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Evolution et pronostic
Facteurs pronostiques
Différents paramètres pronostiques ont été définis selon le degré d’extension de la maladie.
Facteurs pronostiques des stades localisés sus-diaphragmatique (I-II)
L’existence d’un des critères suivants définit un pronostic défavorable :
âge > 50 ans ;
aires ganglionnaires envahies > 3 ;
signes généraux B et VS > 30 mm (1ère heure) ou absence de signes généraux et VS > 50mm ;
masse tumorale volumineuse ;
masse ganglionnaire > 10 cm ;
rapport médiastino-thoracique (M/T) > 1/3.
Facteurs pronostiques des stades III-IV
Le score pronostique international définit un risque standard (0-2 facteurs) et un haut risque (supérieur à 3 facteurs) :
âge ≥ 45 ans ;
stade IV ;
sexe masculin ;
albumine < 40 g/L ;
anémie : hémoglobine < 10,5 g/dL ;
hyperleucocytose > 15 G/L ;
lymphopénie < 0.6 G/L (ou 8 % des leucocytes).
D’autres facteurs pronostiques ont également leur importance :
le statut VIH ;
la réponse au traitement.
Evolution-Pronostic
. Un bilan complet en fin de traitement permet d’évaluer la rémission complète (RC).
. En cas de RC, une surveillance permet de juger de l’évolution ultérieure :
une survie à 5 ans sans rechute est associée dans la majorité des cas à une guérison.
une rechute doit être prouvée histologiquement et impose un nouveau bilan d’extension.
Une rechute précoce est de mauvais pronostic (< 1 an).
. Les taux approximatifs de guérison selon le stade de la maladie sont les suivants :
stade I/II: 80-90 % ;
stade IIIA: 75-85 % ;
stade IIIB-IV : 60 %[9].
Lymphomes malins non Hodgkiniens
Définition
Les lymphomes non hodgkinien sont des proliférations clonales tumorales se développant à partir de cellules lymphocytaires B ou T et plus rarement NK.
Présentation clinique
Signes cliniques
C’est le mode de découverte le plus fréquent.
Il peut s’agir :
d’adénopathies superficielles augmentant plus ou moins rapidement de volume ;
d’adénopathies profondes révélées par un syndrome compressif ;
de localisations extra-ganglionnaires qui se manifestent essentiellement sous forme d’hépato-splénomégalie. D’autres localisations (cutanée, ORL, digestive, orbitaire…) sont possibles. A noter qu’une hyperleucocytose à cellules lymphoïdes atypiques est révélatrice des formes leucémiques.
Signes généraux
L’altération de l’état général avec prurit, fièvre prolongée, sueurs nocturnes sont souvent présent. Parfois ils sont isolés et font rechercher une maladie profonde (adénopathies, localisation médullaire, splénique).
Signes paracliniques
Numération formule sanguine : recherche une anémie, leucopénie et thrombocytopénie en cas d’atteinte médullaire.
Cytoponction ganglionnaire (ou autre masse tumorale)
La cytoponction ganglionnaire évoque le diagnostic de lymphome et, éventuellement, son type :
lymphome à petites, moyennes ou grandes cellules ;
lymphome de bas grade ou de haut grade (cellules basophiles, présence de mitoses).
Elle permet parfois d’évaluer, avec la clinique, l’urgence diagnostique (lymphoblastes…).
L’obtention d’une suspension de cellules peut permettre la réalisation : d’un immunophénotypage et d’un caryotype.
Biopsie ganglionnaire (ou autre masse tumorale)
Biopsie ganglionnaire ou d’un site extra-ganglionnaire tumoral.
Cette biopsie doit comprendre :
une pièce fixée pour examen histologique et immuno-histologique standard : au minimum seront réalisés les marquages pan-B (CD20), pan-T (CD3) et anti-CD45 ;
une pièce non fixée, qui sera congelée pour :
examens immuno-histologiques complémentaires ;
examens en biologie moléculaire à la recherche d’anomalies cytogénétiques, et de réarrangement clonal d’immunoglobuline ou de récepteur T.
*l’obtention d’une suspension de cellules par dissociation peut permettre la réalisation d’un caryotype.
