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Phase maculeuse
Exanthème
L’éruption apparaît brutalement, ou bien tout d’abord localisée (visage, pourtour des orifices naturels, membres supérieurs, tronc) ou d’emblée généralisée, n’épargnant que le cuir chevelu. C’est un érythème souvent prurigineux, douloureux ou seulement cuissant. Il peut revêtir deux aspects :
– l’un formé de macules rouge-brunes, toujours sombres, parfois purpuriques ; ces macules sont bien limitées avec parfois un centre plus foncé donnant une image en cocarde ;
– ces éléments peuvent confluer en placards polycycliques, de deux à quinze centimètres, lie de vin, bruns ou purpuriques.
Ces deux aspects peuvent aussi cœxister, laissant très peu d’intervalles de peau saine. Des variantes ont été observées, soit un érythème morbiliforme, soit un purpura ecchymotique. Un certain degré d’oedème, de bouffissure du visage peut être noté.
Enanthème
Contemporain de l’exanthème, l’énanthème atteint toutes les muqueuses à des degrés divers :
– la cavité buccale est érythémateuse, rouge intense, avec quelques phlyctènes et possibilité de gingivorragie et de fausses membranes ;
– les lèvres sont oedématiées, érodées, sanguinolentes ;
– la langue est dépapillée, douloureuse ;
– le pharyngo-larynx est congestif, oedématié, expliquant la dysphagie et la dysphonie ;
– la muqueuse nasale est érythémateuse, oedémateuse, les orifices narinaires sont fissurés ;
– les muqueuses anales et génitales subissent une atteinte similaire.
L’atteinte oculaire, parfois gravissime, sera détaillée plus loin.
Signes généraux
La fièvre est habituelle, élevée, désarticulée chez un malade encore conscient mais très agité du fait de la douleur.
Phase d’épidermolyse
En quelques heures, les lésions cutanéo-muqueuses s’aggravent et l’état général s’effondre.
Lésions muqueuses
La cavité buccale est le siège de bulles, crevées et déjà surinfectées.
La langue est lisse avec les bords fendillés. La dysphagie est alors très intense.
Les muqueuses génitales sont érodées et suintent, avec des écoulements urétraux, des leucorrhées abondantes et fétides.
L’avenir de la fonction visuelle du malade dépendra des séquelles de l’atteinte oculaire.
Signes généraux
La température est toujours élevée. L’état de conscience s’aggrave, allant de la simple obnubilation au coma. L’amaigrissement est important.
Autres atteintes
Tous les organes peuvent être lésés à des degrés divers.
Atteinte ophtalmique
Les lésions oculaires sont quasi constantes (21).Cette atteinte laisse des séquelles très importantes (21, 22).
Les signes annonciateurs sont une gène oculaire, des brûlures avec sensation de corps étranger, le tout accompagné d’un catarrhe lacrymal avec oedèmes des paupières et hyperhémie conjonctivale. Ces signes sont bilatéraux et s’aggravent à la phase d’état.
Au stade érythémateux, des taches lie de vin de petite taille apparaissent sur les paupières et l’oedème important donne une sensation de paupière cartonnée.
Les hémorragies sous conjonctivales sont fréquentes.
Au stade bulleux, des lésions bulleuses surviennent sur les macules palpébrales.
Le bord palpébral est parfois touché avec chute des cils et nécrose des glandes de Meibonious. Une blépharorraphie spontanée est possible.
La conjonctivite palpébrale, siège d’un énanthème, s’ulcère avec tendance à s’accoler à son homologue bulbaire. Des fausses membranes apparaissent sur cette dernière.
La cornée est le siège d’un oedème important avec parfois ulcérations ou même perforations. L’hypoesthésie cornéenne est très marquée.
Les séquelles sont nombreuses et graves. L’acuité visuelle est très diminuée, réduite à cinq dixième dans les cas les plus favorables.
La photophobie, constante, persiste longtemps. Dans 5 à 10% des cas, le malade reste aveugle.
La guérison va laisser une hyperpigmentation des paupières.
L’entropion est fréquent. Les ulcérations palpébrales peuvent être responsables des colobomes et de conjonctivites récidivantes, les paupières ne jouant plus leur rôle de protection. Les cils néoformés vont pousser de façon dystrophique, aboutissant à un trichiasis.
Les conjonctives vont s’accoler, créant des symblépharons partiels ou totaux ou même des ankyloblépharons.
Les glandes lacrymales, lésées par l’oblitération des canaux lacrymaux, par fibrose cicatricielle ou par suppuration ne sont plus fonctionnelles d’où un xérosis qui devra être traité par des agents mouillants.
