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Le syndrome des antiphospholipides (SAPL)
Ce terme SAPL a été décrit en 1986 par G. HUGHES (90), ainsi le SAPL est défini par l’association d’une thrombose et la présence d’anticorps antiphospholipides (APL) (76,82).
Le SAPL est une entité clinique et biologique qui se manifeste par des événements thromboemboliques aussi bien veineux qu’artériels susceptibles d’entrainer des troubles cutanés, des avortements à répétition chez les femmes jeunes, une thrombocytopénie. Beaucoup d’auteurs ont reconnus que les APL augmentent le risque d’avortements à répétition (6).
Le SAPL est dit primaire ou secondaire selon qu’il soit associé ou non à d’autres pathologies auto-immunes (lupus érythémateux).
Dans le syndrome primitif les a ntiphospholipides s urviennent isolément chez les patients sans marqueurs cliniques ou biologiques d’autres pathologies auto -immunes. Et chez les patients atteints de syndrome secondaire les anticorps antiphospholipides peuvent être associés au lupus érythémateux ou rarement à d’autres pathologies dysimmunitaires.
Chez les patients lupiques, la survenue de thrombose est quatre fois plus fréquente quand un lupus anticoagulant est présent (66).
La pathogénie des thromboses associées à la présence d’anticorps antiphospholipides (APL) est encore mal connue puisse que l’on ignore encore si ces anticorps sont la cause ou la conséquence de la thrombose. Plusieurs mécanismes peuvent être décrits suite à l’action des APL et les phospholipides constituent une cible pour les APL (45). Les cibles sont la cellule endothéliale, la plaquette et peut-être le monocyte en cas de syndrome inflammatoire.
activation des cellules endothéliales : entrainant une inhibition de la synthèse de prostacycline ou de prostaglandines, une augmentation de l’adhésion des leucocytes à la surface de la cellule endothéliale et d’une diminution de l’action de la thrombomoduline
activation des monocytes : à l’origine d’une expression accrue du facteur tissulaire et d’une augmentation de l’activité pro coagulante des monocytes
perturbation du système de la protéine C : par inhibition de l’activation de la protéine C par le système thrombine-thrombomoduline en produisant des APL (les phospholipides accélèrent activation protéine C par ce système thrombine-
thrombomoduline) et par induction d’une résistance à la protéine C activée
activation des plaquettes par les APL
Il a été récemment montré que le fragment Fc des immunoglobines stimulerait leur récepteur plaquettaire Fc gammaRII et activerait le système de coagulation via la plaquette et ce, plus particulièrement chez des individus possédant un polymorphisme particulier pour ce récepteur (37).
L’action des APL a été également décrite sur certaines cibles antigéniques sous forme de complexes phospholipides-protéines, les protéines plasmatiques concernées étant principalement la beta2-glycoprotéine I (β2-GPI), la protéine C, la prothrombine… (16, 74).
D’autres mécanismes peuvent montrer que les APL jouent un rôle pathogène direct dans la survenue d’avortements spontanés en se liant aux vaisseaux maternels de la circulation utéro-placentaire (13)
Les anticorps antiphospholipides associés à ce syndrome peuvent s’exprimer sous plusieurs formes et les plus recherchés en pratique clinique sont :
• Les anticoagulants circulants de type lupique ou lupus anticoagulant (LA)
L’anticoagulant de type lupique est une immunoglobine qui neutralise in vitro les réactions de coagulation dépendant des phospholipides.
Selon les recommandations de la Société Internationale d’hémostase et de thrombose, le diagnostic biologique d’un LA fait obligatoirement appel à d es tests de dépistage et de confirmation (14).
Au moins deux tests de dépistage doivent être pratiqués. Le premier, le plus souvent utilisé, est le temps de céphaline plus activateur (TCA). En présence de LA, le TCA est allongé et non corrigé par l’ajout de plasma normal, contrairement aux déficits en facteurs de la coagulation pour lesquels l’ajout de plasma normal corrige le TCA. Mais dans certains cas un TCA normal n’exclut pas la présence d’un LA.
Egalement un test de dépistage plus sensible doit être mis en œuvre : la plupart sont des tests de coagulation mettant en présence une faible concentration de phospholipides, comme le temps de thromboplastine diluée (TTD), le temps de venin de vipère Russel dilué (dRVV).
