Système de Classification Biopharmaceutique

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Procédures de mise sur le marché d’un CA

Il existe trois cas de procédures de mise sur le marché énoncés dans le décret n°2006-352 du 20 mars 2006 et complété par les modalités de transmission de l’arrêté du 14 juin 2006.

Procédure article 15

Cette procédure est à suivre si le produit est conforme à la réglementation française. C’est le cas pour les substances déjà autorisées où une simple déclaration est nécessaire. Ainsi, le responsable de la première mise sur le marché du CA informe la DGCCRF de la première mise sur le marché du produit en lui transmettant un modèle de son étiquetage. [1] ; [11].

Procédure article 16

A l’inverse de la procédure article 15, celle-ci est utilisée si le produit n’est pas conforme à la réglementation française mais qu’il est légalement fabriqué dans un autre État membre de l’UE. L’importateur ou le fabricant établi sur le territoire d’un État membre de l’UE doit faire une déclaration à la DGCCRF qui doit être accompagnée de son identification et d’un modèle de l’étiquetage utilisé pour le produit. Des documents et informations sont également nécessaires afin d’attester que le produit est légalement fabriqué ou commercialisé dans un autre État membre de l’UE. Enfin, une présentation de toutes les données que l’importateur ou le fabricant a en sa possession sera utile à l’appréciation du produit.
Dans un délai maximal de deux mois après la réception du dossier complet de la déclaration, la DGCCRF informe le déclarant si le produit peut être commercialisé et sous quelles conditions. L’absence de réponse dans ce délai vaut une autorisation de mise sur le marché. Le refus d’autorisation de commercialisation peut être dû à l’absence de documents, d’informations nécessaires ou par des éléments scientifiques, délivrés notamment par l’ANSES, qui démontrent que le produit présente un risque pour la santé. La DGCCRF invite le déclarant à présenter ses observations sur ce refus. [1] ; [11].

Procédure article 17 et 18

Enfin, il faudra suivre cette procédure, soit si le produit n’est pas présent dans l’UE, soit si la demande vise à modifier ou compléter les composants mentionnés aux articles 6 et 7 (articles relatifs aux substances à but nutritionnel ou physiologique, aux plantes ou préparations de plantes pouvant être utilisées pour la fabrication de CA). Le dossier complet est adressé à la DGCCRF, accompagné du dossier nécessaire à l’instruction, en vue d’une transmission à l’ANSES. La recevabilité de la demande est appréciée par la DGCCRF, dans un délai maximum de 15 jours, qui en accuse réception et la transmet à l’ANSES. L’ANSES émet, dans un délai de 4 mois, un avis prenant en compte, si besoin, les éléments fournis par l’ANSM, lorsqu’il s’agit d’une demande d’autorisation d’emploi d’une plante ou d’une préparation de plante. La DGCCRF notifie au demandeur l’avis de l’ANSES, ainsi que la décision motivée du ministre prise suite à cet avis. Cette notification est faite dans un délai de 15 jours après la notification de l’avis à la DGCCRF. [1] ; [11].
Ci-dessous sont présentés les différents cas qui viennent d’être détaillés pour la commercialisation des CA [12].

Étiquetage

L’étiquetage est une étape primordiale à la mise sur le marché d’un CA. Ils sont considérés comme des denrées alimentaires d’un point de vue réglementaire, ils sont donc soumis à des obligations générales d’étiquetage définies dans la directive européenne 2000/13/CE (qui a été remplacée en décembre 2014 par le Règlement n°1169/2011).
L’étiquetage des CA est spécifique. Les règles sont celles des aliments courants mais avec quelques particularités, ajouts ou retraits, par rapport à la réglementation générale. [13]
Les CA ont donc des règles d’étiquetages communes aux denrées alimentaires classiques avec comme par exemple :

La dénomination de vente

Il s’agit de la description de la denrée alimentaire. Elle indique la nature de l’aliment contenu dans l’emballage et doit être la plus précise possible. La marque n’est pas une mention obligatoire. Elle permet toutefois au fabricant de personnaliser son produit, et surtout de le protéger contre les contrefaçons.

