la concentration plasmatique du dabigatran étexilate.
L’élimination du dabigatran est principalement urinaire. Aussi le dabigatran est-il contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min). Et en cas d’insuffisance hépatique sévère.
Rivaroxaban
Le rivaroxaban est un inhibiteur sélectif direct du facteur Xa, compétitif et réversible, directement actif. Sa biodisponibilité est d’environ 80 % et sa concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à 4 heures.
Son métabolisme hépatique nécessite le cytochrome CYP3A4 et des inhibiteurs ou des activateurs de CYP3A4 peuvent donc interférer avec sa transformation. Le rivaroxaban est également un substrat des P-gp et les inhibiteurs ou des activateurs de P-gp interfèrent avec son absorption, comme pour le dabigatran. L’alimentation retarde son absorption et permet également de réduire la variabilité interindividuelle. Ainsi, il est recommandé d’administrer le rivaroxaban au cours des repas ou dans les 2 heures qui suivent, mais seules les dernières études de phase III suivent cette recommandation.
Sa demi-vie varie entre 7 et 11 heures. Son élimination est en grande partie rénale, sous forme inchangée (~ 33%) et sous forme de métabolites inactifs (~ 33%) et également biliaire (~ 33%).
Le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence en cas d’insuffisance rénale sévère et n’est pas recommandé lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml/min. Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère car les patients présentant de telles anomalies ont été exclus des études de phase III.
Apixaban
Le développement de l’apixaban est moins avancé que celui du dabigatran et du rivaroxaban. C’est également un inhibiteur réversible et sélectif direct du Xa, directement actif.
Sa biodisponibilité est de 50%. Sa concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à 4 heures. Il n’y a pas d’interaction alimentaire rapportée ni de modification de son absorption avec l’alimentation. Son métabolisme hépatique nécessite le cytochrome CYP3A4. Des interférences médicamenteuses avec les inhibiteurs ou activateurs du CYP3A4 sont donc possibles, comme pour le rivaroxaban.
La demi-vie de l’apixaban est de 10 à 14 heures. Son élimination est rénale (25 %), en plus grande partie fécale (55%). En raison de ses multiples voies d’élimination, l’apixaban peut être utilisé en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.
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Table des matières
INTRODUCTION
RAPPEL
I. Physiopathologie de la maladie thrombo-embolique
1. tirade de Virchow
1.1.Stase
1.2.Lesion endothelial
1.3.Hypercoagulabilité
2. Spécificité de la maladie thrombo-embolique en cas de néoplasie
II. Prévention de la maladie thrombo-embolique
1. Moyens physiques et mécaniques
1.1. contention élastique
1.2. La compression pneumatique intermittente
1.3. La stimulation électrique des muscles des membres inférieurs
2. Moyens médicamenteux
2.1. Les anticoagulants
a. Les héparines
b. Les anti vitamine K 1
2.2. Autres moyens médicamenteux
2.3. Nouveaux médicaments anti thrombotiques
PATIENTS ET METHODES
RESULTATS
I. Epidémiologie
1. Nombre
2. Age
3. Sexe
4. Antécédents
5. Facteurs de risques de la maladie throbo-embolique
II. Evaluation du risque et la prophylaxie de la maladie thrombo-embolique au service d’Urologie
1. Type d’intervention
2. Risque lié au malade
3. Risque lié à la chirurgie
4. Risque thrombo-embolique global
5. Prophylaxie de la maladie thrombo-embolique
III. Pratique de la prophylaxie médicamenteuse
1. Conformité de la prescription médicamenteuse prophylactique
1.1. Respect de la prophylaxie de la maladie thrombo- embolique
1.2. Moment de la première injection prophylactique
1.3. Evaluation de la durée totale de la prophylaxie thrombo-embolique
1.4.Dose de thromboprophylaxie médicamenteuse
2. Moyens de prévention de la maladie thrombo-embolique
3. Examens biologiques de surveillance
4. Evolution des patients
DISCUSSION
I. Epidémiologie
1. Fréquence de la maladie thrombo-embolique
2. Facteurs de risques
2.1. Risque lié au malade
2. 2.Risque lié à la chirurgie
2.3. Risque globale
3. Moyens de thromboprophylaxie
4. Dose, début et la durée du traitement prophylactique
4.1. Dose
4.2. Début
4.3. Durée
5. Les différentes recommandations de la thromboprophylaxie
5.1. Recommandations de la Société Française d’Anesthésie et de Réanimation (la SFAR)
5.2. Recommendations de l’ACCP (l’American College of Chest Physicians)
5.3. Les différentes recommandations dans la prise en charge de la thrombose en oncologie
CONCLUSION
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