Sérologies virales : il faut rechercher une infection à VIH ou au HTLV 1.
Autres examens : augmentation de la VS et de la LDH.
Classification des lymphomes non hodgkiniens :
selon des critères morphologiques, immunophénotypiques (cf. classification OMS) ;
selon des critères cliniques.
Lymphome indolent : évolution lentement progressive, éventuelle régression spontanée, espérance de vie de plusieurs années même en l’absence de traitement.
Lymphome agressif : progression rapide, espérance de vie limitée à quelques mois en l’absence de traitement.
Diagnostic
Diagnostic positif
Devant tout signe osseux accompagné d’une altération de l’état général, les examens paracliniques clés pour le diagnostic d’un myélome multiple sont :
radiographie osseuse ;
électrophorèse des protéines sériques ;
immunoélectrophorèse des protéines sérique et urinaires ;
dosage pondéral des immunoglobulines ;
recherche d’une protéinurie de Bence-Jones ;
myélogramme.
Diagnostic différentiel
Maladie de Waldenström (macroglobulinémie) : c’est un lymphome malin non hodgkinien lympho-plasmocytaire avec formation d’une immunoglobuline monoclonale de type IgM. Les foyers d’ostéolyses sont très rares, mais les syndromes hémorragiques (thrombopénie) et d’hyperviscosité sont plus fréquents. Parfois on peut avoir des adénopathies et une hépato-splénomégalie. Gammapathie monoclonale bénigne (MGUS = Monoclonal Gammapathy of Undetermined Significance) [67] : son incidence est de 1 % chez les moins de 50 ans et 3 % chez les plus de 70 ans. La surveillance de l’évolution est nécessaire, du fait de la probable augmentation de la protéine monoclonale et la transformation en plasmocytome, maladie de Waldenström, amylose ou autres affections lympho-prolifératives chez plus d’1/3 des patients. Les critères de diagnostic d’un MGUS sont : une protéine monoclonale dans le sérum < 30 g/L, une élimination de chaînes légères dans les urines < 1 g/24 heures, les plasmocytes non dystrophiques dans la moelle osseuse< 10 % et pas de foyers d’ostéolyse, d’anémie, d’hypercalcémie ou d’insuffisance rénale. Cependant, l’évolution peut être marquée par la survenue d’un myélome.
Gammapathie monoclonale satellite d’une autre hémopathie (lymphome par exemple).
Lésions ostéolytiques
*de type géodes :
métastases osseuses ;
tumeur osseuse primitive bénigne ;
synovite villo-nodulaire.
On peut être amené à biopsier directement la lésion osseuse pour faire le diagnostic.
*déminéralisation diffuse : ostéoporose.
Traitement
Principes du traitement
Le traitement dépend du stade et de l’âge.
Stade I : aucun traitement chez les patients asymptomatiques.
Stade II ou III (en concertation avec un hématologue) : il dépend de l’âge.
chez un sujet âgé de plus de 65ans : chimiothérapie conventionnelle avec du melphalan (10 mg/m² per os de J1 à j4) + prédnisone (1mg/kg/jour per os de J1 à J4), puis répétition à J29 (protocole Alexanian [4]) ;
chez les patients de moins de 65 ans : chimiothérapie de cyto-
réduction par VAD, puis intensification thérapeutique par melphalan (200mg/m2) [99], suivie d’une greffe de cellules souches autologues ou d’allogreffe ;
en cas de réponse insuffisante au melphalan + prédnisone ou
en cas d’insuffisance rénale, une polychimiothérapie par VAD [5] (vincristine (0.4mg/j, de j1 à j4), doxorubicine (9mg/m2/j, de j1 à j4), dexaméthasone (40mg de j1 j4, j9 à j12, j17 à j20)), est indiquée.
La thalidomide associée au prédnisone est fréquemment utilisée pour les myélomes réfractaires aux chimiothérapies, et l’association melphalan+ prédnisone+thalidomide est de plus en plus indiquée pour les sujets âgés de plus de 65ans en première ligne [44] .