La liste des ingrédients

La définition de l’ingrédient est donnée par l’article R 112-2 du Code de la consommation. Selon ce texte, on entend par ingrédient « toute substance, y compris les additifs, utilisée dans la fabrication ou la préparation d’une denrée alimentaire et qui est encore présente dans le produit fini, éventuellement sous une forme modifiée ». Cette liste est précédée d’une mention « ingrédients » et comprend tous les composants qui entrent dans la fabrication de l’aliment et qui sont encore présents dans le produit fini. [14]

Les additifs

Il s’agit de « toute substance habituellement non consommée comme aliment en soi, et habituellement non utilisée comme ingrédient caractéristique dans l’alimentation, possédant ou non une valeur nutritive, et dont l’adjonction intentionnelle aux denrées alimentaires, dans un but technologique, au stade de leur fabrication, transformation, préparation, traitement, conditionnement, transport ou entreposage a pour effet, qu’elle devienne elle-même, ou que ses dérivés deviennent, directement ou indirectement, un composant de ces denrées alimentaires». [15]. Les additifs issus de la directive 89/107/CEE sont les seuls à pouvoir être utilisés comme additifs alimentaires pour les denrées alimentaires. Ils doivent apparaître sur l’étiquette sous le nom de leur catégorie suivi du nom spécifique ou du numéro CE. [16]

La date limite de consommation

Elle indique la période pendant laquelle le produit conserve ses propriétés spécifiques, intrinsèques, lui permettant d’être consommé.
Il faut indiquer l’année pour les produits dont la durabilité est supérieure à 18 mois ; le mois et l’année pour ceux dont la durabilité est comprise entre 3 et 18 mois ; le jour et le mois pour une durabilité estimée à moins de 3 mois.
Les aliments microbiologiquement très périssables, qui peuvent donc présenter un danger immédiat pour la santé humaine, doivent indiquer la date limite de consommation (DLC) avec le jour et le mois, de la façon suivante : « À consommer jusqu’au… ».

Les conditions de conservation

Exemple : « À conserver à l’abri de l’humidité », « À conserver à température ambiante », etc.

Les coordonnées du responsable

Elles doivent comporter les noms et adresse du fabricant ou du conditionneur ou d’un distributeur ou d’un importateur situé dans l’UE.

L’indication du lot

On entend par lot un ensemble d’unités de vente d’une denrée alimentaire qui a été produite, fabriquée ou conditionnée dans des circonstances pratiquement identiques. L’indication du lot de fabrication permet de regrouper un ensemble de denrées, selon un système établi par l’industriel, facilitant ainsi l’identification des produits en cas de défaut, recherche, réclamation, etc. Ce numéro doit être envoyé au fabricant en cas de question ou de réclamation. [8]

Le lieu d’origine

Il permet simplement d’informer le consommateur sur son achat.

Le mode d’emploi

Il s’agit des conseils d’utilisation et des conditions de conservation. L’objectif premier du mode d’emploi est d’assurer la sécurité du consommateur mais également lui permettre de faire un usage approprié de la denrée alimentaire qu’il achète. [8]
Les CA sont soumis à des règles d’étiquetage supplémentaires. Elles sont mentionnées dans la directive 2002/46/CE mais aussi dans le décret 2006-352. On retrouve notamment :
– La dénomination de vente : La mention « complément alimentaire » doit apparaitre sur l’emballage.
– Le nom des catégories de nutriments.
– La composition quantitative des nutriments ou autres substances nutritionnelles autorisées : la quantité de chaque nutriment sous forme numérique et en pourcentage par rapport à la portion journalière recommandée par le fabricant.
– La dose journalière recommandée.
– Pureté des nutriments : critères stricts en matière de pureté comme par exemple pour l’Arsenic, le plomb, le mercure, etc.
– Avertissement :
• Ne pas dépasser la dose journalière indiquée.
• Tenir hors de la portée des enfants.
• Les compléments alimentaires ne se substituent pas à une alimentation variée et équilibrée.
• Inscrire la mention « ceci n’est pas un médicament » lorsque la forme est semblable à celle d’un médicament.
Voici ci-dessous un exemple d’étiquetage [12].

