SYNTHESE SUR LES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

L’aglycone, le 2-éthyl-3-méthylmaléimide, correspond à un parfum déjà rencontré dans les tissus de plantes fraîches, le vin, les feuilles traitées de tabac et de thé. Elle est donc associée ici au parfum du mangoustan.

Localisation : feuille fraîche

Structure : [KRAJEWSKI D., 1996]

Quelques études ont été réalisées sur le mangoustan pour justifier de son activité antifongique. Récemment, l’activité antifongique de l’α-mangostine, une des principales xanthones de Garcinia mangostana, a été démontrée sur Candida albicans [RUCHADAPORN K., 2009].

Candida albicans est une levure qui normalement dans des conditions normales, habite la bouche, la paroi intestinale, le vagin et parfois la peau. Ainsi dans des conditions défavorables (immunodéficience, âge élevé, radiothérapie…), C. albicans a la propriété de devenir un parasite résistant à la phagocytose [RUCHADAPORN K., 2009].

Dans cette étude, on examine l’activité de l’α-mangostine contre les infections buccales à Candida.

Sachant que la plupart des traitements contre les candidoses buccales sont les polyènes et les azolés, l’étude se base sur la comparaison entre l’α-mangostine et le clotrimazole et la nystatine. On emploie une dilution technique pour déterminer la susceptibilité du Candida albicans avec l’α-mangostine et le clotrimazole et la nystatine. Cette susceptibilité est exprimée avec la concentration minimale d’inhibition (MIC)=la plus petite concentration qui est requise pour arrêter la pousse des champignons à la fin de 24h d’incubation ; et la concentration minimale fongicide (MFC)=la plus petite concentration de l’agent qui réduit le nombre d’organismes par 99,9%. Le clotrimazole et la nystatine sont utilisés comme contrôle positif, comme référence.

Les valeurs des MIC et MFC obtenues sont résumées dans le tableau III.

On peut en conclure que, l’α-mangostine est active contre C. albicans avec le MIC et MFC de 1000 et 2000 µg/ml respectivement.

Par contre le clotrimazole et la nystatine, sont plus actives sur C. albicans avec des valeurs de MIC et MFC inférieures à celle de l’α-mangostine.

Par ailleurs, une autre étude plus ancienne a été également effectuée par GOPALAKRISHNAN et al. (1997).

Ils ont évalué les xanthones naturelles isolées du péricarpe du fruit de Garcinia mangostana (mangostine, BR-xanthone A, gartanine, β-mangostine, la γ-mangostine, garcinone D) et quelques dérivés de l’α-mangostine contre trois champignons pathogènes :

– Fusarium oxysporum vasinfectum

– Alternaria tenuis

– Dreschlera oryzae

Cette étude est réalisée in vitro. Ainsi l’évaluation de l’activité antifongique des xanthones contre ces champignons se fait par le calcul du pourcentage d’inhibition de la croissance de ceux-ci à diverses concentrations (1, 10, 100 ou 1000ppm).

Le pourcentage d’inhibition se calcule en utilisant la formule suivante : % inhibition = 100– (croissance en milieu traité/ croissance en milieu de contrôle)

Le diamètre de croissance de chaque champignon est mesuré toutes les 24H, et ce, pendant 240 heures. Le milieu servant de contrôle correspond à une solution de Me2CO-MeOH, qui a également permis la mise en solution des composés.

Il en résulte que les xanthones naturelles s’avèrent avoir une activité inhibitrice plus importante, comparées à leurs dérivés.

La β-mangostine se trouve être, le composé le plus actif à une concentration de 1000ppm.

Une relation entre la structure chimique des différents composés testés et leur activité antifongique, a été mise en évidence. Des modifications sur les noyaux A et B modifient l’activité biologique des composés :

– La présence d’un hydroxyle libre en C7, comme chez la β-mangostine, est nécessaire pour une activité optimale

– De plus, la présence de groupements hydroxyles libres en C3 et C6 est importante pour l’activité antifongique (mangostine et β-mangostine). En effet, l’alkylation de ces derniers réduit fortement l’activité

– Des modifications du groupement isoprényl au niveau du C8, et du groupement fonctionnel au niveau du C7, altère l’activité antifongique

– La cyclisation des groupements isoprényl réduit l’activité antifongique, comme c’est le cas pour la BR-xanthone A.

