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Synthèse Hormonale
Les hormones thyroïdiennes sont des acides aminés iodés. Dans le sang, elles sont libres, alors que dans la thyroïde elles sont partie intégrante des chaînes peptidiques de la thyroglobuline (figure 4).
Leur biogenèse dépend donc du métabolisme de l’iode et de celui de la thyroglobuline. Pour qu’il y ait une synthèse hormonale normale, tant qualitative que quantitative, il faut : une entrée dans la thyroïde de quantités adéquates d’iode constituant essentiel des hormones actives T4 et T3 ; un cycle métabolique iodé normal dans la glande et une synthèse simultanée de thyroglobuline, récepteur normal de l’iode (39,40).
La biogenèse des hormones thyroïdiennes (figure 5) comporte les étapes suivantes :
– captation de l’iode
– concentration de l’iode circulant par la thyroïde
– oxydation de l’iodure et iodation des résidus de tyrosine de la thyroglobuline en résidus de mono et di-iodotyrosine ;
– couplage des résidus d’iodotyrosine en résidus d’iodothyronines ;
– libération par protéolyse des iodotyrosines et des hormones sous forme d’amino- acides libres et sécrétion des hormones libres.
– désiodation des iodotyrosines libres et recyclage de l’iodure en provenant.
L’iode venant du courant sanguin est capté par la thyroïde sous forme inorganique ou iodure dont la source est double (36,99) :
Les iodures proviennent soit de la désiodation des hormones thyroïdiennes ou d’agents iodés prescrits au patient, soit d’iode absorbé dans l’alimentation dans l’eau ou contenu dans un médicament.
Pour un rapport alimentaire quotidien moyen d’environ 1,5mmol d’iodure, 0,5mmol rejoint le pool de l’iode thyroïdien, le reste étant éliminé par voie urinaire ainsi que le montre la destinée d’une dose traversé de 131 I (76).
A cet apport s’ajoute le recyclage de l’iode en provenance de récupérations endogènes. Les iodures sont extraits du plasma par la thyroïde, les reins, les glandes salivaires et gastro-intestinales. La thyroïde et les reins concourent à l’extraction des iodures plasmatiques.
Ainsi comme cité plus haut, les réactions entraînant la synthèse et la sécrétion des hormones thyroïdiennes actives peuvent être divisées en quatre étapes (77,33):
1ère étape
Transport actif des iodures du plasma dans la cellule thyroïdienne et la lumière des follicules qui possède une très forte capacité de concentration (jusqu’à 300-400 fois la concentration plasmatique). L’énergie nécessaire pour le transport des iodures est assurée par les dérivés phosphates (ATP dépendant). Il s’agit aussi d’un processus actif fortement favorisé par la thyréostimuline.
2ème étape
L’oxydation des iodures en une forme active à valence supérieure, qui est capable de se fixer sur les radicaux tyrosyl de la thyroglobuline, glycoprotéine de poids moléculaire approximatif de 650.000, synthétisée dans l’épithélium folliculaire.
L’oxydation des iodures est effectuée par une péroxydase, située à l’interface cellule / vésicule qui utilise le péroxyde d’hydrogène formé durant le cycle du métabolisme oxygéné intra-glandulaire. Ces iodations qui se font au niveau ou près de l’apex des cellules, entraînent la formation de précurseurs hormonaux inactifs, monoiodotyrosine (MIT) et diiodotyrosine (DIT).
Par la suite, ces iodotyrosines subissent une condensation oxydative, probablement par l’intermédiaire d’une autre péroxydase. Cette réaction appelée réaction de couplage se fait au sein de la thyroglobuline et donne des iodothyronines différentes, la T4 et la T3. Ce processus est plus lent, requérant plusieurs heures, sinon plusieurs jours (92).
Les thyronines ainsi formées restent donc toujours fixées sur la protéine porteuse d’origine.
Bien que de faibles quantités de thyroglobuline soient décelables dans le sang de sujets normaux et de sujets atteints d’affection thyroïdienne, la plus grande partie de la thyroglobuline reste pour un temps dans la glande, servant de forme de stockage de l’hormone thyroïdienne ou « pro-hormone » (49).
3ème étape
La sécrétion sanguine des hormones actives réalisant la 3ème étape de l’hormono-synthèse, comporte une pinocytose des follicules colloïdes au niveau du bord apical des cellules et la formation des gouttelettes colloïdes. Celles-ci s’unissent avec des lysosomes thyroïdiens pour former des « phagolysosomes » où la thyroglobuline est hydrolysée par des protéases et des peptidases(101).
