Technique d’obtention des minigranules

TECHNIQUE D’OBTENTION DES MINI-GRANULES

Les systèmes gonflants 

Concernant ce type de système , le processus est plus complexe. Le solvant diffuse tout d’abord dans le polymère pour induire la relaxation des chaines macromoléculaires et ainsi la SA diffuse dans la phase gélifiée. Cependant, un minimum d’eau est nécessaire pour détendre les chaines de polymères selon ses caractéristiques physico-chimiques (structure, masse moléculaire…) et de la température. Avant contact avec le milieu environnant, le réseau de polymère est immobile et la SA est piégée tandis qu’après contact avec les fluides aqueux, l’eau va pouvoir diffuser à travers le dispositif par gradient de concentration. Dès que le minimum d’eau est atteint, le système commence à gonfler (Siepmann et al., 2012 (b)). Par conséquence, le gonflement est responsable du rallongement du chemin de diffusion de la SA et ainsi en résulte une vitesse de libération diminuée bien que la mobilité des chaines et des molécules augmentent. Lorsque ce type de dispositif entre en contact avec les liquides digestifs (figure 8), l’eau diffuse à travers et provoque le gonflement du polymère ainsi que la dissolution des molécules actives. Après dissolution, elles vont se diriger vers le milieu extérieur. Si le polymère est soluble dans l’eau, sa dissolution se fera à la surface du réseau et deux fronts de mouvement se créent (figure 9). Le premier, le front d’érosion, sépare les fluides environnants du système. Le second, le front de gonflement, limite les chaines de polymère relaxées contenant la SA dissoute de celles enchevêtrées piégeant la SA non dissoute. Toutefois, si l’agent actif dissous et non dissous coexistent dans le système hydraté, alors un autre front se forme mais seule les espèces dissoutes peuvent diffuser.

Un exemple, les mini-granules 

Les granules pelliculées agissent comme des systèmes réservoir où la substance active a la capacité de se libérer de façon contrôlée et sur une cible spécifique selon l’application pharmaceutique requise (Patel et al., 2013). Depuis plusieurs années, ces systèmes montrent un nouvel essor par leur haute flexibilité de développement de nouvelles formes pharmaceutiques orales (suspension, sachet, comprimé et capsule).
D’après Ghebre-Sellassie (1989), les pellets sont des particules solides et sphériques avec une distribution de taille étroite allant de 500 à 1500 μm pour des applications pharmaceutiques et plus particulièrement destinées à la voie orale. Elles sont préparées via un processus de granulation qui, à partir de fines poudres de SA et d’excipients, permet d’obtenir des petites unités sphériques ou semi-sphériques ayant de bonnes propriétés d’écoulement (Ghebre-Sellassie, 1989). L’intérêt des granules a augmenté continuellement grâce à leur nature multiparticulaire et leurs avantages thérapeutiques et de fabrication. Tout d’abord, le risque d’avoir une forte concentration locale et donc un effet irritant sur la muqueuse gastrique est réduit grâce à la répartition de la SA sous forme de petite dose unitaire. Ainsi, l’absorption de la molécule est améliorée par une meilleure dispersion des pellets et les fluctuations plasmatiques sont diminuées (Dukic-Ott et al., 2008). De plus, il est possible de mélanger plusieurs agents actifs présentant des incompatibilités.

Quant aux avantages technologiques, les granules présentent de bonnes propriétés d’écoulement, une faible friabilité, une distribution de taille étroite et peuvent être enrobées grâce à leur surface lisse et leur géométrie. Ce dernier stabilise le principe actif et/ou contrôle sa libération. La granulation permet également d’augmenter la densité du produit afin d’améliorer le process et le packaging (Patel et al., 2013).
Ces systèmes ont la capacité d’incorporer une grande quantité de composants actifs et peuvent fournir différents profils de libération selon l’épaisseur et la composition du film d’enrobage.

Les différentes étapes : de la poudre aux mini-granules

Tout d’abord, la première étape correspond à la préparation d’une masse humide. Pour cela, les poudres (excipients et/ou SA) sont, dans un premier temps, mélangées puis la solution de mouillage est introduite sous agitation jusqu’à obtention d’un mélange humide homogène. C’est une phase fondamentale car elle va influencer la qualité des extrudats et donc des sphéroïdes selon le taux d’humidité obtenue du mélange.

Pour les mélanges à sec, plusieurs appareils peuvent être utilisés : les mélangeurs par retournement à cuve tournante ou à cuve fixe, les mélangeurs à vis (Nautamix Hosokawa®) et horizontaux (Lödige®).