Élimination

On peut avoir une élimination sous forme intacte ou sous forme de métabolites au niveau rénal et hépatique (rénal le plus souvent).
– Élimination hépatique : le métabolisme hépatique va donner un dérivé conjugué qui sera par la suite éliminé dans la bile. Parfois, il peut arriver qu’au niveau du duodénum les métabolites conjugués soient hydrolysés et redonnent la molécule initiale. Celle-ci est alors réabsorbée et rejoint la circulation générale. On parle d’effet rebond.
– Élimination rénale : c’est-à-dire dans les urines, sous forme inchangée ou sous forme de produits de dégradation [19].
Afin de mesurer la quantité de produit éliminé, la clairance (CL) peut être calculée. Il s’agit du volume de plasma totalement débarrassé́du médicament (métabolisme + excrétion) par unité de temps. Il existe trois formules pour calculer cette clairance : CLtotale = CLhépatique + CLrénale DOSE IV CL = AUC IV DOSE orale CL = F x AUC orale
La clairance hépatique peut se calculer de la manière suivante : CLhépatique = CLmét+ CLbile
ð CLmet dépend de la CL intrinsèque (CLint) et de la fraction libre. CLint correspond à la capacité des systèmes enzymatiques du foie à métaboliser le médicament.
ð CLbile correspond à la capacité du système biliaire à éliminer le médicament pour les grosses molécules, et transporteurs.
Les facteurs pouvant influencer la clairance hépatique sont :
• Modification du débit sanguin hépatique : Insuffisance cardiaque, shunt porto-cave, repas, médicaments.
• Modification de la clairance intrinsèque : Induction et Inhibition enzymatique, Polymorphismes génétiques, Age.
• Modification de la fraction libre
• Modification de la clairance biliaire : cholestase intra et extra-hépatique
Lors de la clairance rénale les médicaments peuvent être filtrés, secrétés, ou réabsorbés. Elle se calcule de la manière suivante :
CLrénale = CLfiltration + CLsécrétion – CLréabsorption
Les facteurs influençant la clairance rénale sont les suivants :
– Modification du débit de filtration glomérulaire : insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, âge
– Modification de la sécrétion tubulaire : insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, âge, interaction médicamenteuse
– Modification de la réabsorption tubulaire : liposolubilité, pH, débit de la fraction filtrée, âge.
– Modification de la fraction libre