Le bortézomib (Velcade*), qui est un inhibiteur synthétique du protéasome, est une nouvelle molécule utilisée dans le cadre de myélome multiple réfractaire à la chimiothérapie, et son association avec des molécules existantes est en cours d’étude.
La lenalidomide (Revlimid*), qui est un analogue de la thalidomide, est indiquée, en association avec la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple réfractaire à la chimiothérapie.
Prise en charge des complications
Foyers d’ostéolyse : traitement précoce avec des biphosphonates. En cas de douleurs ou de risque fracturaire, il faut envisager une radiothérapie locale et un traitement symptomatique (par ex. corset de maintien). S’il existe une fractures, le traitement est chirurgical.
*Insuffisance rénale avancée : hémodialyse.
*Hypercalcémie : réhydratation hydro-électrolytique, biphosphonates.
* Syndrome d’hyperviscosité : plasmaphérèse.
*Insuffisance médullaire : transfusions itératives palliatives ou érythropoïétine afin de réduire les besoins transfusionnels.
Pronostic
Facteurs pronostics
La masse tumorale importante : classification de Salmon et Durie.
L’âge : souvent plus sévère chez les sujets âgés de plus de 60ans.
Taux de ß2microglobuline sérique au diagnostic > 2.5 mg/l.
CRP>12mg/ml.
Anomalies cytogénétique (-13/13q-, t(14 ;14), hypoploïdie).
Le type d’Ig : IgA, D et chaînes légères sont de mauvais pronostic.
L’atteinte rénale.
Albumine sérique basse.
Chimiorésistance.
Pronostic
Globalement le myélome reste une maladie incurable malgré l’amélioration thérapeutique. La médiane de survie est de 24-48 mois. Il existe cependant tous les intermédiaires entre le myélome indolent et la leucémie à plasmocytes, c’est l’intérêt d’évaluer les marqueurs pronostiques et établir un index pronostic international pour le myélome multiple (tableau IV).
Diagnostic
Diagnostic positif
Devant tout signe clinique d’insuffisance médullaire avec ou sans syndrome tumoral les examens paracliniques clés pour le diagnostic d’une LA sont :
numération formule sanguine ;
myélogramme : il est indispensable pour affirmer le diagnostic. Il faut au moins 20% de blastes pour poser le diagnostic de LA selon la nouvelle classification de l’OMS ;
immunophénotypage des blastes.
Diagnostic différentiel
Mononucléose infectieuse : il n’existe pas de multiplication des blastes dans la moelle osseuse. Syndrome aplasique : la moelle osseuse est pauvre en cellules.
Syndrome myélodysplasique : l’anamnèse et l’examen de la moelle osseuse posent le diagnostic. LMC avec poussée blastique : le plus souvent la maladie est connue depuis plusieurs années Transformation aiguë d’une hémopathie lymphoïde : dans le cadre d’un suivit d’un lymphome ou d’une LLC.
Traitement
Bilan pré-thérapeutique
Evaluation de la fonction cardiaque (avant anthracyclines) : par la réalisation d’un ECG, et une échographie cardiaque avec mesure de la fraction d’éjection ventriculaire par méthode isotopique. Bilan pré-transfusionnel complet avec groupage sanguin, phénotypage complet, recherche d’agglutinines irrégulières, et statut sérologique (VIH1 et 2, VHB, VHC, EBV et CMV).
*Autres mesures : la cryoconservation du sperme et typage HLA classe I et classe II par biologie moléculaire chez le patient jeune (non systématique).
Traitement spécifique
Le traitement spécifique repose sur la chimiothérapie et se décompose en plusieurs phases :
L’induction
objectif : obtenir une rémission complète (hémogramme et myélogramme normaux).
thérapeutique.
Dans les LAM
L’association d’anthracycline et de cytarabine est la référence.
L’Acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) est particulièrement préconisé dans la leucémie aigue promyélocytaire (LAM3) [78].
La chimiothérapie intra-thécale est indiquée s’il existe une localisation neuro-méningée, une hyperleucocytose > 100000leucocytes/mm3 ou dans les cas de LAM4 et LAM5.
