Soutenance mémoire
Les interactions entre les rayonnements ionisants et la matière sont au cœur de nombreuses études dans des domaines de recherche qui se situent souvent aux frontières de la physique, de la chimie et de la biologie. Ces études permettent de comprendre les effets du rayonnement, notamment sur les organismes biologiques. Ceux-ci sont exposés quotidiennement à de faibles doses de rayonnements ionisants provenant de multiples sources, par exemple, de l’air, des sols, des rayonnements cosmiques… L’évolution des espèces vivantes sur Terre s’est faite notamment en présence de rayonnements ionisants. Cependant, les effets de ces rayonnements ne sont pas toujours entièrement compris. Pour cela, il est nécessaire de faire appel à la recherche fondamentale (physique des particules, physique nucléaire, physique atomique…) afin de mieux comprendre, analyser et prédire les processus d’interaction entre les rayonnements ionisants et le vivant. Par ailleurs, de nos jours, en médecine, plusieurs techniques utilisent les rayonnements ionisants, notamment à des fins thérapeutiques.
Par exemple, la radiothérapie a vu le jour au début du XXème siècle suite à la découverte des rayons X dans le domaine de la radioactivité. La radiothérapie est le traitement des cancers le plus fréquent avec la chirurgie. Environ 216 400 personnes atteintes de cancer suivaient une radiothérapie en 2017 en France [1]. Cette technique consiste à utiliser des rayons X, permettant d’induire la mort cellulaire en déposant de l’énergie dans la zone tumorale par ionisation. Ces photons X ont la capacité de traverser les tissus humains afin de déposer leur énergie en profondeur. Les photons utilisés pour le traitement de radiothérapie ont une énergie comprise entre quelques centaines de keV et quelques dizaines de MeV. Dans cette gamme d’énergie, les photons vont interagir avec la matière biologique à travers trois processus : l’effet photoélectrique, l’effet Compton et la production de paires. Une partie ou la totalité de l’énergie du photon incident va être transférée aux électrons du milieu traversé.
C’est dans ce cadre que se situe une partie de l’activité de recherche du laboratoire CIMAP à Caen, portée sur l’étude des interactions entre les rayonnements ionisants et la matière. Notre équipe AMA (Atomes, Molécules et Agrégats), au sein de ce laboratoire, s’intéresse entre autre à l’irradiation des molécules d’intérêt biologique isolées ou environnées. En effet, peu d’études ont été effectuées sur la réponse de ces systèmes après irradiation par des rayonnements ionisants malgré l’intérêt fondamental de comprendre les processus radio-induits sur la matière biologique. Et jusqu’à présent, la plupart ont été réalisées en phase condensée vu la difficulté de mise en phase gazeuse des molécules biologiques.
Systèmes moléculaires d’intérêt biologique et pharmaceutique
Interactions moléculaires
Les interactions moléculaires sont à l’origine des phénomènes biologiques, comme le montre la relation entre structure et activité biologique. Les liaisons chimiques sont établies à partir des interactions entre les électrons de valence des atomes concernés : les liaisons covalentes par le partage d’électrons et les liaisons non-covalentes par des interactions par exemple de type dipôle-dipôle.
Liaisons covalentes
La liaison covalente est une liaison chimique dans laquelle des électrons de valence sont partagés entre deux atomes. Chaque type d’atomes peut établir un certain nombre de liaisons covalentes avec d’autres atomes, en fonction de sa configuration électronique. La longueur et l’énergie de liaison dépendent des atomes mais aussi de l’ordre de la liaison : plus il est élevé, plus cette liaison est courte et forte (de l’ordre de plusieurs centaines de kJ/mol). Nous pouvons par exemple citer le cas de la liaison entre deux atomes d’oxygène, la liaison simple (dans l’ozone) possède une énergie de 145 kJ/mol [2], tandis que celle de la liaison double (du dioxygène) est de 498 kJ/mol [3]. Dans le cas où les deux atomes ont une différence d’électronégativité, le nuage électronique est déporté vers l’atome le plus électronégatif qui a alors une charge partielle négative : la liaison covalente est dite polarisée. Les liaisons covalentes ont un rôle structural fondamental permettant la cohésion intra et intermoléculaire. Par exemple, la structure des biomolécules est fortement déterminée par les liaisons covalentes entre les atomes de carbone, hydrogène, azote, oxygène, soufre… Les peptides et les protéines sont composées, de plus, par un enchaînement linéaire d’acides aminés liés par une liaison covalente, la liaison amide, appelée liaison peptidique. En effet, l’acide carboxylique et l’amine portés par les acides aminés impliqués forment une liaison peptidique et une molécule d’eau à partir de deux acides aminés . Ce type d’interaction est essentiel pour la structure primaire des protéines.
Liaisons non-covalentes
Les interactions différentes des liaisons covalentes sont appelées interactions non-covalentes, elles sont considérées comme des interactions faibles puisque leur énergie est de l’ordre de 10 kJ/mol, soit dix fois moins que les liaisons covalentes. Il existe une multitude de types de liaisons non-covalentes, selon les éléments chimiques intervenant dans l’interaction. Ces interactions sont essentielles pour la structure tridimensionnelle des biomolécules. Cette thèse est centrée sur les systèmes moléculaires non-covalents. Aussi, nous allons décrire, maintenant les principales liaisons non covalentes.