4ème étape
L’étape finale est la libération des iodo-thyronines, T3 et T4, dans le sang circulant tandis que les iodotyrosines inactives sont désiodées par une enzyme intra-thyroïdienne, la iodotyrosine deshalogenase. Normalement, l’iode libéré est en grande partie réutilisé pour une nouvelle synthèse hormonale, mais une petite proportion est normalement perdue dans la circulation (perte iodée) ; cette proportion peut devenir très importante dans des conditions pathologiques(80)..
Les précédentes réactions peuvent être inhibées par une grande variété de composés chimiques. De telles substances sont habituellement dénommées goitrigènes, puisque grâce à leurs propriétés d’inhiber la synthèse hormonale et de stimuler indirectement la sécrétion de TSH, elles entraînent la formation de goitre. Certains anions organiques, tels le perchlorate et le thiocyanate, inhibent le mécanisme de transport des iodures et vont ainsi réduire le matériel nécessaire à la synthèse hormonale. Les composés antithyroïdiens habituellement utilisés, tels les dérivés de la thio-urée ou du mercapto-imidazole, exercent des actions plus complexes sur les voies de la biosynthèse hormonale. Ces produits inhibent l’oxydation initiale de l’iodure (liaison organique) diminuant le pourcentage de DIT au profit de la MIT et empêchent le couplage des iodotyrosines en iodothyronines, principes hormonaux actifs.
Cette dernière réaction est la plus sensible à ces agents. Ainsi, il est possible d’obtenir une diminution importante de la synthèse des iodothyronines à activité hormonale tandis que l’incorporation totale de l’iode par la thyroïde n’est inhibée qu’en faible partie (100).
L’iode lui-même lorsqu’il est donné à fortes doses est capable de bloquer la liaison organique et les réactions de couplage (effet Wolff-Chaikoff)(97).
Les iodures à fortes doses sont capables d’inhiber la protéolyse de la thyroglobuline et la libération hormonale.
Transport et métabolisme
Transport
Dans le sang, T4 et T3 sont presque entièrement liées aux protéines du plasma. L’analyse électrophorétique montre que T4 est liée dans un ordre décroissant d’affinité à une inter-alpha-globuline, appelée thyroxine-binding-globulin (TBG) , à une préalbumine, la T4-binding préalbumine (TBPA) et à l’albumine . De par l’importance de son affinité pour T4, la TBG est de beaucoup l’éléments déterminant de liaison. L’interaction entre T4 et ses protéines de liaison obéit à un équilibre réversible dans lequel la majorité de l’hormone est liée, et une très faible proportion est libre (moins de 1%).
Il apparaît que seule l’hormone libre ou non liée est utilisable par les tissus. C’est pourquoi la situation métabolique du malade est plus étroitement liée à la concentration en hormone libre qu’à la concentration d’hormone totale dans le sérum.
De plus la régulation de la fonction thyroïdienne concourt plus à maintenir une concentration normale en hormone libre qu’en hormone totale.
Les dérèglements des interactions entre les hormones thyroïdiennes et les protéines du plasma sont de deux types :
¾ dans le premier, l’axe hypophyso-thyroïdienne est normal et le contrôle homéostatique de la sécrétion d’hormone thyroïdienne est respecté. Dans ces conditions, les altérations de la liaison protéine-hormone résultent de modifications primitives de la concentration de TGB. Par exemple, une élévation de la TBG peut initialement abaisser la concentration en hormone libre et ainsi diminuer la quantité d’hormone utilisable par les tissus ;
¾ le second type de désordre dans les inter-relations hormone thyroïdienne-protéine résulte d’une altération primitive du taux des hormones thyroïdiennes dans le sang,
¾ comme cela peut se voir au cours de l’hypothyroïdie. Ici, le contrôle homéostatique de la sécrétion hormonale est modifié et des facteurs pathologiques règlent la sécrétion d’hormones sans tenir compte de l’axe hypophyso-thyroïdien.
Les modifications de la fonction thyroïdienne vont entraîner des modifications constantes de la concentration d’hormone libre et d’hormone totale, et par conséquent entraîneront des altérations de l’état métabolique du malade. Au cours de ces maladies, les modifications relatives de la concentration d’hormone libre sont plus grandes que celles de la concentration d’hormone totale. La T3 n’est pas liée à la TBPA et sa liaison avec la TGB est moins importante que celle de T4. Aussi, le pourcentage de T3 libre est-il normalement de 8 à 10 fois plus grand que celui de T4. Donc T3 est soustraite du sang beaucoup plus rapidement que ne l’est la T4. C’est pourquoi elle contribue très peu à la concentration totale d’iode hormonal et c’est peut être aussi pourquoi elle a une action à début et à fin plus rapide (32).