Système de Classification Biopharmaceutique

Les médicaments administrés par voie orale sont majoritaires par rapport aux autres voies d’administration. Cependant, un problème essentiel se pose lorsque les substances médicamenteuses sont peu biodisponibles. A l’heure actuelle, on compte plus de 50% des médicaments nouvellement commercialisés ayant une faible solubilité.
Un outil réglementaire a été proposé par G. Amidon en 1995. Il s’agit de la BCS (Biopharmaceutical Classification System) qui est une approche scientifique différenciant les médicaments en fonction de leur solubilité aqueuse, perméabilité intestinale des substances médicamenteuses, ainsi que leur dissolution.
On distingue 4 classes différentes :
• Classe I : haute solubilité, haute perméabilité
• Classe II : faible solubilité, haute perméabilité
• Classe III : haute solubilité, faible perméabilité
• Classe IV : faible solubilité, faible perméabilité
La BCS n’est applicable qu’aux médicaments à libération immédiate, solides et administrés par voie orale [20]. Elle permet de faciliter le développement ainsi que la formulation des médicaments, comme par exemple les génériques. En effet, lors du développement d’un générique, des études de bioéquivalence sont nécessaires. Une étude de bioéquivalence, comme son nom l’indique, permet de démontrer une équivalence thérapeutique entre le princeps et le générique. La classification BCS peut permettre l’exemption de ces études, et ce grâce aux études de dissolution in vitro. En revanche, ceci n’est réalisable uniquement pour les médicaments donc les substances actives appartiennent à la classe I ou III de la BCS et sous certaines conditions scientifiquement démontrées. Cette exemption d’études de bioéquivalence s’appelle « biowaiver ». Cela permet donc un gain de temps et d’argent lors du développement du générique, ce qui est non négligeable.
Au cours de la formulation d’un médicament avec un principe actif appartenant à la classe II de la BCS, il est nécessaire d’utiliser des techniques qui permettent d’améliorer la solubilité de ce principe actif. Sa formulation pourra alors le faire considérer comme une BCS de classe I.
Différentes approches permettant d’accroitre la solubilité des substances actives BCS II peuvent être développées. Elles sont à mettre en relation avec l’équation de Noyes-Whitney qui présente les différents facteurs physicochimiques influençant la vitesse de dissolution d’une substance active. = × × ( − ) ℎ.
Le taux de dissolution (dC/dt) dépend de plusieurs facteurs :
– De la surface d’échange de la particule avec le milieu, A
– Du coefficient de diffusion, D.
– De la concentration à saturation, Cs.
– De la concentration dans le milieu Cb.
– De l’épaisseur de la couche de diffusion, h.

Table des matières

Introduction
I. Les compléments alimentaires
A. Définition
1. Les nutriments : vitamines, minéraux, et oligo-éléments
2. Les substances à but nutritionnel ou physiologique
3. Plantes ou préparations de plantes
4. Les additifs, les arômes et les auxiliaires technologiques dont l’emploi est autorisé en alimentation humaine
5. Autres ingrédients
B. Le marché des CA
C. Règlementation
D. Médicament ou CA ?
E. Procédures de mise sur le marché d’un CA
1. Procédure article 15
2. Procédure article 16
3. Procédure article 17 et 18
F. Étiquetage
1. La dénomination de vente
2. La liste des ingrédients
3. Les additifs
4. La date limite de consommation
5. Les conditions de conservation
6. Les coordonnées du responsable
7. L’indication du lot
8. Le lieu d’origine
9. Le mode d’emploi
G. Les allégations
H. Publicité
I. Nutrivigilance
II. Généralités sur la pharmacocinétique
A. Absorption
B. Distribution
C. Métabolisme
D. Élimination
III. Système de Classification Biopharmaceutique
A. Solubilité
B. Perméabilité
IV. Présentation des molécules étudiées
A. Astaxanthine
1. Généralités
2. Structure chimique
3. Extraction des caroténoïdes
4. Biodisponibilité
5. Dosage et sécurité de l’AST
6. Applications commerciales de l’astaxanthine
7. Propriétés et activités de l’AST
B. Coenzyme Q10
1. Généralités
2. Structure chimique
3. Synthèse
4. Pharmacocinétique
5. Indications cliniques
6. Sécurité et dosage
C. Acide Docosahexaénoique
1. Généralités
2. Structure chimique
3. Biosynthèse
4. Biodisponibilité
5. Sources alimentaires en AGPI
6. Rôles principaux
7. Dosage et sécurité
8. Allégations et DHA
V. Techniques d’amélioration de la solubilité
A. L’encapsulation
B. Les systèmes auto-émulsifiants SEDDS (Self Emulsifying Drug Delivery System)
C. Nanoparticules et microparticules
D. Nanoémulsions
E. Études réalisées en vue d’une amélioration de la solubilité de l’AST, du CoQ10, et du DHA
Conclusion
Figures et Tableaux
Abréviations 
Bibliographie

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