La confirmation de la suspicion d’un LA doit être faite par un test visant à neutraliser spécifiquement le LA à l’aide de phospholipides concentrés : test Staclot LA® (Diagnostica Stago)…
Les anticorps anticardiolipines (ACL) et les anticorps anti β2-GPI principalement, spécifiquement de classe Ig G et Ig M, ont un dosage qui se fait par méthode immuno-enzymatique.
Thrombophilies héréditaires ou constitutionnelles
Elles sont constituées par les FDR congénitaux et ces derniers sont à évoquer en cas de d’épisodes répétés de thromboses ou de contexte familial. Ils peuvent être associés entre eux ou associés à la présence de FDR favorisants. Les FDR génétiques de thrombose veineuse étaient au nombre de trois (déficits en AT, protéine C, et protéine S) mais n’étaient retrouvés que chez environ 15% de s patients présentant une MTEV récidivante (49).
La plupart de ces déficits sont quantitatifs et traduisent une diminution de l’activité fonctionnelle et du taux d’antigène. Parfois on observe des déficits qualitatifs où l ’activité fonctionnelle est diminuée et le taux d’antigène normal. Dans tous les cas ces déficits sont tous les trois transmis selon le mode autosomique dominant.
Par ailleurs ont été décrites d’autres causes de thrombose : les mutations du facteur V et du gène de la prothrombine, de s taux élevés d e f acteur VIII, l’hyperhomocystéinémie, certaines dysfibrinogénémies.
Déficits en protéine C
Le système de la protéine C (PC) n’est connu depuis le début des années 1980 (36). Les manifestations thrombotiques veineuses et/ou artérielles surviennent en général avant l’âge de 50 ans.
Les anomalies moléculaires responsables des déficits en PC sont extrêmement hétérogènes. Certains sujets ont des complications thrombotiques sévères à la naissance, d’autres expriment leur déficit de façon plus tardive.
La PC est une glycoprotéine vitamine K-dépendant, inhibiteur physiologique de la coagulation et elle est synthétisée par le foie. La PC circule dans le plasma sous forme inactive.
Le système de la PC est basé sur l’action d’une enzyme protéolytique la protéine C activée (PCa). Ainsi la PC, après activation par la thrombine, en présence de deux cofacteurs : la thrombomoduline présente à la surface des cellules endothéliales et de la protéine S, inactive par protéolyse les facteurs Va et VIIIa. Un déficit en PC entrainera donc un défaut d’élimination des facteurs V et VIII activés, d’où une production accrue de thrombine, qui transforme le fibrinogène en fibrine d’où une tendance thrombotique. De plus, la PCa stimule le système fibrinolytique(17).
Il existe deux types de déficit en PC :
Déficits quantitatifs dits de type I Ces déficits regroupent trois phénotypes :
– les déficits modérés où le taux de PC est compris entre 30 et 70%, plus souvent retrouvés chez les hétérozygotes et responsables d’une maladie thromboembolique récidivante.
– les déficits avec un taux de PC < 30%, chez les homozygotes et hétérozygotes entrainant un défaut d’expression plus ou complet du gène. Ces déficits se traduisent par une TVP un peu tardive
– les déficits sévères homozygotes ou hétérozygotes où le taux de PC <1 % est indétectable.
Chez certains patients ce d éficit entraine des complications thrombotiques sévères avec le plus souvent un purpura fulminans (64).
Déficits qualitatifs dits de type II
Ces déficits sont plutôt rares et sont au nombre de deux :
– les déficits avec un taux de PC normal et une activité protéasique diminuée pouvant être déterminée par les méthodes anticoagulantes et amidolytiques
– les déficits présentant un d éfaut de l’activité anticoagulante déterminée par méthode de coagulation.
Pour la recherche d’un déficit en PC il est recommandé de mesurer d’emblée l’activité anticoagulante après activation de la protéine C par un venin de serpent (43).
D’autres mesures plus spécialisées permettent de typer les déficits en PC, quantitatifs (type I) et qualitatif (type II).
Il s’agit de la mesure de l’activité amidolytique de la PC vis-à-vis d’un substrat chromogène et de la mesure de l’antigène par une méthode Elisa (1). Le diagnostic d’un déficit en PC devra être effectué en dehors de tout traitement par les AVK.
