SYNTHÉSES ET CARACTÉRISATION DE NOUVELLES ISOXAZOLINES ET ISOXAZOLES

RAPPEL BIBLIOGRAPHIQUE SUR LA SYNTHESE DES COMPOSES ISOXAZOLINIQUES ET ISOXAZOLIQUES PAR LA REACTION DE CYCLOADDITION DIPOLAIRE- 1,3 ET LEURS ACTIVITES BIOLOGIQUES

Les composés hétérocycliques à 5 membres peuvent être classés selon les hétéroatomes qu’ils comportent, l’emplacement de ces hétéroatomes ainsi que le nombre d’insaturations qu’ils contiennent. Un premier type de ces hétérocycles est l’isoxazole (figure 1). Celui-ci comporte un atome d’oxygène, un atome d’azote et deux insaturations à l’intérieur du noyau, ce qui lui confère un caractère aromatique. Un deuxième type d’hétérocycle est l’isoxazolidine, qui consiste en un dérivé saturé de l’isoxazole. Le troisième type d’hétérocycle est la 2-isoxazoline. Ce composé comporte un atome d’oxygène et un atome d’azote situés en positions l et 2 respectivement, ainsi qu’une double liaison entre les atomes 2 et 3. Dans ce dernier type de composé, il existe trois isomères de position:

Les 2-isoxazolines

La 2-isoxazoline est la plus commune, la plus stable et son coût de fabrication demeure relativement faible, ce qui lui donne un net avantage comparativement aux deux autres isomères de position. De plus, la 2-isoxazoline possède différentes propriétés biologiques et représente un précurseur de synthèse polyvalent en synthèse organique. Ci-dessous nous décrivons quelques méthodes de synthèse par cycloaddition dipolaire-1,3 de dérivés 2-isoxazoliniques. L’une des meilleures voies de synthèse des 2-isoxazolines est la cycloaddition dipolaire-1,3 entre un oxyde de nitrile (dipôle) et une oléfine (dipolarophile), ce qui génère directement le noyau 2-isoxazoline (schéma 1).

En 2010, P. Kumar [2] a décrit la synthèse de l’isoxazoline 3 (Schéma 2) avec un bon rendement (Tableau 1) à partir de l’oxime 1 et l’alcène 2 en utilisant le nitrate de cétyltriméthylammonium-cerium (CCAN) pour générer l’oxyde de nitrile in-situ. Le réactif CCAN est facilement préparé par addition de nitrate d’ammonium-cérium à une solution aqueuse de bromure de cétyltriméthylammonium [3,4]. De leur part, Ahmed Kamal et al. [5] Ont synthétisé des 3,5-diphénylisoxazolines 7 [6,7] (schéma3) par addition d’oxydes de nitrile de type 5 sur le composé oléfinique 6. Signalons que l’oxyde de nitrile a été généré par action d’hypochlorite de sodium sur l’oxime correspondante. En 2011, P. Zhang et al. [8] ont décrit la synthèse d’une série de nouveaux pseudodisaccharides isoxazoliniques (schéma 4b). Dans ce travail les auteurs ont étudié la régiospécificité de la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 d’allyl-C-glycopyranosides 11 et des oxydes de nitriles dérivés de sucres 10. Les différents adduits ont été obtenus avec de bons rendements chimiques. Les oxydes de nitriles dérivés de sucre 10 (schéma 4a) ont été préparés in-situ à partir de l’oxime de sucre correspondant selon la méthode décrite dans la littérature utilisant la diméthylaminopyridine (DMAP) [9,10,11].

L’isoxazole a été découvert depuis longtemps mais n’a été identifié qu’en 1888 par Claisen. La réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 entre un oxyde de nitrile et alcyne est parmi les meilleures méthodes de formation de cet hétérocycle à cinq chainons (Schéma6). Dans les paragraphes qui vont suivre, nous allons décrire quelques récents travaux s’appuyant sur la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 pour obtenir ce cycle isoxazolique. En 2003, K.-I Itoh [13] a rapporté, entre autre, la réaction d’alcynes en présence de nitrate d’ammonium et de cérium (IV) [(NH4)2Ce (NO3)6, CAN (IV)]. A reflux dans l’acétone, les auteurs ont isolé des dérivés de 3-acétylisoxazoles. Lorsque le reflux est fait dans l’acétophénone, des 3- benzoylisoxazoles ont été obtenus (Schéma7). Il faut noter que le nitrate d’ammonium et de cérium (CAN) est l’un des oxydants les plus intéressants en synthèse organique à cause de sa stabilité dans les différents solvants et sa disponibilité dans le commerce.

En 2008 H. Gallardo et ses collaborateurs [14] ont publié la synthèse de nouveaux cristaux liquides dissymétriques à base de composés isoxazoliques (Schéma 8) (tableau 2). Dans cette étude, les auteurs ont utilisé le cuivre (I) comme catalyseur de la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3. Ce tableau montre la variation du rendement chimique qui oscille entre 50 et 84% en fonction de l’oxime et l’alcyne utilisés. Quand a P. Conti et al. [15], ils ont utilisé le même principe pour la synthèse de nouveaux inhibiteurs d’histone deacétylase (HDAC) à base d’isoxazole (schéma 9). Enfin, en 2012, S. Dadiboyena et al. [16] ont préparé en phase solide des isoxazoles carboxamides par les réactions de cycloaddition dipolaire-1, 3 en utilisant un alcyne supporté sur une résine (Schéma10).