La cornée portera une taie indélébile ou tout au moins un amincissement et une fragilisation de cette membrane transparente. Lors de la cicatrisation, une néovascularisation peut se développer au sein de la cornée, contribuant à son opacification.
Devant la fréquence et la gravite de ces lésions, on conçoit l’importance de la surveillance systématique et du dépistage précoce de toute atteinte oculaire au cours du syndrome de Lyell.
Atteinte pulmonaire
Elle est due à la surinfection favorisée par l’infection des voies aériennes supérieures, l’encombrement du carrefour aéro-digestif avec hypersyalorrhée, le décubitus prolongé, mais aussi au génie propre de l’affection avec lésions de l’épithélium bronchique.
Huriez et coll. ont décrit le cas d’un malade qui expectorait de « véritables moules bronchiques » avant l’installation d’un pneumothorax (11). Chez 10 à 20 % des patients, les altérations de la fonction respiratoire nécessitent la ventilation assistée.
Atteinte digestive
Des érosions muqueuses disséminées sur le tube digestif ont parfois été rapportées (10, 7, 26). L’atteinte de la portion malpighienne de l’épithélium oesophagien est la plus fréquente, entraînant dysphagie et hémorragie. La fibroscopie digestive révèle des érosions diffuses, macroscopiquement identiques à celle d’une oesophagite peptique. La biopsie montre une nécrose épithéliale superposable à celle observée dans les lésions cutanées précoces. Un rétrécissement oesophagien peut compliquer le syndrome de Lyell (7,27). Les symptômes intestinaux sont beaucoup plus rares et se manifestent par des douleurs et une diarrhée parfois sanglante. Une hépatite franche, présente dans environ 10% des cas (8, 28), peut être secondaire à divers facteurs (médicaments, sepsis, hypovolémie). Quelques cas de pancréatite aigue ont été rapportés (28).
Atteinte rénale
Alors que les troubles de la fonction rénale sont particulièrement fréquents, seuls de très rares cas de glomérulonéphrite ont été rapportés (29) ; leur spécificité n’est pas certaine.
Elle est très fréquente, d’étiologie non encore parfaitement déterminée, épidermique (30), liée à la maladie et /ou musculaire.
Le syndrome de détresse cutanée aiguë
C’est une conséquence de l’épidermolyse extensive. La plupart des manifestations viscérales observées dans le syndrome de Lyell sont identiques à celles observées dans les brûlures étendues.
Ces manifestations, proportionnelles à l’importance de la destruction épidermique, ne sont pas spécifique et leur mécanisme est imparfaitement élucide. Cependant, elles permettent de considérer la peau comme un organe extrêmement complexe avec des fonctions régulatrices multiples. Le concept de « syndrome de détresse cutanée aigue » (31) peut aider à comprendre à la fois la nature et la sévérité de l’atteinte polyviscèrale secondaire à la destruction cutanée étendue.
BILAN PARACLINIQUE
Biologie
Sang
Les anomalies hématologiques sont presque constamment retrouvées (31).
L’anémie, quasiment fréquente chez tous les patients, est d’étiologie multifactorielle (érytroblastopénie notamment). Nous avons observé une lymphopénie chez 90 % des patients, secondaire à une déplétion sélective et transitoire en lymphocytes T « helper » CD4+ (32, 33). La neutropénie, de mauvais pronostic, est observée dans 30% des cas et la thrombopénie dans 15% des cas. Une hyperéosinophilie est très inhabituelle. La natrémie est fonction de l’état de déshydration. Une hyperkaliémie accompagne l’acidose métabolique (11). L’électrophorèse des protéines plasmatiques montre souvent une hypoprotidémie avec inversion du rapport albumine sur globulines, due à une hypoalbuminémie consécutive à la déperdition plasmatique et à une augmentation des alpha 1 et alpha 2 globulines. Les gammaglobulines sont aussi augmentées, surtout les immunoglobulines G (31).
Urines
L’albuminurie est très fréquente avec souvent hématurie microscopique et cylindrurie. Il existe au départ une oligo-anurie du fait des perturbations hémodynamiques. Elle s’accompagne d’une inversion du rapport sodium sur potassium urinaire dans les quarante-huit premières heures.
Microbiologie
Les cultures microbiennes des divers prélèvements portant sur les muqueuses, le sang, les urines et les secrétions sont le plus souvent négatives au début de la maladie. Puis la surinfection peut apparaître.
L’étude de la carte bactériologique cutanée par prélèvements multiples permet de suivre l’évolution de la flore microbienne et de préjuger de l’agent causal de la surinfection. Le liquide des bulles est stérile au début de l’affection, mais peut se surinfecter ; les recherches virales sont négatives en général.