Déficits en protéine S
La protéine S (PS) est une glycoprotéine plasmatique vitamine K-dépendante, cofacteur de la PCa pour l’inactivation des facteurs V et VIII activés.
Elle est synthétisée par le foie, les cellules endothéliales de la paroi vasculaire et les mégacaryocytes. La PS circule dans le plasma sous forme liée (60 à 65% de la PS totale) à la C4b Binding Protein de façon réversible et sous forme libre qui est la forme active représentant 35 à 40%.
Les déficits en PS notés sont de trois types :
– type I : il s’agit d’un déficit quantitatif lié à des anomalies génétiques responsables de la diminution de la synthèse normale de PS
– type II : déficit qualitatif lié à une diminution de l’activité fonctionnelle de la PS c’est-à-dire anticoagulante avec des taux de PS totale et PS libre normaux
– type III : déficit qualitatif avec diminution du taux de PS libre et PS totale normale.
Il est actuellement possible de mesurer l’activité de la PS, cofacteur de la PCa, par une technique de coagulation ; la PS libre (antigène libre) et la PS totale sont mesurées par des techniques Elisa (43). Par ailleurs le taux de PS est diminué chez la femme enceinte ou sous contraception (1, 22), chez le drépanocytaire SS, l’enfant, en cas de traitement par les AVK. Ces situations sont à t enir en compte lors de l’exploration.
Déficits en Antithrombine (AT)
Ces déficits sont décr its depuis 1965 par Egeberg (35). L’AT synthétisée par le foie est le principal inhibiteur physiologique de thrombine. Elle inhibe la thrombine et le facteur Xa mais aussi les autres facteurs de la cascade de coagulation (IXa, XIa, XIIa) et cet effet est considérablement amplifié par la présence de l’héparine dont elle est le cofacteur. L’AT appartient à la famille des serpines, inhibiteurs des sérine-protéases.
Une classification permet de distinguer :
– les déficits quantitatifs (type I) hétérozygotes caractérisés par une diminution parallèle de l’activité et de l’antigène de l’AT
– les déficits qualitatifs (type II), caractérisés par une dissociation entre l’activité de l’AT diminuée et l’antigène qui est normal (58, 59). Par comparaison aux déficits en PC et PS, le déficit en AT serait pl us fréquemment associé à d es complications thrombotiques sévères et le premier épisode thrombotique survient le plus souvent avant 40 ans.
Le diagnostic des déficits en AT repose sur l’utilisation d’une méthode permettant la mesure de l’activité cofacteur de l’héparine en présence d’héparine ou l’activité progressive en son absence et une méthode immunologique pour typer le déficit.
L’évaluation de l’activité cofacteur de l’héparine par méthode amidolytique est recommandée en première intention. Cette technique de mesure utilise de préférence une thrombine bovine et elle permet de mesurer la vitesse initiale de l’inhibition de la thrombine par l’AT en présence d’héparine.
Lorsque l’activité cofacteur de l’héparine est diminuée (< 80%), le dosage par une méthode immunologique devient impératif et parmi ces méthodes : immuno-diffusion radiale de Mancini, électro-immuno diffusion de Laurell ou néphélimétrique.
Ce dosage permet de différencier un déficit de type I (80% des cas) lorsque la concentration en AT est < 80% d’un déficit de type II.
Résistance à la protéine C activée et facteur V Leiden
En 1993 Dahlbäck a identifié une anomalie, la résistance à la protéine C (RPCa) (28).
Le test original reflète dans 90 à 95% des cas qu’il s’agit d’une mutation unique du gène du facteur V qui conduit au remplacement de l’arginine en position 506 du f acteur V par une glutamine (mutation Q506) (9). Cette mutation altère alors le premier site de clivage du facteur V activé par la PCa, ce facteur muté ou facteur V de Leiden est de fait résistant à l’action protéolytique de la PCa. La RPCa est la plus fréquente des anomalies biologiques retrouvées chez les patients ayant des antécédents personnels de thrombose veineuse, elle serait retrouvée selon les études chez 20 à 40% des sujets d’origine caucasienne ayant présenté une thrombose (32).
Aussi, cette mutation Q506 n’a pas été retrouvée en Asie et en Afrique (75).
Par ailleurs le risque thrombotique est majoré lorsque le sujet est porteur de la mutation à l’état homozygote, il en est de même lorsque d’autres FDR génétiques tels que les déficits en PC ou PS sont associés à la mutation Q506 (78).