La T3 est habituellement indétectable avant 30 semaines d’âge gestationnel puis le taux passe de (15-20)ng/100ml en moyenne à terme. La T4 apparaît dans le sérum vers la 12e semaine de gestation et son taux reste stable vers 2µg/100ml jusqu’à 20 semaines, puis le taux s’élève progressivement jusqu’à terme. La TBG est beaucoup moins élevé dans le sang du cordon que celui de la mère, ce qui suggère l’absence de transfert.
METABOLISME
Après leur pénétration dans la cellule, la T4 et la T3 subissent plusieurs réactions qui finissent par conduire à leur excrétion ou à leur inactivation. Vu les résultats des techniques utilisant des hormones marquées, on peut dire que le principal but du métabolisme hormonal est l’extraction d’iode (désiodation) ;(figure 6). Cette voie métabolique est préservée dans tous les tissus (4) étudiés : elle laisse intact le chaînon diphenyl-ester du noyau thyroxine et rend compte du contrôle approximativement de 80% de T4 et T3.
A peu près 20% de T4 et T3 marquées sont normalement éliminées dans les selles surtout sous forme conjuguée à des glycuronates ou à des sulfates. Des quantités non négligeables d’hormones marquées sont excrétées dans la bile et sont vraisemblablement réabsorbées, probablement par hydrolyse de leurs conjugaisons. Cependant la majeure partie du cycle entéro-hépatique de T4 et T3 est inconnue chez l’homme. Un petit pourcentage d’hormones subit une désamination oxydative (53) et une décarboxylation de la chaîne portant l’alanine, pour donner des acides tétras et triiodothyro-acétiques. Un produit intermédiaire encore plus important du métabolisme de la T4 est la T3 elle-même.
Puisque la T3 paraît être approximativement 3 fois plus puissante que la T4 dans beaucoup de réactions métaboliques, une telle monodésiodation de T4, qui peut se produire dans de nombreux tissus, donne à partir de T4 un produit actif.
En outre, puisque approximativement 30% de T4 sont métabolisés par transformation en T3, il pourrait être possible d’envisager que virtuellement toute la puissance métabolique de T4 réside dans la formation de T3. Savoir que T4 est en réalité une prohormone n’est pas prouvée.
En tout cas, il est probable que le taux de T3 plasmatique augmente du fait de la conservation périphérique de T4 plutôt que d’une sécrétion thyroïdienne directe.
Action des hormones thyroïdiennes
Les hormones thyroïdiennes exercent leurs effets sur la plupart des organes et tissus, sans qu’il y ait un quelconque point d’impact plus particulièrement privilégié.
Elles sont responsables d’effets métaboliques importants, qui relèvent bien plus d’une modulation permissive d’activités hormonales autres que d’une action propre. Ces effets métaboliques sont divers (90) :
– Augmentation de la glycogénolyse tant hépatique que musculaire
– Augmentation de la lipolyse, toujours en synergie avec les mêmes hormones. Le clivage des triglycérides aboutit à la synthèse d’acides gras non estérifiés, très précieux combustible pour les muscles striés et surtout le myocarde.
– Accélération du métabolisme protidique avec négativation globale du bilan azoté si les concentrations hormonales sont supra-physiologiques (91).
Par contre, dans les circonstances normales, les hormones thyroïdiennes ont un effet anabolisant indispensable à la croissance ainsi qu’à la différenciation du tissu nerveux en particulier.
• Effet sur le développement(91,90)
Il n’y a pas de faits montrant que les hormones thyroïdiennes sont nécessaires au développement avant que n’apparaisse une thyroïde fœtale fonctionnelle.
En effet, les hormones thyroïdiennes de la mère ne traversent pas la barrière placentaire et la T4 n’est pas détectable dans le sang du fœtus avant la 11ème semaine chez l’homme.