Ces différentes études permettent de justifier en quelque sorte les emplois du mangoustan en médecine traditionnelle notamment contre les candidoses vaginales aussi buccales.

L’inflammation peut être définie comme un processus général réactionnel de tout ou partie de l’organisme à une agression, qu’elle soit chimique, physique, bactérienne, virale ou parasitaire. [144]
Elle peut être aigüe ou chronique. Ce processus de défense de l’organisme peut parfois évoluer de façon anormale et déclencher des maladies auxquelles sont opposées des médicaments dits anti-inflammatoires pouvant être conventionnels ou traditionnels.
Plusieurs études ont été réalisées sur Garcinia mangostana pour montrer son activité anti-inflammatoire.
Une étude a été réalisée, et ce fut la première, par SHANKANARAYAN et al, (1979). Ceux-ci ont évalué l’activité anti-inflammatoire de la mangostine et ses dérivés (3-O-méthyl-mangostine ; 3,6-di-O-méthyl-mangostine ; 1-isomangostine ; triacétate de mangostine ; 3,6-di-O-(tétra-acétyl)-glucoside-mangostine et 3,6-di-O-glucoside-mangostine).
Pour ce faire, ils provoquent différentes pathologies inflammatoires chez des rats albinos :
– Un œdème des pattes induit par une injection de carraghénanes
– Implantation d’une boulette de coton
– Poche granulome
Puis ils ont testé par voie parentérale :
– Soit la mangostine ou ses dérivés à raison de 50mg/kg
– Soit de la phénylbutazone (100mg/kg)
– Soit de la dexaméthasone (1mg/kg)
– Soit la solution contrôle à 2% de gomme d’acacia (2ml/kg)
L’activité anti-inflammatoire a été évaluée par l’observation de la réduction du volume de l’œdème, du poids de la boulette de coton, du volume de l’exsudat.
La mangostine, la 1-isomangostine et le triacétate mangostine montrent des pourcentages de réduction significatifs (proches de ceux obtenus avec la phénylbutazone et la dexaméthasone) pour les trois pathologies provoquées.
Pour ces molécules actives, l’expérience est recommencée cette fois-ci par voie orale en ce qui concerne l’œdème et la boulette de coton. On utilise donc :
– La mangostine, la 1-isomangostine ou le triacétate de mangostine
– Phénylbutazone
– Gomme d’acacia
Les pourcentages de réduction pour les trois xanthones sont significatifs, mais sont inférieurs à ceux obtenus par voie parentérale, ce qui pourrait s’expliquer par une diminution du taux d’absorption par la voie gastro-intestinale.
On peut conclure que cette étude a démontré que la mangostine et certains de ses dérivés possèdent une activité anti-inflammation sur des inflammations aigües ou chroniques.
Notons cependant que cette étude ne précise pas le nombre de sujets par groupe, ni la durée des traitements.
L’étude de l’activité anti-inflammatoire de xanthones par mesure de la réduction du volume d’un œdème des pattes arrières chez des rats, induit par une injection de carraghénanes a également été menée par la suite par NAKATANI et al. (2004) et par CHEN et al. (2008).
NAKATANI et al (2004) ont démontré que la γ-mangostine inhibait en fonction des concentrations administrées, l’œdème ; également produisait une rémission de la réaction inflammatoire (les doses allant de 10mg/kg à 30mg/kg). Mais notons que la γ-mangostine est injectée par voie intra-péritonéale 30minutes avant l’injection de carraghénanes. Ceci montre que la γ-mangostine a une activité anti-inflammatoire in vivo.
CHEN et al (2008) quant à eux, ont comparé les activités anti-inflammatoires de l’α-mangostine (ou mangostine) et la γ-mangostine, à celle du Sulindac (drogue anti-inflammatoire de référence), lorsque ces composés sont administrés oralement une heure avant l’injection de carraghénanes. L’α-mangostine et le Sulindac montre une inhibition puissante de l’œdème, l’α-mangostine provoquant l’inhibition plus rapidement que le Sulindac (3heures contre 5heures).
