TDD : Hypogonadisme masculin à révélation péripubertaire sans préjuger de son étiologie

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Contrôle hypothalamo-hypophyso-testiculaire

Ces dernières années, de nouvelles découvertes ont permis une meilleure compréhension de la physiologie de l’axe gonadotrope masculin. Désormais la régulation de cet axe prend la forme d’un réseau autour du neurone à GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) [29].
En amont du complexe hypothalamo-hypophysaire, il existe des neurones à kisspeptine qui expriment des prolongements axonaux vers les neurones à GnRH de l’hypothalamus. Ceux-ci expriment à leur surface le récepteur à kisspeptine (KISS1R). La libération de kisspeptine va entrainer via l’activation du récepteur KISS1R la dépolarisation du neurone à GnRH et la libération de GnRH dans le système porte hypothalamo-hypophysaire. Celle-ci s’effectue de façon pulsatile toutes les 90 minutes. La GnRH agit au niveau de l’hypophyse, laquelle va sécréter les gonadotrophines FSH et LH qui sont libérées dans la circulation sanguine.
La LH agit sur les cellules de Leydig pour stimuler la production de testostérone [139]. Une partie de la testostérone va agir en intratesticulaire sur les cellules de Sertoli pour initier la spermatogenèse [123, 142].
La FSH agit conjointement avec la testostérone intratesticulaire au niveau des cellules de Sertoli des tubes séminifères pour amplifier la spermatogenèse. La cellule de Sertoli sécrète également de façon indépendante de l’inhibine B dont la production double sous l’effet de la FSH [140].
Plusieurs mécanismes permettent de réguler l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire :
● L’inhibine B produite par les cellules de Sertoli régule la sécrétion hypophysaire de FSH par un rétrocontrôle négatif. Elle n’a pas d’effet direct sur l’hypothalamus [124] ;
● L’augmentation du taux de testostérone circulant va inhiber la sécrétion de GnRH et des gonadotrophines. En fait, une majeure partie de l’action inhibitrice de la testostérone passe par sa conversion par l’aromatase en œstradiol dans l’hypothalamus. L’œstradiol, par l’activation de son récepteur ERa, réduit la fréquence des pulses de GnRH via probablement une action indirecte au niveau des neurones à kisspeptine et exerce un effet inhibiteur direct sur les cellules gonadotropes hypophysaires. Les deux actions contribuent à une diminution de l’amplitude des pulses de LH chez l’homme [124] ;
● La leptine intervient également au niveau de l’axe en activant son récepteur LEPR sur les neurones à kisspeptine [133] ;
● La prolactine quant à elle exerce un effet antigonadotrope au niveau hypothalamique. Le mécanisme d’action s’exercerait au niveau du neurone à kisspeptine mais est encore incertain.

Puberté masculine

On a longtemps admis, notamment après les travaux de Boyar [24,91] chez l’enfant dans les années 1970, que l’apparition d’une sécrétion pulsatile de la LH était le premier signe biologique de la maturation pubertaire de l’hypophyse gonadotrope. Cette sécrétion pulsatile dépend directement de la sécrétion pulsatile de GnRH [91,102].
Le début de la puberté est annoncé par une apparition de pics sécrétoires nocturnes très amples, alors que la fréquence est peu modifiée. Cette augmentation nocturne des pics de LH stimule la sécrétion nocturne des stéroïdes sexuels et de l’inhibine B, qui retournent dans la journée à des niveaux prépubertaires.
Lorsque la puberté avance, des pics de LH amples surviennent de jour comme de nuit [91,102]. Ce phénomène correspond à la levée d’un effet inhibiteur sur la libération plus que de la synthèse de GnRH [91].
Le processus de la puberté est divisé en cinq stades selon Marshall et Tanner [26, 27, 33].

HYPOGONADISME MASCULIN

Définition

L’hypogonadisme masculin désigne un syndrome clinique qui résulte du défaut de production testiculaire de testostérone et/ou de sperme. Bien qu’elles soient complémentaires, les deux fonctions des testicules, à savoir la spermatogenèse et la stéroïdogenèse s’exercent de façon isolée et peuvent être perturbées indépendamment l’une de l’autre.
Le tableau clinique est différent en fonction du moment de survenue (congénital ou acquis); de la localisation de l’atteinte (primitive ou secondaire) et de la nature de l’anomalie (organique ou fonctionnelle).
L’hypogonadisme central est dit hypogonadotrope ou secondaire. L’hypogonadisme périphérique est dit hypergonadotrope ou primaire [112, 153].