Liaison ionique
Les interactions ioniques, dites aussi ponts salins, sont les plus fortes des interactions noncovalentes. Les liaisons ioniques ne peuvent se former qu’entre des ions de signe opposé. Elles se forment entre un atome métallique donneur d’électron ou un autre atome accepteur de proton et devenant un ion chargé positivement, et un atome accepteur d’électron ou un donneur de proton devenant alors un ion chargé négativement. Les interactions ioniques ne stabilisent pas fortement les structures secondaires, tertiaires et quaternaires des protéines (les acides aminés chargés sont souvent en surface et font des liaisons avec l’eau). Nous pouvons aussi citer l’exemple du sodium (Na), qui, lorsque mis en présence de chlore (Cl) lui transfère un électron ; ainsi, les ions N a+ et les ions Cl− forment le chlorure de sodium.
Liaison hydrogène
La liaison hydrogène (notée liaison H) est une liaison électrostatique de type charge-dipôle. Elle est souvent intermoléculaire et peut être intramoléculaire si la nature des atomes et la géométrie de la molécule le permettent. Cette liaison est créée entre un atome d’hydrogène déjà attaché par une liaison covalente à un autre atome électronégatif appelé donneur, généralement un oxygène, un azote ou un soufre dans les biomolécules, et un atome accepteur électronégatif. Cette liaison est plus faible que la liaison covalente classique et plus forte que les liaisons de Van Der Waals. Les liaisons hydrogène sont très importantes pour les assemblages macromoléculaires, les protéines, mais aussi dans les acides nucléiques, et sont à l’origine de la reconnaissance moléculaire de ligands par des récepteurs. La création de liaisons hydrogène entre paires azotées est le phénomène chimique par lequel la complémentarité des deux brins d’ADN et ARN existe .
Liaisons de type Van der Waals
Une liaison de Van der Waals est définie comme un ensemble d’interactions dipolaires entre atomes ou molécules, que ce soient des dipôles permanents de molécules polaires ou des dipôles induits par interaction. Les liaisons de Van der Waals sont plus faibles que les liaisons covalentes et les liaisons ioniques, et généralement, elles sont légèrement plus faibles que les liaisons hydrogène. Elles sont de trois types : tout d’abord, les forces de Keesom proviennent des interactions dipôle-dipôle, qui se produisent entre deux molécules polaires qui disposent de moments dipolaires permanents. Ensuite, les forces de Debye sont des interactions dipôle-dipôle induit qui s’effectuent entre une molécule polaire et une molécule ou atome non polaires (dits aussi apolaires) dans lesquels le champ électrique produit par la molécule polaire modifie le nuage électronique de façon à induire un dipôle. Et enfin, les forces de dispersion de London sont des interactions dipôle induit-dipôle induit intervenant entre deux molécules ou atomes apolaires.
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Table des matières
1 Introduction générale
2 Systèmes moléculaires d’intérêt biologique et pharmaceutique
2.1 Interactions moléculaires
2.1.1 Liaisons covalentes
2.1.2 Liaisons non-covalentes
2.1.2.1 Liaison ionique
2.1.2.2 Liaison hydrogène
2.1.2.3 Liaisons de type Van der Waals
2.2 les molécules d’intérêt biologique
2.2.1 Acides nucléiques
2.2.2 Acides aminés, peptides et protéines
2.2.2.1 Acides aminés
2.2.2.2 Peptides
2.2.2.3 Protéines
2.3 Les molécules d’intérêt pharmaceutique
2.4 Conclusion
3 Méthodes expérimentales pour l’étude de molécules d’intérêt biologique ou pharmaceutique en phase gazeuse
3.1 Production et contrôle des systèmes moléculaires
3.1.1 Sources de systèmes moléculaires en phase gazeuse
3.1.2 Sélection et guidage d’ions
3.1.3 Piégeage des ions
3.2 La détection
3.3 Techniques expérimentales d’analyse
3.3.1 Spectrométrie de masse à temps de vol
3.3.2 Spectrométrie de masse à résonance cyclotronique ionique
3.3.3 Spectrométrie de mobilité ionique
3.4 Activation des systèmes moléculaires
3.4.1 Activation par collision avec un gaz
3.4.2 Activation par ajout ou détachement d’électron
3.4.2.1 Dissociation par capture d’électron (ECD)
3.4.2.2 La dissociation par transfert d’électron (ETD)
3.4.2.3 La dissociation par détachement d’électron (EDD)
3.5 Rayonnements ionisants
3.5.1 Interaction photon-matière
3.5.2 Photo-absorption moléculaire
3.5.2.1 Photo-absorption UV-VUV
3.5.2.2 Photo-absorption X
4 Étude des processus photo-induits dans les complexes non-covalents de la vancomycine
4.1 Dispositif expérimental et lignes de faisceaux
4.1.1 Dispositif expérimental Paultje : Spectromètre de masse à temps de vol utilisée en mode linéaire ou réflectron
4.1.2 Synchrotron BESSY II
4.1.2.1 La ligne de photons VUV
4.1.2.2 La ligne de photons X
4.2 Résultats et discussions
4.2.1 Étude des espèces protonées dans la gamme d’énergie VUV
4.2.1.1 Vancomycine isolée protonée
4.2.1.2 Effet de la dimérisation
4.2.1.3 Modèle du récepteur
4.2.1.4 Effet de la complexation du modèle du récepteur avec la vancomycine
4.2.2 Études des espèces déprotonées dans la gamme d’énergie VUV
4.2.2.1 Vancomycine isolée déprotonée
4.2.2.2 Complexe déprotoné
4.2.3 Identification d’un ensemble de modifications post-traductionelles par photoabsorption X
4.3 Conclusion
5 Effets de la nano-solvatation sur les processus induits par capture ou transfert d’électron dans des tri-peptides protonés
5.1 Description des dispositifs expérimentaux
5.2 Simulation de la structure géométrique et de la section efficace de collision de complexes KYK-CE
5.3 Résultats et discussions
5.3.1 Tri-peptide isolé
5.3.2 Effet de la nano-solvatation
5.4 Conclusion
6 Conclusions
