Systèmes hétérocycliques

Systèmes hétérocycliques

Synthèse de la 1, 5-benzodiazépine-2,4-dione

Parmi les méthodes de synthèse de la 1 ,5-benzodiazépine-2,4-dione, décrites dans la littérature, nous avons adopté celle décrite par E. M. Essassi et col. [18]. En effet, cette méthode présente les avantages d’être facile à mettre en oeuvre avec un excellent rendement et se fait à partir de produit de départ peu cher. Ainsi la condensation d’orthophénylènediamine avec l’acide-malonique sous un chauffage modéré, dans une solution d’acide chlorhydrique 4N conduit à la formation de la 1,5-benzodiazépine-2,4-dione. Les résultats de cette réaction dépendent, très étroitement des conditions expérimentales (quantités stoechiométrique des réactants, durés de la réaction et pH du milieu réactionnel). Par ailleurs, la condensation mole à mole de l’orthophenylènediamine et de l’acide malonique, dans l’acide chlorhydrique à reflux pendant trente minutes, conduit à la 1,5-benzodiazépine-2,4-dione 34 accompagnée d’un composé ouvert de type amidique 35 (Schéma 15).

Alkylation de la 1,5-benzodiazépine-2,4-dione en positions 1 et 5 

Parmi les travaux réalisés dans le but de l’alkylation de la 1,5-benzodiazépine 2,4-dione en positions 1 et 5 décrite dans la littérature, nous avons adopté celle décrite par I.C. Alaoui et al.[26], dans les quelles ils ont réalisé la condensation de la 1,5-benzodiazépine-2,4-dione 51 avec deux équivalents du chlorure de benzyle dans des conditions de la catalyse par transfert de phase liquide-solide, dans le DMF, conduit à la formation du composé 36 avec un excellent rendement (schéma 16). Pour notre part, nous avons choisie d’étudier l’action de l’iodure de méthyle sur la 1,5-benzodiazépine-2,4- dione dans les conditions de catalyse par transfert de phase liquide-solide, dans le DMF comme solvant en utilisant le bromure de tétra-n-butyle ammonium comme catalyseur, la réaction conduit à la formation du composé 37 avec un rendement de 87% (schéma17). Pour l’établissement de la structure du dérivé synthétisé 37, nous avons eu recours aux méthodes spectroscopiques usuelles (RMN 1H, 13C et spectrométrie de masse).

En effet le spectre RMN 1H (figure 1) présente un système AB entre 3.27 et 3.44 ppm (J = 12.30 Hz) caractéristique de deux protons du groupe méthylène en position 3, un singulet intense à 3.43 ppm attribuable aux six protons du groupement CH3-N, et un massif centré à 7.31ppm correspond aux protons aromatiques. Sur le spectre RMN 13C (figure 1), nous notons, principalement, la présence de quatre signaux à 165.82, 136.27, 44.34 et 35.49 ppm attribués respectivement aux deux carbones quaternaires du groupement C=O, deux carbones quaternaires aromatiques, le CH2 de position 3 et les deux CH3-N, et deux autres à 126.35 et 122.72 ppm correspondants aux quatre CH aromatiques. Sur le spectre de masse (DIC/NH3), on note la présence de pic moléculaire à [M+1] : 205 relatif au composé.

Action du bromure d’allyle sur la 1,5-diméthyl-1,5-benzodiazépine-2,4-dione 

La réaction de condensation de la 1,5-diméthyl-1,5-benzodiazépine-2,4-dione 37 avec le bromure d’allyle en présence de la tertiobutylate de potassium comme base, a été effectuées à -10°C pendant 1h, pendant 24 h à température ambiante et sous atmosphère d’azote dans le diméthylformamide (DMF) comme solvant, pour conduire à la formation du3-allyl-1,5-diméthyl-1,5-benzodiazépine-2,4-dione 38 avec un rendement de 73% (schéma 18). Le spectre RMN 1H pris dans CDCl3 du composé 38 (figure 3) met en évidence, entre autres, trois multiplets centrés à 2.75, 5.00, et 5.80 ppm attribuables respectivement aux deux protons du groupe CH2 lié au carbone C3, aux deux protons du méthylène vinylique et au protonvinylique. Un triplet résonne à 3.14 ppm (J= 7Hz) dû au proton porté par le carbone C3, unsingulet très intense à 3.43 ppm relatif aux six protons de deux groupements CH3-N, et en fin Les protons aromatiques résonnent entre 7.28 et 7.35 ppm. Sur le spectre RMN 13C (figure 4), on peut noter la présence de deux signaux à 166.82 et 136 ppm correspondants respectivement aux deux carbones quaternaires des deux groupements C=O et les quatre carbones quaternaires aromatiques. Un signal à 136.13 ppm correspond au CH vinylique, aussi deux signaux résonnent à 126.62 et 122.91 ppm attribuables aux CH aromatiques. On peut noter aussi la présence des déplacements chimiques 116.49, 48.40, 35.70 et 29.87 ppm correspondants respectivement aux méthylène vinylique, CH de la position 3, deux CH3-N, et le CH2 lié au carbone C3. Sur le spectre de masse (DIC/NH3), on note la présence de pic moléculaire à [M+1] :245 relatif au composé 38.