Epidémiologie

L’hypogonadisme masculin est une affection de plus en plus courante avec un taux de prévalence pouvant atteindre 38,7% chez les hommes de 45 ans et plus [62, 106].
La prévalence de l’hypogonadisme masculin n’a pas été établie de façon claire. Elle a été estimée à 1 sur 200 hommes adultes (0,5 %) et serait plus importante après 60 ans. Il est intéressant de noter que des travaux réalisés au Danemark ont montré que seul 10 à 30 % des hommes atteints d’un syndrome de Klinefelter étaient diagnostiqués cliniquement pendant leur existence [21,145]. On peut donc supposer que d’autres causes d’hypogonadisme, en particulier acquises, où les signes cliniques sont difficiles à mettre en évidence, soient aussi insuffisamment diagnostiquées [145].
Des études récentes ont montré que la production de testostérone diminue lentement en raison du vieillissement, bien que le taux de déclin varie. Ainsi chez les hommes d’âge moyen, l’incidence de l’hypogonadisme varie de 2,1 à 12,8% [69]. L’incidence d’une faible testostérone et les symptômes de l’hypogonadisme chez les hommes de 40 à 79 ans varie de 2,1 à 5,7% [69,152]. L’hypogonadisme est plus répandu chez les hommes plus âgés, chez les hommes obèses, ceux présentant des comorbidités et chez les hommes en mauvaise santé [62]. L’étude longitudinale de Baltimore sur le vieillissement a indiqué qu’environ 20% des hommes dans la soixantaine et 50% des hommes dans la quarantaine sont hypogonadiques [70,113]. La New Mexico Aging Process Study a montré une diminution de la testostérone sérique de 110ng/dl tous les 10 ans [104,114]. Comme les niveaux d’hormones diminuent lentement, ce type d’hypogonadisme est parfois appelé déficit androgénique lié à l’âge (DALA). Avec l’augmentation de la population âgée, l’incidence du DALA pourrait augmenter au cours des prochaines décennies [114]. Selon l’American Association of Clinical Endocrinologists, jusqu’à 30% des hommes de plus de 75 ans ont un niveau de testostérone inférieur à la normale [70].
Les hypogonadismes hypogonadotropes (HH) sont responsables d’environ 10 % des retards pubertaires (RP) et sont retrouvés dans 30% des cas de micropénis observés à la naissance [33, 35,73].
Les insuffisances gonadiques primitives, ou hypogonadismes hypergonadotropes, représenteraient environ 7 % des RP chez les garçons [33, 38, 73].
Au Sénégal, sur une étude portant sur 10 observations, l’hypogonadisme hypogonadotrope était plus retrouvé dans les deux sexes avec un pourcentage de 80% [73].

Classification des hypogonadismes [62]

La classification de l’hypogonadisme masculin a également des implications thérapeutiques.
On distingue :
 Hypogonadisme masculin d’origine testiculaire (hypogonadisme primaire) : insuffisance testiculaire primaire est la plus fréquente des causes d’hypogonadisme et entraîne un faible niveau de testostérone, une altération de la spermatogenèse et des gonadotrophines élevées. Les formes cliniques les plus importants de l’hypogonadisme primaire sont le syndrome de Klinefelter et les tumeurs des testicules.
 Hypogonadisme d’origine hypothalamo-hypophysaire (hypogonadisme secondaire) : défauts centraux de l’hypothalamus ou de l’hypophyse avec insuffisance testiculaire secondaire. L’identification de l’hypogonadisme secondaire est d’une importance clinique, car il peut être une conséquence de la pathologie hypophysaire (y compris les prolactinomes) et peut causer l’infertilité, qui peut être restaurée par une stimulation hormonale chez la plupart des patients atteints d’hypogonadisme secondaire.
 Hypogonadisme masculin dû à un dysfonctionnement mixte de l’axe hypothalamo-hypophysaire et des gonades : insuffisances testiculaires primaire et secondaire combinées traduites par un faible niveau de testostérone et des niveaux gonadotrophiques variables qui vont dépendre de l’insuffisance primaire ou secondaire prédominante. Ce type est également connu sous le nom d’hypogonadisme tardif ou d’hypogonadisme lié à l’âge.
 Hypogonadisme masculin par défaut des organes cibles des androgènes : Il y a des défauts des récepteurs androgéniques avec syndrome d’insensibilité aux androgènes qui peut être complet, partiel et minimale.