La détermination da l a mutation du facteur V Leiden se fait sur l’ADN ou l’ARN après amplification de la région exon/intron de l’exon 5 du gène du facteur V.
Transition G20201A du gène de la prothrombine
Une mutation du gène de la prothrombine a été mise en évidence en 1996 par l’équipe de Bertina chez 18% de sujets sélectionnés ayant eu une thrombose et chez lesquels une histoire familiale de thrombophilie a été retrouvée, contre 1% dans le groupe témoin (68).
La recherche de la mutation peut être faite par la biologie moléculaire.
L’augmentation du taux de facteur VIII
L’augmentation du taux de facteur VIII plasmatique au dessus de 150 %, qu’elle soit génétique ou acquise pourrait être un facteur additionnel prédisposant à la thrombose veineuse.
Ce taux varie selon l’âge, le sexe et peut être influencé par certaines situations telles que la grossesse, l’inflammation.
Il est à noter également l’augmentation d’autres facteurs biologiques tels que la protéine Z.
Dysfibrinogénémies
La prévalence des cas de dysfibrinogénémie dans une population ayant présenté un accident thromboembolique est très faible et est estimée < 1% (47).
Les dysfibrinogénémies constitutionnelles sont généralement asymptomatiques. Elles se manifestent souvent par une hémorragie
(25% des cas) et sont dans 20% des cas associées à un risque de thrombose veineuse ou artérielle (47). Par ailleurs une
augmentation de perte fœtale peut être notée ainsi qu’une incidence élevée de thrombose.
Ces anomalies sont dépistées par l’allongement du temps de Quick et l’abaissement du taux de fibrinogène par méthode chronométrique.
THROMBOPHILIE ET RECIDIVES DE THROMBOSE
Certains sujets ont une tendance à développer des accidents thromboemboliques en raison d’une anomalie constitutionnelle ou acquise de l’hémostase : c’est la thrombophilie.
On doit la rechercher dans les cas suivants :
– thrombose chez un patient jeune (moins de 45 ans)
– thromboses récidivantes
– thrombose avec antécédents familiaux
– avortement à répétition
– femme sous contraceptif oral : combiné ou progestatifs seuls
– après chirurgie, immobilisation prolongée
Il est habituel de rechercher de façon exhaustive les FDR de thrombophilie chez les patients qui ont eu une TVP.
Cependant, il est difficile de déterminer avec précision le risque de récidive chez un patient donné en raison du nombre important de FDR.
Selon les différentes études, le taux de récidive atteint 20% dans l’année qui suit l’arrêt des traitements anticoagulants et 35% à 2 ans.
Le risque de r écidive d’un premier épisode thromboembolique veineux (TEV) justifie une prophylaxie secondaire. Et le traitement anticoagulant est une arme double tranchant dans la mesure où il réduit le risque thrombotique, mais au prix d’une augmentation du risque hémorragique. Ces deux aspects sont à prendre en compte lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque d’une anticoagulation au long cours.
Certaines caractéristiques cliniques du premier épisode thromboembolique veineux permettent de mieux cerner le risque de récidive. Ainsi, le risque de r écidive est élevé chez les patients ayant un FDR persistant, comme un cancer. A l’opposé, les accidents TEV provoqués par un FDR transitoire s ont à faible risque de récidive. Les caractéristiques intrinsèques des patients (sexe, âge, existence d’une thrombophilie héréditaire) sont également à pr endre en compte pour l’évaluation du risque de récidive (95).
1. Déficits en protéine C, protéine S, antithrombine et récidive Le déficit en PC expose au risque de développement de thromboses veineuses. En l’absence de traitement par concentrés de PC, l’issue du déficit homozygote en PC est rapidement fatale. La forme hétérozygote du déficit est beaucoup plus fréquente et se traduit cliniquement par l’apparition de TVP et d’EP pouvant être récidivante. Le traitement de la forme hétérozygote est essentiellement préventif : traitement anticoagulant par antivitamines K (AVK) pour éviter la récidive des thromboses.
Le risque de récidive associée au dé ficit d’un inhibiteur de la coagulation est dès fois considéré comme étant moins certain à cause de leur rareté (86).