Synthèse et réactivité des oxydes de nitrile 

Les oxydes de nitrile ou 2-isoxasolines sont des hétérocycles à 5 atomes comportant un atome d’oxygène et un atome d’azote contigus ainsi qu’une liaison double sur l’azote. Elles sont apparentées aux oxazoles qui sont l’hétérocycle de base de cette famille. La comparaison des 2-isoxazolines par rapport à leurs isomères 3-et 4-isoxazolines montre que la double liaison qui se trouve sur l’azote confère des propriétés assez différentes aux premières relativement aux dernières. En effet, les 2-isoxazolines sont plus faciles à préparer mais surtout, elles sont plus stables à température ambiante, ils sont comptés parmi les espèces chimiques les plus réactives [8]. Leur utilisation, en synthèse organique, est très répondue, puisqu’ils sont facilement obtenus à des produits commerciaux. Étant donné leur forte aptitude a se dimériser, voir même se polymériser [9, 10] en absence de toute forme acétylénique ou oléfinique, ils sont directement générés in situ en présence d’un excès de dipolarphile dans des solutions diluées a des températures basse, ainsi par une addition lente de réactifs [11,12]. Les 2-isoxazolines ont deux propriétés intéressantes au niveau synthétique: elles ont un point d’arrivée intéressant, puisque plusieurs molécules d’intérêt biologique comportent un cycle 2-isoxazoline et elles servent aussi d’intermédiaire clé de synthèse où leur formation est un point tournant pour la transformation de l’hétérocycle en d’autres fonctions.

L’hétérocycle isoxazoline a un intérêt dans plusieurs domaines. Il est très utilisé récemment en synthèse dans des champs d’applications diverses. L’équipe de Hwang a effectué la synthèse d’un herbicide A contre une plante parasitaire dans les cultures de riz en Corée. [13] L’ajout du difluorobenzène a augmenté l’efficacité herbicide de la molécule par rapport aux autres dérivés (Figure 1). La cycloaddition vers les isoxazolines a aussi été utilisée pour la création de nouveaux dérivés isoxazolines tricycliques C ayant un effet anti-dépresseur [14]. Quant aux nucléosides B des études préliminaires ont montré qu’un des dérivés inhibe l’activité du virus de l’herpès [15]. Un exemple examinant la compétition entre la réactivité des doubles liaisons carbone-carbone et carbone-azote des benzodiazépines vis-à-vis des oxydes de nitrile a été évoqué par Beltrame et coll.[16]. Ils ont obtenu, en plus de dimère du dipôle, deux monocycloadduits 41 et 42 obtenus respectivement à partir de la condensation du dipôle sur les deux sites dipôlarophiles carbone-carbone et carbone-azote de la 1,2-benzodiazépine 40 (Schéma1). Tandis que Ben el baghdadi et coll. [17] ont isolé un seul type de monocycloadduit 44 obtenue de l’addition du dipôle sur le site dipôlarophile carbone-carbone et non pas carbone-azote, (Schéma 2) la réaction est totalement péri et régiosélective. Cortés et coll. [18], [19] ont effectué la réaction de cycloaddition dipôlaire-1,3 des oxydes de nitriles sur les 1,5-benzodiazépine 45. Un seul type de cycloadduit 46 a été obtenu par la monocondensation du dipôle sur la double liaison carbone-azote substitué par le groupe aryle (Schéma 3). Cette réaction est péri et régiosélective.

Conclusion générale

Le travail que nous avons présenté dans ce mémoire au sein du laboratoire de Chimie Organique Appliquée (LCOA) a pour objectif, la synthèse de nouvelles 1,5-benzodiazépine- 2,4-diones substituées en position 3 et 1,5 , qui pourraient présenter des activités pharmacologiques potentielles. Nous avons utilisé, comme agent alkylant des deux azotes 1 et 5, le groupement méthyle pour obtenir la 1,5-diméthyl-1,5-benzodiazépine-2,4-diones 43, en traitant ce dernier par des composés monobromés et dibromés pour l’obtention des hétérocycles renfermant le système 1,5-diméthyl-1,5-benzodiazépine-2,4-diones alkylé en position 3, avec des rendements satisfaisants, par l’utilisation de tértiobutylate de potassium comme base forte. Ce qui fait l’objet du premier chapitre. L’alkylation par le dibromopropane en position 3 conduit à la formation de la 3-(3- bromo-propyl)-1,5-diméthyl-1,5-benzodiazépine-2,4-dione 45. Dans le deuxième chapitre de ce manuscrit, nous avons engagé la 3-allyl-1-di,5méthyl-1,5- benzodiazépine-2,4-dione, dans des réactions dipôlaires-1,3 avec le benzonitriloxyde. Cette étude n’est qu’un début d’une vaste étude expérimentale concernant la synthèse de nouvelles molécules renfermant, le noyau de la 1,5-benzodiazépine-2,4-dione pouvant trouver des applications dans le domaine pharmacologique.

Table des matières

Introduction générale
Chapitre I : Nouvelles 1,5-benzodiazépine-2,4-diones fonctionnalisées en position1 et 5 et en position 3
Introduction
Partie bibliographiques sur les 1, 5-benzodiazépine-2,4-diones
Partie théorique
I – Synthèse de la 1, 5-benzodiazépine-2,4-dione
II- Réactivité de la 1,5-benzodiazépine-2,4-dione
III- Alkylation de la 1,5-benzodiazépine-2,4-dione en positions 1 et 5
IV- Nouvelles 1,5-diméthyl-1,5-benzodiazépine-2,4-diones fonctionnalisées en position 3
Action du bromure d’allyle sur la 1,5-diméthyl-1,5-benzodiazépine-2,4-dione
Action de dibromopropane sur la 1,5-diméthyl-1,5-benzodiazépine-2,4-dione
Bibliographie
Chapitre II : Nouveaux systèmes hétérocycliques obtenus par cycloaddition dipolaire 1,3 à partir de la 1,5- diméthyl-1,5-benzodiazépine-2,4-dione
Introduction
Partie bibliographiques
Partie théorique
Partie expérimentale
Conclusion
Bibliographie

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