SYSTEMES A LIBERATION CONTROLEE DE SUBSTANCES ACTIVES

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CLASSIFICATION DES BIOMATERIAUX

Les biomatériaux peuvent être classés en deux grandes catégories tels que :
 Biomatériaux d’origine non vivante (métaux, céramiques, polymères de synthèse)
 Biomatériaux d’origine biologique (végétale ou animale)

BIOMATERIAUX D’ORIGINE NON VIVANTE

Métaux et alliages métalliques 

Ce sont en quelque sorte les « ancêtres » des biomatériaux puisque ce sont les premiers à avoir été utilisés pour faire des implants.
Le plus important de par le volume est l’acier inoxydable encore largement utilisé en chirurgie orthopédique . L’intérêt dans ce matériau réside dans ses propriétés alliant une bonne résistance à la corrosion et de bonnes propriétés mécaniques.
A côté il y a le titane qui est utilisé principalement en chirurgie orthopédique et pour réaliser les implants dentaires. On le trouve également dans les stimulateurs cardiaques et les pompes implantables. L’un des avantages principaux du titane est sa bonne biocompatibilité : l’os adhère spontanément au titane. Les alliages à mémoire de forme sont une variante intéressante de cette catégorie.
On utilise également des alliages de chrome, de molybdène, de cobalt, du tantale, etc.

Les polymères de synthèse

L’utilisation des polymères dans le domaine des biomatériaux est très variée. Ils sont dans l’ensemble des matériaux relativement « jeunes ».
La classification des polymères peut se faire selon les propriétés thermomécaniques. Ainsi on peut citer :
 Polymères thermoplastiques qui ont une structure linéaire ou ramifiée à liaisons covalentes. Ces chaînes sont liées par des liaisons covalentes de « Van der Waal » et d’hydrogène par exemple. Ils deviennent malléables lorsqu’ils sont chauffés, ce qui permet leur mise en forme aisée et recyclage.
Exemple :
• Polyéthylène 🙁 CH2-CH2)n
• Poly (chlorure de vinyle) :-(CH2-CHCl)n
 Polymères thermodurcissables : ils durcissent de façon irréversible sous l’action de la chaleur et /ou par ajout d’un réactif . Les chaînes sont liées dans l’espace par des liaisons fortes de type covalent. Nous sommes donc en présence d’un réseau tridimensionnel insoluble et infusible. Ils se dégradent lorsqu’on les chauffe et ne sont pas recyclables.
Exemple :
• Polyesters insaturés
• Epoxy
• Aminoplastes
 Elastomères : ils sont classés en deux familles telles que les élastomères thermodurcissables et les élastomères thermoplastiques [8].

Les céramiques

Classification des céramiques 

La céramique pouvant se définir comme un matériau non métallique, non organique qui a subi un traitement en pression et température (1100°C-1300°C).
On distingue deux classes de céramiques :
 les céramiques traditionnelles parmi lesquelles se trouvent les produits de terre cuite, les porcelaines, les faïences et les verres.
 les céramiques nouvelles en général obtenues à partir de produits frittés (agglomérés par chauffage). Dans cette classe on a les céramiques utilisées comme biomatériaux avec deux grandes catégories :
-les céramiques dites bio-inertes avec :
• les céramiques à base de métaux : l’alumine, le zircone
• les céramiques à base de nitrures et de carbures comme les carbures de silicium (HPSiC : hot pressed silicon carbid), les nitrites de silicium, les carbures et nitrures de titane (TiC, TiN),
– les céramiques dites bioactives comprenant :
• les céramiques à base de sels de calcium (hydroxyapatite, fluoro-apatite, phosphate tricalcique…)
• les verres et vitrocéramiques encore appelés Bioverres