*La place de nouvelles molécule comme la gemtuzumab ozogamicine (Mylotarg*), tipifarnib (Zarnestra*) [84] et semaxanib [85] et troxacitabine (Troxatyl*) [42] dans le traitement des LAM est en cours d’évaluation.
Dans les LAL
Les corticoïdes (prédnisone et dexaméthasone) ont une place majeure dans le traitement des LAL.
Les différents agents utilisés sont : *les alcaloïdes de la pervenche (poisons du fuseau mitotique) à savoir la vincristine et vinblastine,* les anthracyclines (inhibiteur de topoisomérase II),* le cyclophosphamide, *le méthotrexate, la L-asparaginase (inhibiteur de la synthèse protéique), l’aracytine* la 6-mercaptopurine La poly-chimiothérapie utilisera 4 à 6 médicaments et sera séquentielle durant un mois.
Pour les LAL avec t(9;22), l’imatinib, qui est un inhibiteur spécifique de l’oncogène BCR/ABL, est utilisé systématiquement en association au traitement par chimiothérapie.
-Principales complications : aplasie post-chimiothérapie d’environ 4 semaines fréquemment compliquée d’épisodes infectieux (bactériens et fongiques principalement).
La consolidation
Objectif : diminuer la masse tumorale résiduelle.
Thérapeutique.
Dans la LAM : plusieurs cures à base d’anthracycline, d’aracytine et parfois d’autres drogues (VP-16).
Dans la LAL : phase de polychimiothérapie moins intensive.
Complication : aplasie fébrile.
L’entretien : dans les LAL, il prolonge le traitement pour un total de 2 ans.
L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : elle est réservée aux sujets jeunes.
L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques
Prise en charge des complications
*Syndrome de lyse tumorale : hydratation alcaline, diurèse forcée au furosémide, hypo-uricémiant (allopurinol ou rasburicase qui est un uricolytique) et rarement épuration extra- rénale.
*Syndrome de leucostase : c’est une urgence thérapeutique dont le traitement repose sur la chimiothérapie associée à l’oxygénothérapie, et parfois la leucaphérèse.
*Syndrome infectieux : le traitement est préventif (isolement, décontamination digestive, bain de bouche) et curatif (celui d’une neutropénie fébrile). Le choix des antibiotiques dépend de la flore localement rencontrée dans les services.
*Support transfusionnel en dehors de contre-indications (syndrome de leucostase).
Pronostic
Facteurs pronostiques
Ce sont essentiellement des facteurs cliniques (par ex. âge, nombre de leucocytes lors du diagnostic) et des facteurs génétiques.
Pronostic
LAM
rémission complète chez les patients de moins de 60 ans : 60-70 % ;
chez les patients d’âge ≥ 60 ans : le taux de rémission complète est 50 % ;
le taux de rémission à 5 ans sans récidive dépendant de l’âge et du profil cytogénétique : moins de 10 % jusqu’à 80 % (leucémie aiguë promyélocytaire).
LAL
rémission complète : 80 % ;
le taux de rémission à 5 ans sans récidive est d’environ 30-40 %.
Monsieur El Kacimi Samir Thèse de Doctorat d’Etat en Médecine 97
Aspects épidémiologiques, cliniques et thérapeutiques des hémopathies malignes à la Clinique Médicale I du CHU Aristide Le Dantec
La leucémie myéloïde chronique
Définition
Affection myéloproliférative avec prolifération clonale autonome de la myélopoïèse.
La leucémie myéloïde chronique est une entité à part des syndromes myéloproliferatifs qui regroupent la leucémie myéloïde chronique, la splénomégalie myéloïde ou myélofibrose idiopathique chronique, la thrombocythémie essentielle et la polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez.
Présentation clinique
Signes cliniques
Trois phases classiques ont été décrites :
phase chronique : le début de la maladie dans sa phase chronique est en général insidieux.
Les principaux symptômes décrits sont en relation avec la splénomégalie qui est le signe essentiel de cette phase. Parfois on a une diminution des capacités à l’effort, sueurs nocturnes, perte de poids et plus rarement des hémorragies, thrombose et infection ;
phase d’accélération : l’aggravation des symptômes traduit l’évolutivité de la maladie.