Etiopathogenie

L’hypogonadisme peut survenir lorsque l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique se trouve interrompu à un niveau quelconque [121].

Centrale

L’hypogonadisme hypogonadotrope ou déficit androgénique secondaire est lié à une sécrétion insuffisante de gonadotrophines LH (hormone lutéinisante) et FSH (hormone folliculo stimulante) retentissant sur la sécrétion testiculaire
[105]. Le déficit en gonadotrophines peut être isolé ou s’inscrire dans un tableau d’insuffisance anté-hypophysaire qu’il faut systématiquement rechercher pour anticiper un risque d’insuffisance surrénale.
L’origine du déficit de production des gonadotrophines peut être primitivement hypophysaire ou secondaire à une anomalie de la sécrétion hypothalamique de GnRH par lésion organique ou atteinte fonctionnelle d’origine génétique ou non [145].

La physiopathologie des hypogonadismes

Hypogonadisme primaire [18, 85]

L’hypogonadisme périphérique comprend les déficits complets ou incomplets de la fonction testiculaire endocrine associée à une altération de la spermatogénèse. Il peut être d’origine congénital ou acquis :
Dans les déficits congénitaux, le tableau clinique est polymorphe, allant de l’impubérisme total avec gynécomastie à l’atteinte isolée de la fonction exocrine du testicule parfois révélatrice, en passant par une anomalie du développement des caractères secondaires, avec toujours la présence de testicules petits et fibreux.
Dans les déficits acquis, en dehors de la castration chirurgicale, l’hypo-Leydigisme est rare, aboutissant alors à un hypoandrisme avec régression lente des caractères sexuels secondaires et apparition d’une gynécomastie et de petits testicules mous.
Les atteintes testiculaires primitives touchent le plus souvent la fonction exocrine (spermatogénèse) et la fonction endocrine Sertolienne avec une préservation au moins partielle de la sécrétion Leydigienne de testostérone. En réaction à cette défaillance testiculaire, se produit une augmentation des gonadotrophines prédominant habituellement sur la FSH.

Hypogonadisme secondaire [74]

L’hypogonadisme secondaire correspond à l’incapacité de l’hypothalamus à produire suffisamment de GnRH (gonadotropin-releasing hormone), comme dans l’hypogonadisme hypogonadotrophique idiopathique, ou de la glande antéhypophysaire à produire suffisamment de FSH et de LH. Dans l’hypogonadisme secondaire, les taux de testostérone sont bas, mais les taux de FSH et de LH sont bas ou limites normaux. Toute maladie systémique aiguë peut entraîner un hypogonadisme secondaire temporaire.
Certains syndromes d’hypogonadisme ont à la fois des causes primitives et secondaires (hypogonadisme mixte).

Signes

TDD : Hypogonadisme masculin à révélation péripubertaire sans préjuger de son étiologie

Circonstances de découverte : [2, 145]

-Impuberisme : absence de développement pubertaire chez un garçon dont l’âge osseux a dépassé 13 ans avec : voix infantile, aspect gynoïde, augmentation de la graisse abdominale, aspect eunuchoïde, masses musculaires de type infantile, absence de pilosité pubienne, verge infantile, scrotum non plissé, volume testiculaire réduit, absence de poussée de croissance pubertaire (poursuite de la croissance linéaire).
-Gynécomastie : hyperplasie non tumorale de la glande mammaire chez l’homme. Du fait de son caractère gênant, elle constitue un motif fréquent de consultation.

Examen clinique [2, 62, 100, 145]