Activités biologiques des isoxazolines et des isoxazoles L’hétérocycle isoxazoline a un intérêt certain dans plusieurs domaines. En effet, Il est très demandé en synthèse organique comme précurseurs d’autres molécules ou utilisé dans des champs d’applications diverses. En 2005, l’équipe de Hwang a effectué la synthèse d’un herbicide contre une plante parasitaire dans les cultures de riz en Corée [17]. L’ajout du difluorobenzène a augmenté l’efficacité herbicide de la molécule par rapport aux autres dérivés (Figure 2). En 2007, Andrés et ses collaborateurs ont synthétisé une série de composés tricycliques comportant un cycle 2-isoxazoline. [18] ayant un effet antidépresseur. (Figure 3) En 2009, J. Mao et al. [19] ont développé la synthèse d’un composé tricyclique contenant un noyau isoxazole (Figure 4) ayant une excellente activité contre la tuberculose. En 2010 Rakesh Maurya et al. [20] ont synthétisé, par cycloaddition dipolaire-1,3, une série de nouveaux isoxazolines (Figure 5).Les composés synthétisés ont été évalués pour leurs activités antistress vis-à-vis des rats. Ch. Changtam et al. [21] ont décrit la synthèse d’une série de nouveaux analogues isoxazoliques présentant une activité antituberculeuse à partir des curcuminoides (Figure 6). Terminons par l’étude de J. Das et al. [22], utilisant le curcumin pour synthétiser un dérivé isoxazolique (Figure 7) et ont étudié son activité sur la protéine kinase C (PKC).

Oxydes de nitrile

On rapporte plusieurs méthodes produisant l’oxyde de nitrile in-situ comme la déshydrogénation oxydante des aldoximes [1], la déshydratation des dérivés nitrés primaires de l’isocyanate arylique [2,3] ou d’autres réactifs [4,5] et la déshydrohalogénation des halogénures d’hydroxamoyle [6,7]. Les chlorures d’hydroxamoyle sont produits par chloration d’oxime en utilisant le N-chlorosuccinimide, le chlorure nitrosylique, l’hypochlorite de sodium ou l’hypochlorite tert-butylique [8]. Ainsi, Tokunaga et coll [9], ont utilisé l’acétate d’argent pour la génération de l’oxyde de nitrile à partir des halogénures d’ hydroxamoyle. De leur côte, Loupy et al. Ont développé une nouvelle méthode pour la génération des oxydes de nitriles par l’irradiation des chlorures d’hydroxamoyle en présence de dipolarophile [10]. Les oxydes de nitrile sont souvent instables à la température ambiante et doivent être formés in-situ en présence d’un dipolarophile. Plusieurs méthodes oxydantes de déshydrogénation d’aldoximes utilisent l’hypohalite en milieu alcalin [11], le N-bromosuccinimide suivi d’un traitement par une base [12], le chlorobenzotriazole [13,14], l’acétate mercurique de chloramine-T [15] (Schéma 1). La génération in-situ de l’oxyde de nitrile de l’aldoxime par le cyanure ferrique de potassium exige un milieu aqueux [16], alors que le nitrate d’ammonium cérique peut être employé seulement pour les aldoximes aromatiques [17,18]. Radhakrishna [19] a rapporté l’utilisation des composés iodés hypervalent comme oxydant pour la conversion in-situ des aldoximes en oxydes de nitrile.

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Table des matières

Introduction générale
Références
CHAPITRE I : RAPPEL BIBLIOGRAPHIQUE SUR LA SYNTHESE DES COMPOSES ISOXAZOLINIQUES ET ISOXAZOLIQUES PAR LA REACTION DE CYCLOADDITION DIPOLAIRE-1,3 ET LEURS ACTIVITES BIOLOGIQUES
I.Introduction
II.Les 2-isoxazolines
III. Les isoxazoles
Activités biologiques des isoxazolines et des isoxazoles
Conclusion
Références
CHAPITRE II : SYNTHÉSES ET CARACTÉRISATION DE NOUVELLES ISOXAZOLINES ET ISOXAZOLES
Rappel bibliographique sur l’élaboration de dipôle et dipolarophile
Oxydes de nitrile
O-alkylation
Synthèse de glycosyl-1,2 -isoxazole et glycosyl-1,2 isoxazoline
Elaboration des oxydes de nitrile
Elaboration des dipolarophiles
2.1. Protection des sucres
2.1.1. Glucose
2.1.2. Fructose
2.1.3. Galactose
2.2. O-alkylation
2.2.1. O-alkylation par le bromure d’allyle
Synthèse du 3-O-allyl-1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-glucofuranose
Préparation du 1-O-allyl-2,3:4,5-di-O-isopropylidène-α-D-fructopyranose
Préparation du 6-O-allyl-1,2 :3,4-di-O-isopropylidène-α-D-galactopyranose
2.2.2. O-alkylation par le bromure de propargyle
Synthèse du 3-O-propargyl-1, 2, 5,6-di-O-isopropylidène-α-D-glucofuranose
Réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 des oxydes d’arylnitrile sur différents dipolarophiles
3.1. Cycloaddition dipolaire-1,3 du p-R-benzaldoxime avec des sucres O-alkylés
3.1.1. Synthèse de glucosyl-1,2-isoxazoline
3.1.2. Synthèse de fructosyl-1,2-isoxazoline
3.1.3- Synthèse de galactosyl-1,2-isoxasoline
3.1.4. Synthèse de glucosy1, 2-isoxazole
3.2. Synthèse d’isoxazoles
3.2.1. Synthèse de la 3-(4′-chlorophenyl)-5-phenylisoxazole
3.2.2. Synthèse de bis-isoxazolylphénylcarbinol
Conclusion
Références
Partie expérimentale
Conclusion générale