Les principales manifestations sont : une splénomégalie croissante avec perte de poids importante, douleurs osseuses et articulaires, hémorragies, infections.
La persistance de splénomégalie sous traitement est un signe d’accélération Moins de 10 à 15% des malades inaugurent leur maladie par une phase accélérée ;
poussée blastique : aggravation rapide des signes cités ci-dessus, avec une altération de l’état général et une splénomégalie qui devient évidente. D’autres symptômes en rapport avec l’insuffisance hématopoïétique vont se manifester (anémie sévère, thrombocytopénie avec hémorragies, neutropénie avec fièvre et infections).
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
CHAPITRE 1 : HISTORIQUE DES HEMOPATHIES MALIGNES
CHAPITRE 2 : EPIDEMIOLOGIE DES HEMOPATHIES MALIGNES
1- ÉPIDÉMIOLOGIE DESCRIPTIVE
1.1-La fréquence
1.2- Le sexe
1.3- L’age
2- EPIDÉMIOLOGIE ANALYTIQUE
2.1-Agents infectieux
2.2- Terrains dys-immunitaires
2.3-Maladies auto-immunes
2.4- Exposition à des produits chimiques ou à des médicaments.
CHAPITRE 3 : SYSTEME HEMATOPOÏETIQUE ET HEMATOPOÏESE
1-LE SYSTEME HEMATOPOÏETIQUE
1.1-Les organes lymphoïdes primaires
1.1.1-La moelle osseuse
1.1.2-Le thymus
1.2-Les organes lymphoïdes secondaires
1.2.1-La rate
1.2.2-Les ganglions lymphatiques
1.2.3-Le système MALT
2-L’HEMATOPOÏESE
2.1 –Les compartiments de l’hématopoïèse.
2.1.1-Les cellules souches hématopoïétiques
2.1.2-Les progéniteurs.
2.1.3-Précurseurs et cellules matures.
2.2-REGULATION.
2.2.1-Le microenvironnement hématopoïétique.
2.2.2 -Les vitamines et oligoéléments.
2.2.3 -Les facteurs de croissance.
2.2.4-Les facteurs d’inhibition.
CHAPITRE 4 : PATHOGENIE DES HEMOPATHIES MALIGNES
1- HEMOPATHIES MYELOIDES.
1.1- Syndromes myéloproliferatifs chroniques.
1.1.1- Leucémie myéloïde chronique.
1.1.2- Polyglobulie de Vaquez.
1.1.3- Splénomégalie myéloïde.
1-1.4- Trombocythémie essentielle.
1.2- Syndromes myélodysplasiques.
1.3- Leucémies aigues myéloïdes.
1.3.1- LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes.
1.3.2- LAM avec dysplasie multi-lignées.
1.3.3- LAM secondaires.
2- HEMOPATHIES LYMPHOIDES.
2.1- Tumeurs à précurseurs B et T.
2.2- Tumeurs à cellules B matures.
2.2.1- Leucémie lymphoïde chronique.
2.2.2- Leucémie prolymphocytaire B.
2.2.3- Lymphome de la zone marginale.
2.2.4- Lymphome non Hodgkinien folliculaire.
2.2.5- Lymphome non Hodgkinien de la zone du manteau.
2.2.6- Myélome multiple.
2.2.7- Lymphome diffus à grandes cellules.
2.3- Tumeurs à cellules T matures et tumeurs à cellules NK.
CHAPITRE 5 : PHYSIOPATHOLOGIE DES HEMOPATHIES MALIGNES
1- LYMPHOME DE HODGKIN.
1.1- Caractères histologiques.
1.2- Caractères immunophénotypiques
1.3- Sécrétion de cytokines.
1.4- Caractères génotypiques.
1.5- Mode d’extension.
2- LE MYÉLOME MULTIPLE.
2.1-Prolifération plasmocytaire.
2.2- Conséquences de la prolifération plasmocytaire.
3- LEUCÉMIES AIGUES.
4- LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE.
5- LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE.
CHAPITRE 6 : PRESENTATION CLINIQUE DES HEMOPATHIES MALIGNES
1- CLASSIFICATION OMS.
1.1.-Hémopathies myéloïdes.