Interrogatoire :
Elle s’intéressera à évaluer :
– l’âge du patient,
– le développement psychomoteur de l’enfant (niveau d’études, résultats scolaires ; souvent il y’a un retard intellectuel),
– les antécédents anté, per et post-nataux
– les antécédents familiaux (ascendants et collatéraux).
Examen physique :
 Organes génitaux externes :
• Testicules :
– Inspection : recherche de malformation, hypotrophie ou atrophie testiculaire.
– Palpation : présence dans le scrotum, consistance, sensibilité. Les testicules normaux sont sensibles à la pression.
– Mensurations : volume testiculaire à l’aide de l’orchidomètre de Prader normalement supérieur à 4 cm3.
• Les autres organes génitaux (taille de la verge, aspect du scrotum,) sont généralement bien développés.
 Examen de la glande mammaire :
A la recherche d’une gynécomastie qui est souvent bilatérale. L’examen de la glande mammaire se fait chez un patient allongé sur le dos, les mains derrière la nuque. L’examinateur palpe au moyen de son pouce et son index la région sous-aréolaire. Une vraie gynécomastie apparaît comme une petite masse tissulaire, élastique, molle ou ferme mais non indurée, située de façon concentrique par rapport au mamelon et à l’aréole.
 Evaluation des caractères sexuels secondaires :
• Morphotype : la taille tend à être supérieure à la normale et le morphotype eunuchoide est plus fréquent. Le déficit androgénique ralentit la soudure des cartilages épiphysaires et la poursuite de la croissance des os longs se fait de façon anormale. On note une taille excessive des membres inférieurs (macroskélie) et une augmentation de l’envergure. Il y’a également une augmentation du diamètre bi-trochantérien par rapport au diamètre bi-claviculaire et une insuffisance du périmètre thoracique. La musculature reste peu développée avec une répartition gynoïde des graisses.
• Pilosité : la pilosité pubienne est insuffisante chez un quart des patients où elle est de type féminin triangulaire. La pilosité facio-corporelle est en général modérée.
• Modifications psychiques et comportementales : asthénie physique et psychique, diminution de l’agressivité.

Examens complémentaires

 De première intention :
 Hormone périphérique (testostérone) : Le diagnostic d’hypogonadisme repose sur la mise en évidence d’une concentration plasmatique de testostérone faible.
 Testostérone Totale : concentration adéquate pour la plupart des patients comme test initial [20] influencée par la SHBG (dosage de SHBG)
– Conditions :
 De bonne heure (entre 7 et 11h ou 3h après le réveil) Echantillon à jeun en raison de variation diurne.
 Répéter la mesure un autre jour à plusieurs semaines d’intervalle pour confirmer [25].
– Particularités : La mesure de la testostérone totale peut être modifiée dans des conditions affectant les niveaux de liaison de l’hormone SHBG [98].
– Valeurs normales : Les valeurs normales de la testostérone totale se situent entre 300 et 1000 ng/dl (10,5 à 35 nmol/L) [74].
 Dosage testostérone biodisponible : elle représente 20-30% de la testostérone totale et est non influencée par la SHBG.
 Dosage testostérone Libre : Elle représente la partie non liée à l’albumine, à la transcortine et à la SHBG, soit 2 % de la testostérone totale chez les hommes. Calcul possible au moyen de l’équation de Vermeulen ce qui nécessite de connaître les valeurs de l’albumine, de la SHBG et de la testostérone totale [5].
 Gonadotrophines (FSH et LH) :
Les augmentations de la FSH et de la LH sont plus en faveur de l’hypogonadisme primitif que ne le sont les baisses de taux de testostérone. Les taux de LH et de FSH aident également à établir si l’hypogonadisme est d’origine périphérique ou centrale. Des taux élevés de gonadotrophines, même avec des taux de testostérone normaux ou limites bas, indiquent un hypogonadisme primaire, alors que des taux de gonadotrophines qui sont bas ou plus bas que prévu pour le taux de testostérone indiquent un hypogonadisme secondaire [74].
Les taux sériques de FSH et de LH sont habituellement ≤ 5 mUI/ml avant la puberté et entre 5 et 15 mUI/ml à l’âge l’adulte [74].
Une élévation des taux sériques de FSH avec des taux sériques de testostérone et de LH normaux se rencontre souvent lorsque la spermatogenèse est altérée mais la production de testostérone est normale [74].
 De deuxième intention :
 Si hypogonadisme hypergonadotrope :
Echographie testiculaire : indiquée chez les patients dont l’examen scrotal est difficile ou chez qui, une masse testiculaire est suspectée. Une échographie scrotale est recommandée en cas de facteurs de risque de cancers associés (cryptorchidie, atrophie, antécédents de cancer testiculaire) [86].
Caryotypage : L’hypogonadisme primaire ne nécessite aucun autre bilan, bien que certains effectuent un caryotype afin d’écarter définitivement un syndrome de Klinefelter [74].
 Si hypogonadisme hypogonadotrope : [74]
Afin de confirmer l’hypogonadisme secondaire chez les adolescents, le test à la GnRH peut être envisagé. Si les taux de FSH et de LH augmentent en réponse à la GnRH intraveineuse, la puberté est simplement retardée. Lorsque les taux n’augmentent pas, un véritable hypogonadisme est probable.
Afin de déterminer la cause de l’hypogonadisme secondaire confirmé, les tests doivent comprendre un dosage sérique de prolactine (pour dépister l’adénome de l’hypophyse) et de la saturation de transferrine (pour dépister l’hémochromatose).
Une imagerie par IRM ou TDM de la selle turcique est effectuée pour exclure un macroadénome pituitaire ou toute autre masse chez les hommes qui ont l’une des caractéristiques suivantes:
• Âge < 60 ans sans autre cause identifiée à l’hypogonadisme
• Très faibles taux de testostérone totale (< 200 ng/dl)
• Taux de prolactine élevés
• Symptômes compatibles avec une tumeur de l’hypophyse (céphalées, troubles visuels,…).