Dans plusieurs espèces, la privation d’hormones n’interfère pas d’une manière appréciable avec la croissance avant la naissance. Au contraire, elles sont essentielles pour la différenciation et la maturation des tissus fœtaux, en particulier le cerveau et le squelette, après que la glande thyroïde fœtale soit devenue fonctionnelle. Durant la vie post-natale, la croissance dépend d’un fonctionnement normal de la thyroïde et une déficience pendant la période néo-natale entraîne des retards sévères de croissance d’à peu près tous les organes. Il en résulte un arrêt de la croissance de l’organisme. La participation d’une déficience en hormones de croissance est possible, mais elle serait secondaire à la déficience primaire en hormones thyroïdiennes. On pense que la taille réduite des enfants hypothyroïdiens résulte d’une population cellulaire diminuée, elle-même conséquence d’une diminution de l’activité mitotique. Les effets de la déficience en hormones thyroïdiennes sur la différenciation du squelette et du cerveau sont particulièrement remarquable. In utéro, la croissance du squelette n’est pas affectée. Par contre la différenciation est profondément retardée, et ce, d’autant plus que le tissu étudié prolifère plus rapidement. Après la naissance, la maturation et la croissance sont toutes deux entravées par l’insuffisance hormonale. Les hormones thyroïdiennes sont nécessaires au développement du système nerveux central. L’insuffisance débutant pendant la vie fœtale ou à la naissance aboutit à la conservation des caractères infantiles du cerveau, à une hypotrophie des neurones corticaux avec une réduction du nombre des axones et des dentrites, à un retard de myélinisation et à une diminution de vascularisation.
En l’absence de correction thérapeutique, des lésions irréversibles caractérisées par un ralentissement de toutes les fonctions intellectuelles (crétinisme) se produisent. Par contre après l’âge de 2 ans, l’hypothyroïdie chez l’homme n’a que peu d’effets sur le développement mental. Les troubles qui peuvent apparaître sont en tout cas réversible.
Ainsi, plusieurs expériences ont prouvé que les hormones thyroïdiennes contribuent à la croissance et au développement en stimulant la synthèse des protéines, en contrôlant la vitesse de transcription de certains gènes cibles (31).
REGULATION DE LA FONCTION THYROIDIENNE (23,72)
Les hormones T3 et T4 exercent une régulation par rétroaction négative. L’injection de ces hormones diminue la concentration sanguine de TSH. Inversement, l’effondrement hormonal que l’on observe dans l’hypothyroïdie primitive s’accompagne d’un défreinage antéhypophysaire élevant les concentrations basales de TSH à 60-100µuml-1.
Bien qu’il soit reconnu depuis de nombreuses années que les hormones thyroïdiennes exercent un effet inhibiteur sur la sécrétion de TSH, il a été difficile d’élucider avec précision le site de l ‘action inhibitrice des hormones thyroïdiennes.
Comme on l’indique sur la figure 7, les hormones thyroïdiennes exercent un effet inhibiteur sur la sécrétion de T-RH au niveau hypothalamique et sur la réponse de la TSH à la T-RH au niveau adénohypophysaire (7,10). Ce système d’asservissement négatif permet de maintenir le niveau des hormones thyroïdiennes circulantes dans les limites constantes et précises. Des éléments de l’hypothalamus et de l’adénohypophyse mesurent donc de façon indépendante la concentration des hormones thyroïdiennes plasmatiques et ajustent au besoin la sécrétion de T-RH et de TSH.
Une concentration abaissée d’hormones thyroïdiennes entraîne une hypersécrétion de T-Rh (13,82) et TSH alors que l’effet inverse accompagne des niveaux élevés des hormones thyroïdiennes circulantes.
En fait, les impacts hormonaux mettant en jeu ces servo–mécanismes se situent, pour la plupart au niveau des noyaux hypothalamiques. Le dépôt de quantités minimes d’hormones au contact même de ces noyaux induit des effets freinateurs même sans qu’il y ait de modifications de la concentration sanguine de l’hormone.
La TSH stimule l’hypertrophie et l’hyperplasie thyroïdienne (augmentation du volume et hyper vascularisation), accélère la plupart des étapes du métabolisme intermédiaire de la glande, favorise la synthèse d’acide nucléique et de protéines, y compris la thyroglobuline et stimule toutes les étapes du métabolisme iodé thyroïdien, amenant à la synthèse et à la sécrétion des hormones thyroïdiennes. Ces actions sont facilitées au moins dans une large part par un accroissement de la synthèse du « second messager », le 3’5’ AMP cyclique.
La régulation de la TSH dépend de l’autre côté de la TRH, qui secrète dans la partie ventro-médiane de l’hypothalamus, atteint l’hypophyse par le système capillaire portal, pour stimuler la synthèse et la sécrétion de TSH.
