Tests de dispersion des formulations chargées en substance active

Tests de dispersion des formulations chargées en substance active

Systèmes de classification des substances actives

formulation, il est intéressant de classer les substances actives en fonction de propriétés physico-chimiques clés. C’est entre autre le rôle joué par le système de classification biopharmaceutique (Biopharmaceutics Classification System, BCS) qui permet d’estimer la biodisponibilité in vivo des substances actives en se basant sur leur solubilité et leur perméabilité in vitro [1]. Il définit 4 classes de substances actives. Une substance active est considérée comme ayant une haute solubilité lorsque la dose administrable maximale par libération immédiate est soluble dans 250mL d’un milieu aqueux avec un pH allant de 1 à 6,8 à 37±1°C. Quand plus de 85% de la dose de substance active initialement administrée est absorbée à travers la barrière intestinale, elle présente une haute perméabilité [2].
A partir de 2000, la Food and Drug Administration (FDA) précise que le BCS peut être utilisé comme un outil de développement des médicaments, en particulier pour les demandes de dispense des tests de bioéquivalences pour des substances de classe I [3 ; 4]. Intégré dans ce cadre réglementaire, le BCS est alors très largement utilisé par l’industrie pharmaceutique comme référence initiale dans l’orientation du développement des formes orales à libération immédiate. Au cours des étapes de formulation, il permet notamment d’anticiper certaines difficultés auxquelles sont confrontées les formulateurs. Il est en effet plus simple de rendre biodisponible les substances actives de classe I, alors que les APIs des autres classes nécessitent la mise en place de stratégies de formulations plus complexes. Les modifications apportées au BCS sont faites en fonction d’un volume de liquide disponible dans le tractus gastro-intestinal plus proche de la réalité, et de la compensation d’une faible solubilité par une haute perméabilté. En se basant sur cette hypothèse, le DCS différencie la classe II du BCS en classe IIa et IIb. Il apparait alors que l’absorption des substances IIa est limitée par leur vitesse de dissolution plutôt que par leur solubilité. L’absorption complète de ces substances actives peut donc être obtenue par une formulation standard, en portant une attention particulière aux facteurs influençant la libération de la substance active, tels que la taille des particules, la surface développée ou la mouillabilité. D’autre part, l’absorption des substances IIb est limitée par leur solubilité et nécessite en revanche la mise en oeuvre de formulations plus complexes telles que des formes pré-dissoutes [5] dont font partie les formulations lipidiques.
Ces systèmes de classification des substances actives mettent donc en avant le fait que l’amélioration de la solubilité des substances actives est un objectif clé des phases de développement galénique. Cela est d’autant plus vrai que de façon générale, l’application des méthodes de criblage à haut débit et de la chimie combinatoire dans l’industrie pharmaceutique, augmente la prévalence des substances actives classées BCS II [6]. Ainsi, 70% des nouvelles substances actives candidates, présentent une faible solubilité dans l’eau [7]. Il apparait donc primordial de développer différentes options de formulations dans le but d’améliorer la solubilité des substances actives BCS II.

Présentation des formulations lipidiques et du système de classification LFCS (Lipid Formulation Classification System)