La γ-mangostine en revanche ne montre pas d’inhibition significative de l’œdème.
L’α-mangostine administrée par voie orale aurait donc une activité anti-inflammatoire in vivo plus importante que la γ-mangostine.
Outre ces études précédemment énumérées, certaines expériences ont été également réalisées, pour montrer non seulement l’influence des xanthones de Garcinia mangostana sur les médiateurs de l’inflammation, mais aussi comment ils agissent précisément pour influer sur les médiateurs.
CHAIRUNGSRILERG et al. (1996) ont montré dans deux de leurs études, l’influence de l’α-mangostine sur l’histamine.
 Dans la première étude, ils ont démontré que l’α-mangostine et la γ-mangostine inhibaient des réactions produites par l’histamine et la sérotonine.
Pour ce faire ils ont observés, in vitro, les effets d’un extrait brut méthanolique de péricarpe du mangoustan sur des contractions de l’aorte thoracique de lapins induites par : l’histamine, la sérotonine, le chlorure de potassium ou la phényléphrine.
Seules les contractions induites par l’histamine et la sérotonine sont inhibées. Et avec la recherche des substances actives dans l’extrait, on a obtenu l’α-mangostine et la γ-mangostine. La comparaison de l’action de l’α-mangostine à celle de la chlorphéniramine, qui est une molécule antihistaminique de référence, suggère que le mécanisme d’action se ferait par inhibition des récepteurs à l’histamine H1.
 La seconde étude a permis d’établir que l’α-mangostine est un antagoniste compétitif des récepteurs à l’histamine H1.
FURUKAWA et al. (1997) ont également trouvé que l’α-mangostine et la γ-mangostine pourraient devenir des composés intéressants comme antagonistes des récepteurs à l’histamine et à la sérotonine.
NAKATANI et al. (2002) ont observé les effets de différentes solutions sur la réaction PCA.
– Extrait aqueux de mangoustan
– Extrait de mangoustan à 40% d’éthanol
– Extrait de mangoustan à 70% d’éthanol
– Extrait de mangoustan à 100% d’éthanol
– Extrait aqueux de Rubus suavissimus (connu au japon pour ses propriétés antiallergiques).
La réaction PCA est une réaction d’anaphylaxie cutanée passive. Elle est le modèle in vivo le plus utilisé pour tester les réactions allergiques locales, qui consiste en l’injection d’anticorps (IgE) 24 heures après l’injection de l’antigène, ce qui entraîne une libération de médiateurs comme l’histamine et donc une réaction cutanée locale.
L’extrait de mangoustan à 40% d’éthanol inhibe significativement la réaction PAC, pour 500mg/kg. L’inhibition est également observée avec l’extrait de R. suavissimus (inhibition marquée pour 300mg/kg).
Les trois autres extraits en revanche n’ont qu’une très faible, voire aucune, inhibition sur la réaction PCA.
L’inhibition de la réaction PCA par l’extrait de mangoustan à 40% d’éthanol pourrait être principalement due à l’inhibition de la libération d’histamine, étant donné :
– Que tous les extraits de mangoustan contenaient la même quantité d’α-mangostine
– Et que l’α-mangostine aurait une activité bloquant les récepteurs à l’histamine H1.
ITOH et al. (2008) ont plus récemment démontré que l’α-mangostine, la β-mangostine et la γ-mangostine, supprimaient la dégranulation médiée par un Ag (complexe AG-IgE) des cellules RBL-2H3.
Ils suggèrent que le mécanisme d’inhibition de la dégranulation et donc de la libération d’histamine, est principalement dû :
– A la suppression de la voie Syk/PLCγs/PKC
– Au blocage de l’élévation de la concentration de Ca2+ intracellulaire, lequel entraîne la suppression de divers signaux intracellulaires. (Voir figure 2)