La céramique d’hydroxyapatite

La céramique d’hydroxyapatite figure dans le groupe des céramiques à base de sels de calcium. Elle est la seule à avoir une composition proche de celle des os et des dents. Elle est biocompatible et des études ont montré que sur le plan histologique, il n’y a aucune tendance à l’encapsulation de ce biomatériau par le tissu mou.
L’hydroxyapatite n’est ni ostéogénique, ni ostéoinductrice. L’ostéoinduction est la conversion phénotypique de cellules du tissu mou en précurseur de tissu osseux par stimulation appropriée d’éléments tels que la matrice d’os déminéralisée ou la « bone morphogenic protein ».
L’ostéogenèse est la formation de tissus minéralisés par les ostéoblastes. L’hydroxyapatite est ostéophile et ostéoconductrice, elle agit comme un treillis pour la pénétration des vaisseaux et le dépôt consécutif d’os néoformés. Une greffe d’hydroxyapatite permettrait donc d’éviter ce passage par la résorption de l’os mort au niveau des ostéoblastes avant son remplacement par « creeping substitution » ; l’hydroxyapatite n’est donc pas résorbée, mais agit comme un agent ostéoconducteur qui est intégrée dans le tissu osseux néoformé.
Ces propriétés de l’hydroxyapatite en ont fait une candidate privilégiée en chirurgie osseuse avec de nombreuses applications, notamment dans la reconstruction cranio-faciale sous forme de blo poreux ; on l’utilise également sous forme de particules poreuses dans la réhabilitation alvéolaire et parodontale.
En chirurgie orthopédique, l’utilisation des céramiques d’hydroxyapatite est limitée au revêtement d’implants métalliques (principalement ceux à base de titane qui donnent une adhésion à la céramique), au comblement des pertes de substances osseuses et à l’augmentation des volumes mandibulaires.
Cependant il faut noter que l’hydroxyapatite utilisée seule a une résistance mécanique moindre conduisant à une fracture de l’implant. En plus de ses propriétés de réhabilitation des os endommagés, l’hydroxyapatite se prête à la mise au point de matrice hydroxyapatite / polymères pour la libération en continu de substances actives.

LES MATERIAUX D’ORIGINE BIOLOGIQUE 

Différents matériaux d’origine biologique sont utilisés comme biomatériaux. Ils sont soit d’origine végétale, soit d’origine animale.
On retrouve parmi ceux-ci :
 Les greffes (allogreffes, autogreffes, hétérogreffes)
 Le corail qui peut être utilisé en chirurgie orthopédique et /ou maxillo-faciale, grâce à la possibilité de recolonisation de ce matériau par les cellules osseuses ;
 Le collagène, d’origine animale (extrait de la peau) ou humaine (extrait du placenta humain) et dont les applications existantes ou envisageables sont très nombreuses :
• Cosmétologie et chirurgie esthétique,
• Pansements et éponges hémostatiques,
• Implants oculaires et pansements ophtalmologiques,
• Reconstruction de tissus mous et durs à l’aide de mélanges (collagènes-facteurs de croissance-Hydroxyapatite),
• Peau artificielle (derme) ;
 La cellulose, traditionnellement utilisée dans les membranes de dialyse, dont d’autres applications sont à l’étude, notamment comme ciment de prothèse de hanche.

SYSTEMES A LIBERATION CONTROLEE DE SUBSTANCES ACTIVES

La libération contrôlée est aujourd’hui un axe majeur de recherche pour l’industrie pharmaceutique. Elle offre la possibilité de libérer le principe actif au lieu désiré en augmentant la biodisponibilité et en limitant ses effets secondaires.

CLASSIFICATION DES SYSTEMES A LIBERATION CONTROLEE

On distingue deux types de classifications :
 une classification basée sur une libération en continu soumise à un contrôle chimique. Dans ce groupe l’on a :
• Les systèmes bio-érodibles,
• Les systèmes conjugués drogue-polymères.
 une classification basée sur un mécanisme de diffusion :
• les systèmes membrane-réservoir qui utilisent la diffusion et l’osmose,
• les systèmes diffusant à partir de matrices,
• les systèmes qui diffusent par érosion de polymères,
• les systèmes utilisant des polymères gonflables.
Les systèmes que nous allons étudier sont classés dans le groupe des systèmes diffusant à partir de matrices, celles-ci étant à base de céramique.

LES SYSTEMES A LIBERATION CONTROLEE A BASE DE CERAMIQUE

Ces trente dernières années, plusieurs variétés de céramiques ont été utilisées pour délivrer différentes molécules, non seulement à l’intérieur ou au voisinage des os, mais aussi en sous-cutané et en intramusculaire.
Ces céramiques sont des composés poly-cristallins et réfractaires, constitués d’un ou de deux métaux combinés avec des éléments non métalliques comme l’oxygène. Les plus utilisées sont l’hydroxyapatite, le phosphate tricalcique (TCP), le phosphate de calcium et d’aluminium (ALCAP), le phosphate de calcium et de zinc (ZCAP), le brushite, les nanoparticules de diamant. Elles présentent de nombreux avantages, car elles sont poreuses et présentent des qualités de biocompatibilité. Leur porosité, la taille des particules, le frittage, leur surface spécifique jouent un grand rôle dans la libération de principes actifs.

ELABORATION DES SYSTEMES A LIBERATION CONTROLEE

Les méthodes d’élaborations des systèmes que nous avons adoptées sont celles utilisées par DIOP et DIOUF [5, 24].
Les principaux matériaux utilisés sont :
 L’insuline ACTRAPID HM qui est une insuline humaine synthétisée par le laboratoire NOVO NORDISK. Cette insuline est produite par la technique de l’ADN recombinant (ADNr) sur Saccharomyces cerevisiae. Elle a une bonne distribution plasmatique, sa concentration plasmatique maximale est atteinte 1,5 à 2,5 heures après administration sous cutanée. Elle est utilisée dans le traitement de diabète surtout celui insulino-dépendant ou diabète de type I.
 La poudre d’hydroxyapatite
 L’eudragitL100
 EudragitRSPM

PROPRIETES DES MATIERES PREMIERES

L’INSULINE

C’est une hormone peptidique de formule brute C257H383N65O77S6, de poids moléculaire 5808 daltons, cristallisée (F=81°C).
Sa structure chimique représentée sur la figure 2 a été déterminée par Frederick SANGER [25]:
Elle est composée de deux chaines reliées entre elles par deux ponts disulfures, avec un troisième pont sur la chaîne courte au niveau de résidus cystéine :
– Chaîne A : A caractère acide et contient 21 acides aminés dont le premier est la Glycine, le dernier acide aminé est l’Asparagine avec un pont disulfure S-S entre la Cystéine 6 et Cystéine 11.
– Chaîne B : A caractère neutre et contient 30 acides aminés dont le premier est la Phénylalanine, le dernier est l’Alanine.
Si les ponts disulfures sont rompus, l’activité hypoglycémiante disparait.
L’insuline est une hormone hypoglycémiante, naturellement sécrétée par les cellules béta des ilots de Langerhans du pancréas. Dans chaque cellule béta l’insuline est synthétisée dans le réticulum endoplasmique puis modifiée dans l’appareil de golgi avant d’être libérée par exocytose et de passer dans le sang.
Elle contrôle donc le taux de glucose dans le sang. Le pancréas augmente sa production d’insuline lors des repas afin d’empêcher une augmentation trop importante de la glycémie, liée à la présence de glucides dans les aliments.
Elle permet l’absorption du glucose par les cellules musculaires et les adipocytes et permet également la conversion du glucose en glycogène ou en acides gras. Son rôle est donc de maintenir constant la concentration du glucose dans le sang. Ainsi, lorsque la sécrétion devient insuffisante il y a apparition du diabète.
En thérapie elle est utilisée uniquement en injection soit par voie intraveineuse, soit par voie sous cutanée par les personnes souffrantes de diabète de type I ou diabète insulinodépendant afin de réguler leur taux de glucose dans le sang (glycémie). L’insuline étant une protéine elle est détruite par les enzymes digestives ce qui la rend inefficace lorsqu’elle est administrée par voie orale.
Lors des compétitions, les sportifs s’en servent pour améliorer la récupération et l’endurance ainsi que pour obtenir un effet anabolisant. Son utilisation comporte de nombreux inconvénients tels que l’augmentation de la masse de graisse, une altération de la vision, un œdème, ou encore une hypoglycémie. L’hypoglycémie due à une diminution trop importante du glucose est la plus redoutée puisqu’elle peut entrainer un coma ou la mort du sujet.
Les flacons d’insuline non entamés (en réserve) doivent être conservés dans le réfrigérateur de préférence dans le bac à légumes, mais pas au congélateur où la température est inférieure à 0°C car le gel dénature très fortement l’insuline. Les flacons d’insuline entamés doivent être conservés, à la température ambiante et peuvent y rester plusieurs semaines. Par ailleurs des températures supérieures à 25°C – 30°C ou une exposition à la lumière peuvent réduire un peu l’efficacité de l’insuline.

L’EXCIPIENT : L’HYDROXYAPATITE

Elle constitue le principal excipient que nous avons utilisé pour le développement des systèmes à libération contrôlée. Elle a été synthétisée au laboratoire de Physique Pharmaceutique de l’Université Cheikh Anta Diop de Dakar.

STRUCTURE CHIMIQUE

La formule chimique de l’hydroxyapatite stœchiométrique est Ca10(PO4)6(OH)2. Il cristallise dans le système hexagonal selon le groupe d’espace : P63/m [27], exceptionnellement dans le système monoclinique du groupe d’espace : P21/b. Dans le système hexagonal, chaque atome de phosphore est entouré par quatre atomes d’oxygène formant un tétraèdre (figures 3 et 4) [28-30]. Les atomes de calcium forment des triangles empilés le long de l’axe c, axe d’ordre 6 entraînant ainsi la formation d’un canal où se trouvent les anions OH-. Ceux-ci sont plus mobiles que les autres atomes et déterminent les propriétés spécifiques des composés de l’apatite. La présence de ce canal dans la structure cristalline explique la facilité avec laquelle des substitutions anioniques et cationiques peuvent se produire dans cette structure ; ainsi :
– le Ca2+ peut être substitué par le Sr2+, Ba2+, Pb2+ ou Zn2+,
– le OH- par F- ,
– et PO43-par AsO43-.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LES BIOMATERIAUX
CHAPITRE I : LES BIOMATERIAUX
III DEFINITIONS DES BIOMATERIAUX
IV DOMAINES D’APPLICATION DES BIOMATERIAUX
V CLASSIFICATION DES BIOMATERIAUX
V.1. BIOMATERIAUX D’ORIGINE NON VIVANTE
V.1.1. Métaux et alliages métalliques
V.1.2. Les polymères de synthèse
V.1.3. Les céramiques
V.1.3.1. Classification des céramiques
V.1.3.2. La céramique d’hydroxyapatite
V.2. LES MATERIAUX D’ORIGINE BIOLOGIQUE
CHAPITRE II : SYSTEMES A LIBERATION CONTROLEE DE SUBSTANCES ACTIVES
I CLASSIFICATION DES SYSTEMES A LIBERATION CONTROLEE
II LES SYSTEMES A LIBERATION CONTROLEE A BASE DE CERAMIQUE
III ETUDE THEORIQUE DES PROFILS DE LIBERATION
III.1. L’EFFICACITE DE DISSOLUTION
III.2. LES PROFILS DE LIBERATION
DEUXIEME PARTIE :TRAVAIL EXPERIMENTAL
CHAPITRE I : ELABORATION DES SYSTEMES A LIBERATION CONTROLEE
I PROPRIETES DES MATIERES PREMIERES
I.1. L’INSULINE
I.2. L’EXCIPIENT : L’HYDROXYAPATITE
I.2.1. STRUCTURE CHIMIQUE
I.2.2. PREPARATION
I.2.3. CARACTERISATION PAR DIFFRACTION DES RAYONS X
I.2.4. CARACTERISATION PAR SPECTROSCOPIE IR
I.2.5. SURFACE SPECIFIQUE DES POUDRES
I.2.6. ECHANTILLONS DE POUDRE RETENUES
I.3. LES LIANTS
II LE MATERIEL DE LABORATOIRE
CHAPITRE II : EVALUATION DES SYSTEMES
I ESSAI D’UNIFORMITE DE MASSE
II ETUDE DE LA LIBERATION DE L’INSULINE
II.1. PROTOCOLE
II.2. PROFIL DE LIBERATION DES SYSTEMES
III DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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