Histologie
Pour des raisons médico-légales (nécessite d’ « affirmer » cet accident d’étiologie iatrogène tant pour les patients que pour la pharmacovigilance), la biopsie cutanée est systématique. L’histologie montre typiquement une nécrose de la totalité de l’épiderme, se détachant d’un derme peu altéré (7, 34). La biopsie extemporanée en peau totale (que nous préférons à l’analyse d’un fragment d’épiderme décolle) différencie en quelques heures la nécrose totale du syndrome de Lyell et le décollement superficiel du SSSS (35). Les lésions précoces ne se distinguent pas du « type épidermique » de l’érythème polymorphe. Le derme superficiel est modérément infiltré par des cellules mononuclées qui vont progressivement envahir la totalité de la couche de Malpighi, sans altération vasculaire. Les modifications épidermiques débutent dans la couche basale avec un œdème intercellulaire associé à une éxocytose modérée des cellules mononuclées qui vont progressivement envahir la totalité de la couche de Malpighi. Des contacts étroits entre cellules mononuclées et dyskératosiques (« satellite cell necrosis ») sont parfois observés. A un stade plus avancé, la nécrose des cellules basales s’étend à tout l’épiderme.
L’immunofluorescence directe a toujours été négative. La microscopie électronique montre une lamina densa constituant le toit de la bulle et interrompue de manière discontinue. Les cellules nécrotiques présentent une kératine en paquets et prédominent dans la couche basale.
On peut également réaliser un cytodiagnostic sur les surfaces décollées. Il révèle la présence de cellules inflammatoires et de débris nécrotiques dans le syndrome médicamenteux, de cellules épidermiques apparemment normales dans le syndrome staphylococcique.
Tests d’hypersensibilité
Incriminer un médicament comme responsable de l’épidermolyse suppose l’hypothèse d’une hypersensibilité à ce médicament ou à un de ses métabolites. Pour ce faire, plusieurs auteurs ont recherché par divers procédés l’allergène en cause.
Test de provocation (réintroduction du médicament suspect)
Il a été proposé pour identifier le médicament responsable des toxidermies. Il doit être proscrit car dangereux et non formel. Dangereux, car il peut, même si l’accident initial était bénin, déterminer une rechute gravissime.
Non formel, car le produit peut être parfaitement toléré lors de sa réintroduction, parce que les conditions physiopathologiques favorables à la reproduction « expérimentale » du symptôme ne sont pas réunies (11, 36, 37).
Test de Transformation Lymphoblastique (T.T.L)
Il explore les réponses des deux types de lymphocytes B et T.
Après culture des lymphocytes du malade avec des concentrations variables de l’allergène soupçonné, on incorpore de la thymidine marquée radioactive. Au contact de cet allergène, le lymphocyte se transforme en lymphoblaste avec mitose, synthèse d’ADN et augmentation d’incorporation de la thymidine dans les noyaux supérieure à celle observée dans une culture témoin (38).
Ce test est considéré comme positif si, après comptage, la radioactivité émise par la culture avec antigène est trois fois supérieure à celle de la culture témoin.
La valeur de ce test est très contestée. En effet, une réponse lymphocytaire vis-à-vis d’un allergène quelconque ne traduit que la reconnaissance de cet allergène par les lymphocytes et ne signifie pas obligatoirement qu’il existe une hypersensibilité. D’ailleurs on ne trouve guère plus de 30% de résultats positifs chez des malades ayant présenté un accident clinique évocateur d’une allergie médicamenteuse.
Le même pourcentage de T.T.L positif est retrouvé chez des malades ayant pris un médicament sans aucune réaction secondaire (39).
Test d’inhibition de la migration leucocytaire (T.I.M.L)
Ce test est pratiqué après recueil de leucocytes, prélevés sur sang avec héparine pure, sans calcium. Dans des tubes capillaires ou dans des puits de gélose, les macrophages sont inhibes par l’élaboration d’une lymphokine par les lymphocytes, en présence d’un allergène auquel les lymphocytes sont sensibilisés.
Cette lymphokine est le « M.I.F » ou facteur d’inhibition des macrophages et il faut 30p.cent d’inhibition par rapport au témoin pour considérer ce test comme positif.
Ce test a fait l’objet des mêmes critiques que le T.T.L. Il donne un grand nombre de « faux négatifs » et de faux positifs dans le cadre de l’allergie médicamenteuse.
Test de dégranulation des basophiles humains (T.D.B.H) Il remplace le test de Shelley qui utilisait des basophiles de lapin (40).
C’est un test cellulaire, à lecture optique qui permet d’évaluer l’intensité de la réaction allergique de type 1 par l’étude du pourcentage des polynucléaires basophiles qui ont perdu leurs granules métachromatiques avec des concentrations croissantes de l’allergène présumé responsable.