Ensuite, le but du mouillage est d’obtenir une répartition homogène du liquide dans le lit de poudre. Pour s’en assurer, d’autres systèmes sont employés tels que le mélangeur planétaire, à fort cisaillement ou encore le mélangeur à lame type sigma. La solution, généralement constituée d’eau, agit comme un liant qui va permettre d’obtenir des propriétés cohésives et rhéologiques de la masse de poudre et ainsi permettre la formation d’extrudats puis de granules. La quantité du liquide va dépendre de la proportion en cellulose microcristalline (CMC) dans le mélange, du type de CMC, de la solubilité et de la capacité d’absorption en eau des autres composants (Désiré, 2011 ; Gandhi et al., 1999 ; Vervaet et al., 1994). Il est important de noter qu’il faut minimiser l’évaporation de cette solution liante lors de la granulation. En effet, la masse peut perdre de la cohésion et de la plasticité et les extrudats seront de mauvaise qualité. Ce problème est souvent rencontré lors de l’utilisation de mélangeur à haut cisaillement où une grande partie d’énergie est introduite se transformant en chaleur et provoquant l’évaporation du liquide (Vervaet et al., 1994).

INTRODUCTION  
REVUE BIBLIOGRAPHIQUE  
I. LES MEDICAMENTS A LIBERATION CONTROLEE  
1. INTRODUCTION
2. CLASSIFICATION DES SYSTEMES A LIBERATION CONTROLEE
2.1. Les systèmes contrôlés par diffusion
2.1.1. Les systèmes réservoirs
2.1.2. Les systèmes matriciels
2.2. Les systèmes à libération contrôlée par activation de solvant
2.2.1. Les systèmes gonflants
2.2.2. Les systèmes érodibles
2.2.3. Les systèmes osmotiques
2.3. Un exemple, les mini-granules
II. TECHNIQUE D’OBTENTION DES MINI-GRANULES : L’EXTRUSION-SPHERONISATION  
1. INTRODUCTION
2. LES DIFFERENTES ETAPES : DE LA POUDRE AUX MINI-GRANULES
3. PARAMETRES INFLUENÇANT LA QUALITE DES MINI-GRANULES
3.1. Les principaux composants d’une formulation pour l’extrusion-sphéronisation
3.2. Les différentes variables opératoires pour chaque étape
III. ENROBAGE DES MINI-GRANULES  
1. COMPOSITION DU FILM D’ENROBAGE
1.1. Les principaux polymères
1.2. Les plastifiants
1.3. Les autres additifs
2. PROCEDE D’ENROBAGE DES MINI-GRANULES
2.1. Mécanisme de formation d’un film d’enrobage
2.2. Les étapes du procédé
2.3. Les équipements
3. LES PRINCIPAUX PARAMETRES INFLUENÇANT LA FORMATION ET LA STABILITE DE L’ENROBAGE DES MINI-GRANULES
IV. LA SPECTROMETRIE DE FLUORESCENCE  
1. PRINCIPE
Fahier Julie | Evaluation du pH à l’intérieur de mini-granules enrobées par spectrométrie de fluorescence 9
2. LES FLUOROPHORES
3. APPLICATIONS
PARTIE EXPERIMENTALE  
I. MATERIELS ET METHODES  
1. MATERIELS
2. METHODES
2.1. Préparation des mini-granules chargées en substance active
2.2. Enrobage des mini-granules
2.3. Test de dissolution in vitro
2.4. Evaluation du pH à l’intérieur de mini-granules enrobées
2.4.1. Screening des fluorophores
2.4.2. Fabrication des mini-granules
2.4.3. Mesure du pH par spectroscopie de fluorescence
2.4.4. Validation des mesures de pH
II. RESULTATS  
1. LES PROFILS DE LIBERATION DU VERAPAMIL HCL A PARTIR DES DIFFERENTES FORMULATIONS
1.1. Conséquences du taux d’enrobage
1.2. Influence du pH
1.3. Influence de la quantité de polymère dans l’enrobage
2. TEST DE DISSOLUTION A PARTIR D’UNE SEULE MINI-GRANULE
3. DETERMINATION DU PH A L’INTERIEUR DE MINI-GRANULES ENROBEES
3.1. Screening de fluorophores
3.2. Evaluation du pH à l’intérieur de mini-granules enrobées
III. DISCUSSION  
1. A PROPOS DES PROFILS DE LIBERATION
2. A PROPOS DE L’EVALUATION DU PH A L’INTERIEUR DE MINI-GRANULES ENROBEES
CONCLUSION  
BIBLIOGRAPHIE

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