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
1. RAPPELS EMBRYO-HISTO-PHYSIOLOGIQUES DES TESTICULES
1.1. Embryologie des testicules
1.2. Histologie des testicules
1.3. Physiologie des testicules
1.3.1. Fonction endocrine: la stéroïdogenèse
1.3.2. Fonction exocrine : la spermatogenèse
1.3.3. Contrôle hypothalamo-hypophyso-testiculaire
1.4. Puberté masculine
2. HYPOGONADISME MASCULIN
2.1. Définition
2.2. Epidémiologie
2.3. Classification des hypogonadismes
2.4. Etiopathogenie
2.4.1. Centrale
2.4.2. Périphérique
2.5. La physiopathologie des hypogonadismes
2.5.1. Hypogonadisme primaire
2.5.2. Hypogonadisme secondaire
2.6. Signes
2.6.1. TDD : Hypogonadisme masculin à révélation péripubertaire sans préjuger de son étiologie
2.6.1.1. Circonstances de découverte
2.6.1.2. Examen clinique
2.6.1.3. Examens complémentaires
2.6.2. Formes cliniques : Formes selon l’âge
2.6.2.1. Hypogonadisme congénital
2.6.2.2. Hypogonadisme acquis
2.7. Diagnostic des hypogonadismes masculins
2.7.1. Diagnostic positif
2.7.1.2. Paraclinique
2.7.2. Diagnostic différentiel
2.7.2.1. En période néonatale :
2.7.2.2. À l’adolescence et à l’âge adulte :
2.7.3. Diagnostic étiologique
2.7.3.1. Enquête étiologique
2.7.3.2. Etiologies
2.8. Traitement
2.8.1. Buts
2.8.2. Moyens
2.8.2.1. Médicaments
2.8.2.2. Chirurgie
2.8.2.3. P.M.A
2.8.3. Bilan pré-thérapeutique
2.8.4. Indications
2.8.5. Suivi
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
1. METHODOLOGIE
1.1. Cadre d’étude
1.1.1. Les locaux
1.1.2. Le personnel
1.1.3. Les activités du service
1.2. Type et période d’étude
1.3. Population d’étude
1.3.1 Critères d’inclusion
1.3.2. Critères de non inclusion
1.4. Recrutement
1.5. Paramètres de l’étude
1.5.1. Paramètres sociodémographiques
1.5.2. Données cliniques
1.5.3. Données paracliniques
1.5.4. Données diagnostiques
1.5.5. Données thérapeutiques
1.6. Analyse des données
2. RESULTATS
2.1. Aspects épidémiologiques
2.1.1. Fréquence hospitalière
2.1.2. Age
2.2. Répartition de nos patients
2.2.1. En fonction du service d’origine des patients
2.2.2. En fonction du motif de consultation
2.2.3. Selon les antécédents
2.2.4. Mode de vie
2.2.5. Selon les signes physiques
2.2.6. Selon les explorations paracliniques
2.2.7. Selon le diagnostic
2.2.8. Selon le traitement
2.2.9. Selon le suivi et l’évolution
3. DISCUSSION
3.1. Les aspects épidémiologiques
3.2. Circonstances de découverte
3.3. Antécédents
3.4. Signes physiques
3.5. Examens paracliniques
3.5.1. Biologie
3.5.2. Etude génétique
3.5.3. Imagerie : L’IRM
3.6. Diagnostic
3.7. Traitement
3.8. Evolution et Pronostic
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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