Des lésions de la partie antérieure de l’hypothalamus ou de l’éminence médiane (qui est richement vascularisé par l’extrémité proximale du système vasculaire porte hypothalamo-hypophysaire et qui représente avec la post hypophyse la brèche par laquelle les neurosécrétions peuvent gagner le sang circulant ) entraînent une diminution de sécrétion de TSH et un hypofonctionnement de la glande thyroïde, ce qui suggère un rôle essentiel de l’hypothalamus dans le contrôle de la sécrétion de TSH (51,58). La stimulation électrique de la région antérieure ou pré–optique de l’hypothalamus stimule la sécrétion de TSH. L’influence globale de l’hypothalamus sur la sécrétion de TSH est donc fortement stimulatrice.
Les effets de la TRH (85,41) sont cependant inhibés par l’action de l’hormone thyroïdienne sur l’hypophyse et ceci est étroitement lié à la concentration d’hormones thyroïdiennes libres dans le sérum. Ainsi, le feed-back négatif des hormones thyroïdiennes sur la sécrétion de TSH se fait surtout dans l’hypophyse elle-même.
NB :
– Sur ce double rétrocontrôle viennent aussi se greffer des influx corticaux et sous corticaux (sensoriels, réticulés) en relation avec l’état psychique et émotionnel.
– Par rapport à la régulation intra thyroïdienne de la fonction hormonale, l’iode minéral joue un rôle direct non négligeable sur l’activité de la thyroïde :
• Si l’apport en iodure est insuffisante, la production hormonale thyroïdienne devient faible d’où une hypersécrétion réactionnelle de TSH et par effet
trophique, formation d’un goitre très avide d’iode, ce que confirme un test de fixation au 131I (97,100).
• Si l’apport excède au contraire les besoins journaliers, la concentration hormonale reste normale, avec une faible fixation de 131 I. Mais un excès d’iodure peut aussi saturer les peroxydases avec, en conséquence, un défaut de fixation de l’iode sur les molécules organiques, une production hormonale insuffisante et une élévation de l’activité TSH. Ainsi, la régulation de la fonction thyroïdienne est assurée par deux grands mécanismes, l’un supra thyroïdien et l’autre intra thyroïdien.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE HISTORIQUE EPIDEMIOLOGIE
RAPPEL SUR LA GLANDE THYROIDE
І – EMBRYOLOGIE
І – 1 MORPHOLOGIE
І – 2 HISTOLOGIE
ІІ – ANATOMIE
ΙІ-1 FORME ET DIMENSION
ΙІ-2 RAPPORTS
Ι-2-1 Loge thyroïdienne
ΙІ-2-2 Les Lobes thyroïdiens
ΙІ-2-3 L’Isthme thyroïdien
ІІІ – HISTOLOGIE
ІV- FONCTIONS THYROÏDIENNES
ІV-1 SYNTHESE HORMONALE
ІV-2 TRANSPORT ET METABOLISME
ІV -2-1 Transport
ΙV-2-2 METABOLISME
V- ACTION DES HORMONES THYROÏDIENNES
VΙ –REGULATION DE LA FONCTION THYROIDIENNE
VІІ-PHYSIOPATHOLOGIE DE L’HYPOTHYROIDIE CONGENITALE
VІІІ- EXPLORATIONS FONCTIONNELLES
A) VІІІ-1 TESTS D’APPRECIATION DIRECTE DE LA FONCTION THYROЇDIENNE : L’EPREUVE DE FIXATION THYROÏDIENNE DE L’IODE RADIOACTIF
B) VІІІ -2 TESTS RELATIFS A LA CONCENTRATION HORMONALE DANS LE SERUM
C) VІІІ -3 INDEX METABOLIQUES
D) VІІІ -4 TESTS DU CONTROLE HOMEOSTATIQUE
E) VІІІ -5 TESTS DIVERS
ΙX-ASPECTS CLINIQUES DE L’HYPOTHYROIDIE CONGENITALE
X-ASPECTS PARACLINIQUES DE L’HYPOTHYROIDIE CONGENITALE
XІ- TRAITEMENT DE L’HYPOTHYROIDIE CONGENITALE
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I – PATIENTS ET METHODES
II – PRESENTATION DES CAS
OBSERVATION N° 1
OBSERVATION N°2
III – ENQUETE FAMILIALE
IV – COMMENTAIRES
V – CONCLUSION
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