Pour de nombreuses substances actives peu solubles dans l’eau, il est reconnu que l’administration lors d’un repas améliore la biodisponibilité [10]. Ce rôle bénéfique des lipides pour l’absorption des substances actives, notamment classées BCS II, est le point de départ du développement des formulations lipidiques.
L’intérêt porté aux LBFs repose notamment sur le fait qu’elles présentent les substances actives sous forme dissoute dans le tractus gastro-intestinal. Cependant d’autres procédés liés aux LBFs, vont augmenter l’absorption des APIs. En subissant la digestion lipidique elles créent un apport de tensioactifs et de lipides (et de leurs produits de digestion) qui va augmenter la capacité de dissolution intrinsèque des fluides gastro-intestinaux. En effet, au cours de la digestion lipidique induite par des lipases (gastriques et pancréatiques) et des estérases, les produits de digestion générés sont inclus dans des micelles mixtes formées de sels biliaires, de phospholipides et de cholestérol. Ces différentes structures colloïdales sont alors le support du maintien en solution des substances actives peu solubles dans l’eau [13].
De plus, en fonction des excipients qu’elles contiennent, les LBFs peuvent accroitre la perméabilité intestinale des substances actives. Elles peuvent aussi améliorer la biodisponibilité des APIs en favorisant leur transport lymphatique et en diminuant l’effet de premier passage hépatique. Par ailleurs la propension à générer un état de sursaturation de la substance active dans le tractus intestinal, peut favoriser son absorption. [9 ; 10].
Cependant, les systèmes lipidiques regroupent un grand nombre de formulations présentant des caractéristiques et des comportements différents. A partir de 2000, Colin W. Pouton a mis en place le système de classification des formulations lipidiques (Lipid Formulation Classification System, LFCS [11]. Il décrit 4 types de formulations lipidiques (tableau I) :
· Type I : constitués de mono, di ou triglycérides dans lesquels la substance active est dissoute. Ces systèmes doivent être digérés par les enzymes gastriques ou pancréatiques pour former des produits amphiphiles et ainsi maintenir dissoute la substance active dans les fluides gastro-intestinaux.
· Type II : ces formulations intègrent 20 à 60 % de tensioactifs avec une balance hydrophile/lipophile (Hydrophilic Lipophilic Balance, HLB) inférieure à 12. Elles constituent notamment, des systèmes auto-émulsionnables (Self-Emulsifying Drug Delivery Systems, SEDDS), formant des émulsions huile dans eau avec une faible agitation et indépendamment de la digestion enzymatique. Typiquement les SEDDS forment des émulsions opaques avec des gouttelettes d’émulsion de taille supérieure à 100nm.
· Type III : contenant une partie lipidique, des tensioactifs hydrophiles (HLB>12) et des co-solvants, ils peuvent former des SEDDS mais aussi des SMEDDS (Self-MicroEmulsifying Drug Delivery Systems) ou des SNEDDS (Self-NanoEmulsifying Drug Delivery Systems). Les émulsions formées par les SMEDDS ont des tailles de particules inférieures à 100nm et sont opalescentes ou transparentes. Les nanoémulsions formées par les SNEDDS sont transparentes avec des gouttelettes inférieures à 10nm.
Parmi les formulations de type III, on distingue les types IIIA, présentant une partie lipidique de 40 à 80%, des types IIIB, plus solubles dans l’eau (moins de 20% d’huile). Ces dernières présentent une meilleure dispersion mais aussi un risque accru de précipitation de l’API, du fait de la grande proportion de co-solvant hydrophile (20 à 50%).
· Type IV : dépourvus de partie lipidique, ces systèmes ne sont constitués que de tensioactifs majoritairement hydrophiles, et de co-solvants. Ils permettent de dissoudre une grande quantité de substance active et ainsi d’augmenter la dose chargée dans la formulation. La dispersion dans l’eau des formulations de type IV, forme des solutions micellaires d’aspect limpide.

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I. INTRODUCTION
II. CONTEXTE
a. Systèmes de classification des substances actives
b. Les différentes options de formulation pour augmenter la solubilité des substances actives BCS II
c. Présentation des formulations lipidiques et du système de classification LFCS (Lipid Formulation Classification System)
d. Le consortium sur les formulations lipidiques : historique et dernières recommandations
e. Introduction aux systèmes sursaturés
f. Corrélation des performances in vitro et in vivo des systèmes lipidiques
III. INTRODUCTION AU TRAVAIL EXPERIMENTAL
IV. OBJECTIFS
V. MATERIELS ET METHODES
a. Matériels
i. Excipients
ii. Substances actives
b. Méthodes
i. Mesure de la solubilité
ii. Préparation des milieux pour les tests de dispersion, de lipolyse et de la solution de pancréatine
iii. Calcul de la solubilité barycentrique
iv. Mise en place des diagrammes binaires et ternaires
v. Viscosité, indice de réfraction et taille des particules
Thèse pour le diplôme d’état de docteur en pharmacie – Université d’Angers Matthieu Michenaud
vi. Calcul du rapport de sursaturation maximale : SRM
vii. Test de lipolyse
VI. RESULTATS
a. Tests de solubilité
b. Mise en place des diagrammes binaires et ternaires
i. Tests de miscibilité
ii. Tests de dispersion
iii. Sélection des formulations pour chaque API
c. Tests de dispersion des formulations chargées en substance active
d. Tests de digestion
i. Test de digestion des formulations contenant du piroxicam
ii. Test de digestion des formulations contenant de la cinnarizine
iii. Test de digestion des formulations contenant de l’ibuprofène
VII. DISCUSSION
VIII.CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE