Système monocytaire-macrophagique

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Le système monocytaire macrophagique

Les monocytes appartiennent au système des phagocytes mononuclées (ou système histiocytaire ou système monocyte-macrophage ou système réticulo-endothelial).

Origine

La monocytopoïèse s’effectue dans la moelle osseuse hématopoïétique à partir de précurseurs indifférenciés nommées cellules souches.Sous l’influence d’IL-3 et GM-CSF, une cellule souche totipotente entre en cycle et prolifère en de multiples cellules souches pluripotentes nommées CFU- GEMM. En proliférant, ces dernières perdent progressivement leurs potentialités de différenciation et donnent aissance à des cellules souches commises (engagées) vers la lignée granulo-macrophagique (CFU-GM). Les CFU-GM continuent à se multiplier et sous l’effet du M-CSF évoluent en monoblastes- promonocytes (monocytes immatures). Dans la moelle osseuse, les promonocytes se multiplient tout en continuant leur différenciation. Lorsque la maturation cellulaire est suffisante, les monocytes quittent la moelle osseuse et se retrouvent dans le sang (Figure 2). Les monocytes restent environ 24 heures dans le sang circulant puis quittent ce dernier pour les tissus où ils achèvent leur maturation et acquièrent des morphologies différentes en devenant un macrophage (Figures 3 et 4) au niveau tissulaire (histiocytes du tissu conjonctif, macrophages de la moelle osseuse, cellules de Küpffer du foie, macrophages a lvéolaires du poumon, macrophages des séreuses, cellules microgliales, ostéoclastes) soit en une cellule épithéloïde non macrophagique soit en cellules présentatrice d’antigène professionnelles (cellules réticulaires dendritiques, cellules interdigitées,cellules de Langerhans) [13].
Figure 2 : Monocyte (sang, X 100)
Figure 3 : Macrophage au repos (moelle, X 100)
Figure 4 : Macrophage en activité (moelle, X 100)

Fonctions 

Les monocytes macrophages exercent leurs actions grâce à leurs propriétés : mobilité, adhérence, phagocytose, digestion, sécrétions. Ainsi, ils assument plusieurs fonctions :
– fonctions métaboliques
Ils participent dans le recyclage du fer, la métabolisation des lipides, la régulation de l’hématopoïèse (GM-CSF, IL-1, IL-6), la régulationde l’hémostase (libération de facteur tissulaire pro-coagulant).
– fonctions immunitaires
Ils interviennent dans l’immunité non spécifique par la phagocytose, la réaction inflammatoire et la sécrétion de substance cytotoxiques. Ils contribuent dans l’immunité spécifique par le phénomène de coopération cellulaire en étant des cellules présentatrices d’antigène, en sécrétant des cytokines (IL-1, TNF,IFN pour stimuler les lymphocytesT (LT) helper ou Th, GM-CSF, G-CSF), en éliminant des cellules tumorales (stimulation des lymphocytes NK ou « natural killers » par sécrétiond’interleukine et TNF).

LES CYTOKINES

Le terme cytokine fut introduit par Stanley Cohen en 1974. Sous le terme générique de cytokines est regroupée une vaste famille de protéines qui comporte aujourd’hui une centaine de molécules. Les cytokines sont des glycoprotéines solubles, de faible poids moléculaire (de 6 à 60 Kda) qui médient et régulentla communication entre les différentes cellules de l’organisme (rôle de stimulation ou d’i nhibition). Elles sont impliquées dans la croissance et la différenciation cellulaire, la réparation tissulaire, l’inflammation et l’immunité. Leur production est inductible et leur mode d’action peut-être local (effet paracrine) ou sur la cellule productrice elle-même (effet autocrine) ou dans certaines circonstances, elles agissent sur le mode endocrine. La grande famille des cytokines inclut les interleukines (IL), terme crée en 1979 une époque où il n’existait de connue que deux interleukines (IL-1, IL-2). Actuellement, il existe plus d’une trentaine d’IL répertoriées : les chimiokines ou cytokines chimiotactiques constituant un groupe de cytokines de faible poids moléculaire avec faculté d’activer et de promouvoirla migration de leucocytes au sein des tissus [18], la famille du « Tumor Necrosis Factor alpha » TNF alpha impliquée dans l’inflammation et la phase aigue, isolée en 1975 par Carswell et al [19], les CSF (Colony Stimulating Factors) lesquels constituent des facteurs de croissance hématopoïétiques, le TGF (Transforming Growth Factor) qui sont des facteurs de croissance des tumeurs.
Les cytokines sont synthétisées surtout par les LT et les macrophages après activation ou stimulation.

SYNDROME D’ACTIVATION MACROPHAGIQUE

Historique 

Le syndrome d’activation (inappropriée) macrophagique (SAM) ou syndrome d’activation mono-macrophagique ou encore syndrome hémophagocytaire constitue une entité anatomoclinique aux limites encore imprécises, née de la redéfinition des histiocytoses.
Les macrophages ont été décrits pour la première isfo par Metchnikoff en 1887.
Ensuite en 1924, Ashoff utilisa le terme « système réticulo-endothélial ».
Le tableau clinique gravissime associé à une infiltration tissulaire par des histiocytes a été décrit par Robb-Smith en 1939 sous le termeed« réticulose médullaire histiocytaire ».
En 1952, c’est la reconnaissance d’une « réticulose hémophagocytaire familiale » par Farquar et Claireaux.
L’année 1962 fut marquée par l’utilisation par Mackness du terme « activation ».
En 1966, Rappaport utilisa le terme « d’histiocytose maligne ».
C’est seulement dans les quinze dernières années que cette entité d’histiocytose maligne a été démembrée et que le terme de syndromehémophagocytaire ou activation
macrophagique a été défini par Histiocytel’ Society pour caractériser la prolifération et l’activation des cellules phagocytaires mononucléées.
En 1979, Risdall décrivit le « syndrome hémophagocytaire réactionnel ».

Définition

Le syndrome d’activation (inappropriée) macrophagique (SAM) ou syndrome hémophagocytaire constitue une entité clinique, biologique et anatomopathologique appartenant au groupe des histiocytoses non langerhansiennes non malignes [22, 23], liée à une activation exagérée non spécifique du système onocyte/macrophage. Sa traduction s’exprime par une prolifération tissulaire d’histiocytes/macrophages normaux activés avec une phagocytose des éléments figurés du sang [23].

Epidémiologie

Le SAM est une pathologie dont la prévalence est probablement sous-estimée. En effet, très peu de données épidémiologiques en sontdisponibles. Dans une étude portant sur 2 634 prélèvements médullaires effectués entre 1982à1987 à l’hôpital Johns Hopkins à Baltimore aux Etats-Unis, 22 malades (0,8%) âgés en moyenne de 47,9 ans (22-77 ans), avaient une activation macrophagique. Son incidence au Japon a été estimée à 51,7 cas par an, incluant les formes pédiatriques et ceux de l’adulte. Smedts Hélène a colligé 16 cas en 15 ans à l’hôpital de Bicêtre.
C’est un syndrome qui peut atteindre tous les âges avec une légère prédominance féminine.

Formes étiologiques

Il existe 2 catégories de SAM :
– d’une part, la forme primaire et héreditaire appelée SAM primitif de l’enfant dont la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale, la plus fréquente, transmise sur le mode autosomique récessif, atteignant le nourrisson avant la deuxième année ; le syndrome de Chediack-Higashi caractérisé par un albinisme cutané et oculaire ; le syndrome de Griscelli et le syndrome de Duncan et Purtilo ou syndrome lymphoproliferatif lié à l’X.
– d’autre part, la forme dite secondaire ou réactionnelle. C’est une pathologie grave compliquant diverses maladies [21, 25] et survenant le plus souvent chez l’immunodéprimé. C’est la forme la plus fréquente. Il existe trois causes majeures qui peuvent déclencher un syndrome hémophagocytaire : les infections surtout virales (virus du groupe herpes, VIH), les lymphomes non hodgkiniens (LMNH) et les maladies inflammatoires autoimmunes.
Cependant, le diagnostic étiologique demeure souvent négatif car le spectre des pathologies associées à ce syndrome est extrêmement large et letableau clinique est habituellement dominé par les manifestations secondaires au SAM, occultant les signes spécifiques de la pathologie causale.

Syndrome hémophagocytaire associée à une infection

Le SAM associé aux virus constitue le syndrome de Risdall et McKenna. Dans ce cas, il existe généralement un état d’immunodépréssion sous jacent congénital ou acquis. En dehors du SAM viro-induit, tous les types d’infections bactériennes (en particulier les bactéries intra-cellulaires), parasitaires, mycosiques peuvent induire un SAM.