1.1.1-Syndromes myéloproliferatifs chroniques.
1.1.2-Syndromes myélodysplasiques.
1.1.3-syndromes myélodysplasiques / syndromes myéloproliferatifs).
1.1.4-Leucémies aiguës myéloïdes.
I.2-Hémopathies lymphoïdes.
1.2.1-Tumeurs à cellules B.
1.2.2-Tumeurs à cellules T.
1.2.3-Lymphome de Hodgkin.
2-RAPPEL CLINIQUE SUR LES HÉMOPATHIES MALIGNES LES PLUS FRÉQUENTES.
2.1-Lymphome de Hodgkin.
2.1.1-Définition.
2.1.2-Présentation clinique.
2.1.3-Diagnostic.
2.1.4-Traitement.
2.1.5-Evolution -pronostic
2.2-Lymphomes non Hodgkinien.
2.2.1- Définition.
2.2.2- Présentation clinique.
2.2.3-Diagnostic.
2.2.4-Traitement.
2.2.5-Pronostic.
2.3-myélome multiple.
2.3.1-Définition.
2.3.2-Présentation clinique
2.3.3-Diagnostic.
2.3.4-Traitement.
2.3.5-Pronostic.
2.4- Les leucémies aiguës.
2.4.1-Définition – Classification.
2.4.2-Présentation clinique
2.4.3-Diagnostic
2.4.4-Traitement
2.4.5. Pronostic
2.5-La leucémie myéloïde chronique
2.5.1-Définition
2.5.2-Présentation clinique
2.5.3- Diagnostic
2.5.4-Traitement
2.5.5- Pronostic
2.6-Leucémie lymphoïde chronique
2.6.1-Définition
2.6.2-Présentation clinique
2.6.3-Diagnostic
2.6.4-Traitement
2.6.5 Pronostic
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
CHAPITRE I : PATIENTS ET MÉTHODES
1-PATIENTS
1.1-Cadre d’étude.
1.2-Type et durée d’étude.
1.3-Critères d’inclusion.
1.4-Critère d’exclusion.
2-MÉTHODES
2.1-Les paramètres étudiés.
2.1.1-Les paramètres épidémiologiques.
2.1.2-Les paramètres cliniques.
2-2-L’analyse statistique.
CHAPITRE 2 : RÉSULTATS
1-ETUDE DESCRIPTIVE.
1.1-Aspects épidémiologiques.
1.1.1-Fréquence
1.1.2-L’âge.
1.1.3-Le sexe
1.2-Les données cliniques
1.2.1-Les circonstances de découverte.
1.2.2-Les signes généraux.
1.2.3-Les signes physiques.
1.3-Données paracliniques.
1.3.1-Les aspects biologiques.
1.3.2-Imagerie médicale.
1.4-Classifications
1.4.1- Classification de Salmon et Durie
1.4.2- Classification d’Ann-Arbor.
1.4.3- Classification de Working formulation.
1.4.4-Classification de Lukes-Rye.
1.4.5-Classification FAB pour les MDS.
1.4.6-Classification FAB pour les LA.
1.4.7-Classification de Binet
1.5-Données thérapeutiques
1.6-Le devenir des patients
2- ETUDE ANALYTIQUE.
2.1-Corrélation type d’hémopathie-maligne-Age.
2.2-Corrélation type d’hémopathie maligne-Sexe.
2.3-Corrélation type d’hémopathie maligne-circonstances de découvertes.
2.4-Corrélation type d’hémopathie maligne-Signes cliniques.
2.5-Corrélation type d’hémopathie maligne-Paracliniques.
2.5.1-Numération formule sanguine.
2.5.2-Frottis sanguin.
2.5.3-L’électrophorèse des protéines sériques
2.5.4-Imagerie médicale.
CHAPITRE 3 : DISCUSSION
1-Les aspects épidémiologiques.
2- Les Aspects cliniques et thérapeutiques.
2.1-Myélome multiple
2.2-Lymphomes malins non Hodgkiniens.
2. 3-Lymphome de Hodgkin.
2.4-Leucémie myéloïde chronique.
2.5-Les syndromes myélodysplasiques.
2.6-Les leucémies aiguës.
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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