Selon Brouwer et al. (18) le risque de récidive après un premier évènement spontané ou provoqué était élevé, de plus avec la concomitance des défauts thrombophiliques, le risque de récidive est la même pour les patients avec un seul défaut ou avec deux ou plusieurs défauts. Après leur étude ils considèrent le risque de récidive élevé chez les patients avec un déficit héréditaire en protéine C, protéine S ou antithrombine.
D’après De Stefano et al. (33), l’AT était un FDR indépendant de la récidive alors que les patients avec un déficit en PC ou PS avaient une augmentation marginale du risque de récidive situé entre 0,9 à 2,2.
Cependant d’autres études ont trouvé que le risque de récidive chez les patients avec ces anomalies thrombophiliques était similaire au r isque chez les patients ne souffrant pas de ces anomalies thrombophiliques (8, 20,31).
2. SAPL et récidive
Le SAPL constitue une maladie avec un f ort risque de récidive. Les données de la littérature suggèrent que chez les patients avec un SAPL, la prise au long cours d’AVK (INR 2-3) est efficace pour prévenir les récidives thrombotiques veineuses et peut-être
aussi pour les manifestations thrombotiques artérielles (87). Par ailleurs certains auteurs ont montrés que les thromboses à répétition font partie de la définition du SAPL et que certains patients peuvent présenter des thromboses récidivantes, dues non seulement à un syndrome des antiphospholipides avec un TCA normal, mais aussi à une résistance de la PCa liée à l’existence de mutation Leiden du Facteur V (73).
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : Revue de la littérature
I.RAPPEL S UR L A MALADIE THROMBO-EMBOLIQUE VEINEUSE
1. Définitions
1.1 Maladie thromboembolique veineuse
1.2 Thrombose veineuse profonde
1.3 Embolie pulmonaire
2. Epidémiologie
2.1 Dans le monde
2.2 En Afrique
2.3 Au Sénégal
3. Physiopathologie
3.1 La stase veineuse
3.2 L’altération de la paroi veineuse
3.3 L’activation des facteurs de l a co agulation et l a fibrinolyse
4. Diagnostic clinique et topographique des autres localisation
4.1 Thrombose veineuse profonde des membres inférieurs
4 .2 Thrombose veineuse profonde des membres supérieurs
4.3 T hrombose de l a veine superficielle (TVS) des membres inférieurs
4.4 Thrombose de la veine porte
4.5 Thrombose veineuse pelvienne
4.6 Maladie post-thrombotique veineuse
4.7 Thrombose veineuse cérébrale (TVC)
5. Facteurs de risque (FDR) de la maladie thromboembolique.
5.1 Thrombophilies acquises
5.1.1 L’âge
5.1.2 L’immobilisation prolongée
5.1.3 La chirurgie
5.1.4 La grossesse et le post-partum
5.1.5 Les cancers
5.1.6 Les hémopathies malignes
5.1.7 L a contraception œ stro-progestative et autres traitements hormonaux substitutifs (THS)
5.1.8 Le syndrome des antiphospholipides (SAPL)..
5.2 Thrombophilies héréditaires ou constitutionnelles
5.2.1 Déficits en protéine C
5.2.2 Déficits en protéine S
5.2.3 Déficits en antithrombine
5.2.4 Résistance à la protéine C activée (Facteur V Leiden)
5.2.5 Transition G20201A du gène de la prothrombine
5.2.6 Hyperhomocystéinémie
5.2.7 L’augmentation du taux de facteur VIII
5.2.8 Dysfibrinogénémie
II. THROMBOPHILIE ET RECIDIVES
1. Déficits en PC, PS, antithrombine et récidive
2. SAPL et récidive
3. Autres facteurs de risque et récidive
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. OBJECTIFS
1. Objectif général
2. Objectifs spécifiques
II. PATIENTS ET METHODES
1. Type d’étude
2. Cadre de l’étude
3. Patients
4. Méthodes
4.1 Procédure de collecte des données
4.2 Analyse des données
4.3 Variables étudiées
4.3.1 Cliniques
4.3.2 Biologiques
4.4 Détermination des variables biologiques
4.4.1 Etape pré-analytique
4.4.2 Etape analytique
III. RESULTATS
1. Résultats globaux
1.1 Variables cliniques
1.2 Variables biologiques
2. Résultats analytiques
IV. DISCUSSION
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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