Syndrome hémophagocytaire associé à une hémopathie

Les hémopathies malignes constituent un cadre étiologique important des syndromes hémophagocytaires. Il s’agit d’hémopathies malignes comme les lymphomes non hodgkiniens surtout de phénotype T mature, souvent anaplasique, CD30 ou NK ou de caractère angiotrope, ou association à l’EBV mais a ussi lymphome B. Il s’agit d’un facteur de mauvais pronostic associé aux lymphomes. Les autres étiologies potentielles des SAM sont : la leucémie aiguë myéloïde ou lymphoblastique, les syndromes myéloprolifératifs, les syndromes myélodysplasiques, le myélome multiple, esl anémies hémolytiques, l’érythroblastopénie, le purpura postviral.

Syndrome hémophagocytaire associé à un cancer

Le syndrome d’activation macrophagique survient surtout lorsqu’il existe des métastases médullaires : cancer de l’ovaire, gastrique, pulmonaire à petites cellules, du nasopharynx.

Syndrome hémophagocytaire associé à une maladiesystémique

Un syndrome hémophagocytaire peut être associé à une maladie auto-immune ou inflammatoire chronique : chez le nourrisson et l’enfant, maladie de Kawasaki, panniculite, maladie de Weber-Christian, arthrite chronique juvénile de Still ; chez l’adulte, polyarthrite rhumatoïde, lupus systémique, sarcoïdose, maladie de Horton.

Autres causes de syndromes hémophagocytaires

Il s’agit de situations qui favorisent la survenue d’un syndrome hémophagocytaire : traitements médicamenteux (phénytoïne, acide valproïque), intoxication éthylique chronique, splénectomie, nutrition parentérale avec solutés lipidiques, glycogénoses, vaccination, ou transfusion sanguine.

Physiopathologie

Les progrès de la génétique moléculaire ont permisde caractériser les gènes impliqués dans le syndrome hémophagocytaire primaire : le gène de la perforine pour la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale, du RAB27A ou MYO5A pour le syndrome de Griscelli, le gène CHS1 pour le syndrome de Chediak-Higashi et le gène SH2D1A/DSHP/SAP pour le syndrome de Duncan et Purtilo. Toutes ces pathologies ont en commun une activation primitive lymphocytaire T avec production majeure de cytokines pro-inflammatoire (IFNγ, IL-1, IL-6, TNFα).
Concernant le SAM réactionnel, l’activation macrophagique est liée à un état d’hypercytokinétisme majeur dont le point de départ est l’activation anormale des lymphocytes T essentiellement de profil Th1 produisant de grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires (Il-2, IFNγ). Ainsi :
– IFNγ, IL-1, IL-6 et TNFα sont impliqués dans les signes généraux et la fièvre
– IL-1 et TNFα inhibent la lipoprotéine lipase et sont responsables de l’hypertriglycéridémie
– l’hyperferritinémie est liée à l’érythrophagocytose, au dysfonctionnement hépatique, à l’inflammation spécifique et à la production d’hepcidine par l’IL-6.
– la fibrinopénie est liée à la forte activité de ’activateurl du fibrinogéne libéré par les leucocytes et les macrophages (pinocytose du fibrinogène). La production de PGE2 et de PAF entraîne une thrombopénie, une fibrinopénie et une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
– la pancytopénie est liée à l’hémophagocytose, aux différentes cytokines à activité myélosuppréssives libérées par les macrophages (IFNγ,TNFα) et à l’IL-2 et le MIP.
– l’organomégalie est liée à l’infiltration tissulaire par des macrophages activés

Evolution et pronostic

Le SAM constitue une pathologie redoutable de pronostic très réservé en particulier chez l’adulte (prés de 50% de mortalité toutes causes confondues). Cependant, la possibilité d’une greffe de moelle allogénique a modifié le pronostic chez l’enfant (jusqu’à 66% de survie à long terme).

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPEL DES CONNAISSANCES
1. HEMATOPOIESE
1.1. Hématopoïèse
1.2. Système monocytaire-macrophagique
2. CYTOKINES
3. SYNDROME D’ACTIVATION MACROPHAGIQUE
DEUXIEME PARTIE : OBSERVATION CLINICO-BIOLOGIQUE
TROISIEME PARTIE : COMMENTAIRE ET DISCUSSION
CONCLUSION

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