Ce test est positif si le pourcentage de dégranulation obtenu est supérieur à 40%.
Il est impératif que ce test soit réalisé au minimum un mois après l’accident allergique pour éviter les faux négatifs.
Ce test permet d’établir la responsabilité d’un médicament dans 50% des cas environ (39,41). La négativité de ce test n’élimine pas la réalité d’un accident allergique antérieur vis-à-vis de l’allergène testé (défaillance technique, rôle éventuel d’un métabolite …).
En pratique, malgré le nombre imposant de tests disponibles, le bilan d’une allergie médicamenteuse reste difficile, voire décevant, d’autant que leur coût élevé limite un usage trop systématique ou irrationnel.
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Table des matières
PREMIERE PARTIE : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
1 – DEFINITION
2 – EPIDEMIOLOGIE
3 – ASPECTS CLINIQUES
3 – 1- Antécédents
3 -2 – Début
3 -3 – Phase d’état
3 -3 -1- Phase maculeuse
3-3-1-1- Exanthème
3-3-1-2- Enanthème
3-3-1-3- Signes généraux
3-3-2- Phase d’épidermolyse
3-3-2-1- Lésions cutanées
3-3-2-2- Lésions muqueuses
3-3-2-3- Signes généraux
3-4- Autres atteintes
3.4.1 Atteinte ophtalmique
3.4.2 Atteinte pulmonaire
3.4.3 Atteinte digestive
3.4.4 Atteinte rénale
3.4.5 Syndrome de détresse cutanée aigue
4 – BILAN PARACLINIQUE
4-1- Biologie
4-1-1- Sang
4-1-2- Urines
4-2- Microbiologie
4-3- Histologie
4-4- Tests d’hypersensibilité
4-4-1- Test de provocation
4-4-2- Test de transformation lymphoblastique (TTL)
4-4-3- Test d’inhibition de la migration lymphocytaire (TIML)
4-4-4- Test de dégranulation des basophiles humains (TDBH)
5 – EVOLUTION
5-1- La surinfection
5-2- Pertes hydro électrolytiques et protidiques
5-3-Modalités évolutives
5-3-1- Forme suraiguë
5-3-2- Forme aigue
5-3-3- Autres formes
6 – PRONOSTIC
7 – DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
7-1- Epidermolyse staphylococcique (SSSS)
7-2- Toxic Shock Syndrom (TSS)
7-3- Maladie de Kawasaki
7-4- Erosions pustuleuses disséminées
7-5- Brûlures et bulles chez les patients comateux
7-6- Erythème pigmenté fixe bulleux généralisé
8 – ETIOPATHOGENIE
8-1- Rôle des médicaments
8-2- Médicaments responsables
8-2-1- Sulfamides
8-2-2- la Thiacétazone
8-2-3- Les anticommitiaux
8-2-4- Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
8-2-5- Allopurinol
8-2-6- Autres médicaments
8-3- Imputabilité médicamenteuse
8-4- Terrains particuliers
8-4-1- Greffe de moelle allogénique
8-4-2- Infection à HIV- SIDA
8-4-3- Enfants
9 – TRAITEMENT
9-1- Traitement symptomatique
9-1-1- La réhydratation
9-1-2- Apports nutritionnels
9-1-3- Traitement anti-infectieux
9-1-4- Réchauffement
9-1-5- Autres mesures
9-2- Traitement local
9-3- Traitement de fond
9-4- Traitement des séquelles
9-5- Syndrome de Lyell et utilisation future des médicaments
DEUXIEME PARTIE : Méthodologie – Résultats – Discussion
CHAPITRE 1 : CADRE D’ETUDE ET BUT DU TRAVAIL
1- Cadre d’étude
2- But du travail
CHAPITRE 2 : MOYENS ET METHODES
CHAPITRE 3 : RESULTATS
1- Fréquence
2- Répartition selon l’age et le sexe
2.1- Selon le sexe
2.2- Selon l’age
3- Terrain
4- Imputabilité médicamenteuse
5- Aspects cliniques
5-1-Manifestations cutanées
5-2-Atteintes muqueuses
5-3-Manifestations générales
5-4-Autres atteintes
6- Bilan paraclinique
6.1- Biologie
6.2- Bactériologie
6.3- Sérologie HIV
6.4- Histologie
7- Aspects pronostiques
7.1- Evolution
7.2- Complications
7.3- Décès
8- Séquelles
9- Aspects thérapeutiques
CHAPITRE 4 : Discussion
1- Aspects épidémiologiques
1-1- Fréquence globale
1-2- Sexe
1-3- Age
2- Aspects cliniques
3- Aspects paracliniques
4- Etiologie
5- Aspects pronostiques
6- Traitement
CONCLUSION
REFERENCES
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