Synthèse et réaction des hétérocycles à 3 chainons Précurseurs de composés pyrroliques et oxazoliques

Les 1,2-aminoalcools sont des briques moléculaires omniprésentes. Dans la nature nous rencontrons des produits comportant ce motif dans un grand nombre d’alcaloïdes ou de dérivés peptidiques présentant une structure de ce type. Cette richesse naturelle implique donc la participation de ces composés dans de nombreux processus biologiques, et la plupart d’entre eux possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ainsi, les chimistes, inspirés par le potentiel de ces 1,2-aminoalcools naturels, ont développé de nouvelles molécules synthétiques En plus de leurs propriétés biologiques, les 1,2-éthanolamines optiquement purs ont également suscité un profond intérêt chez les chimistes organiciens, en tant que source de chiralité: En effet la présence des fonctions alcool et amine entraine souvent des propriétés chélatrices dans ces molécules, qui connaissent en conséquence de nombreuses utilisations comme auxiliaires, réactifs ou catalyseurs chiraux.

Au vu de leur grande palette d’applications, de nombreuses méthodologies ont été développées pour accéder aux aminoalcools de façon stéréocontrôlée. Toutefois, un grand nombre de ces synthèses fait appel à des produits de départ possédant déjà, en partie des centres stéréogènes requis. Dans ce contexte, la mise au point de nouvelles voies d’accès aux aminoalcools en créant tous les centres asymétriques représente donc un challenge intéressant. En ce qui nous concerne, nous nous sommes attachés à essayer de préparer des βaminoalcools dans le but d’aboutir, après condensation avec des aldéhydes, à des composés hétérocycliques oxazolidiniques. Pour cela nous avons utilisé deux méthodes dans notre travail, la première consiste en la réduction des α-aminoacides (L-valine, L-leucine et la L proline) avec le borohydrure de sodium, pris sous différentes conditions pour obtenir les aminoalcools chiraux correspondants ; et la deuxième méthode comporte l’ouverture d’un époxyde par une amine en utilisant différents solvants, afin d’observer l’influence de ceux-ci sur la proportion des régioisomères obtenus. Dans une deuxième partie, ce travail de thèse présente des avancées vers la synthèse des 1,3-oxazolidines issues de la condensation de ces aminoalcools préparés dans la première partie, avec divers aldéhydes.

Les β-aminoalcools sont des intermédiaires clés dans la synthèse de nombreux composés organiques, y compris les composés naturels biologiquement actifs tels que les alcaloïdes [1], les sucres aminés [2], les enzymes inhibitrices [3], les antibiotiques [4] et les peptides [5]. Ce sont des auxiliaires chiraux pour la synthèse asymétrique [6]. Nous citerons quelques exemples, comme certains alcaloïdes qui comportent la structure d’aminoalcools tel le deoxynojirimycin qui est un inhibiteur glycosidase avec un potentiel thérapeutique du à sa basse cyclotoxicité. Quant à la quinine qui se trouve dans les écorces des arbres de Chine, elle est utilisée comme médicament dans le traitement de la malaria, la fièvre et d’autres maladies.

Rappels Bibliographiques 

Beaucoup de travaux ont été effectués pour la synthèse régioséléctive des β-amino-alcools. Parmi les divers catalyseurs étudiés récemment, on note l’utilisation de l’ion sulfate de zirconium à cause de sa forte acidité, sa haute stabilité thermique, sa grande surface spécifique et sa capacité pour effectuer des réactions organiques à des températures beaucoup plus faibles [10]. Ce catalyseur est utilisé exceptionnellement dans la synthèse organique par plusieurs transformations ayant des applications industrielles [11]. Nous citons par exemple l’ouverture de l’oxyde de cyclohexane, celle de l’oxyde de propylène ainsi que le styrène avec divers amines aromatiques catalysée par le sulfate de zirconium pour aboutir à la synthèse des 1,2 aminoalcools avec des rendements élevés et sans utilisation de solvants .

A partir de diols vicinaux

La mésylation du diol à basse température (0°C) et en présence de pyridine, nous donne un monomésylate (le bis-mésylate s’obtient avec un rendement de 5%). Le produit obtenu est ensuite traité avec de l’azoture de sodium à reflux du DMF puis soumis à l’hydrogénation dans l’éthanol en présence de palladium désactivé (Pd/C) [13], donnant le β-aminoalcool en question (rendement : 91%) .

La réaction d’un aryle substitué par des diols de conformation cis avec le chlorure d’αacetoxyisobutyryle aboutit à la formation d’une trans-chlorhydrine acétate vicinale après élimination de l’acide α-hydroxy-isobutyrique. Le déplacement du chlorure par l’ion azoture, la déprotection de l’alcool et la réduction de la fonction azoture fournit les cis-aminoalcools nécessaires .

Une série d’aminoalcools énantiopurs a été synthétisée à partir des diols correspondants par activation de ceux-ci, en carbonates cycliques. L’ouverture stéréospécifique du carbonate cyclique par l’azoture de sodium, et l’hydrogénation du résultat azidoalcools catalysée par le palladium nous conduit aux aminoalcools voulus .

A partir d’acides aminés

Le traitement de plusieurs aminoacides avec NaBH4-I2 dans le THF aboutit aux aminoalcools correspondants comme produits bruts qui sont essentiellement incolores et dans la plupart des cas assez purs .

l’hydrure de sodium bis-(2-méthoxy-éthoxy) aluminium, NaAlH2(OCH2-CH2-OCH3)2, permet une synthèse rapide de 1,2-aminoalcools N-protégés optiquement pures et des alcools peptidiques avec de très hauts rendements sur des acides aminés N-protégés. La méthode s’effectue en une seule étape et sans la perte de l’homogénéité de la molécule .

La sulfonylation des acides aminés avec le chlorure d’arylsulfonyl dans un mélange à deux phases de i-PrNEt2 dans de l’acétone et une solution aqueuse de NaOH, conduit à des aminoacides Narylsulfonyl 1(schéma 6), qui sont ensuite réduits en alcools aminés N-arylsulfonyl 2 avec des excellents rendements par l’utilisation de l’hydrure d’aluminium lithium dans du THF ou le diéthyloxyde égalemnt dans le THF[18]. La même procédure a été utilisée par Berry et Craig [19] pour préparer les N-tosyl-α-aminoalcools à partir des α-aminoacides.

A partir d’acides carboxylique

La synthèse des 1,2-aminoalcools a été réalisée à partir de l’acide mandélique et de la 1-phényléthylamine, qui sont disponibles dans le commerce sous leur deux formes énantiomériques et fournissent donc les diastéréoisomères souhaités. Contrairement à ce qui a été décrit dans la littérature [20 ,21], Dario et Piero ont effectué la synthèse des diastéréoisomères aminoalcools  en employant des produits peu couteux et disponibles, à l’aide des procédures expérimentales simples pour fournir des 1,2-aminoalcools énantiomériquement purs avec des rendement de l’ordre de 50 à 90% [22]. L’inconvénient dans cette procédure est le nombre élevé d’étapes.

Réduction des α-aminoacides

Il existe plusieurs méthodes de réduction décrite en synthèse organique qui nécessitent l’utilisation des réactifs très chers comme : le borohydrure de lithium (LiBH4), le diméthyl sulfure de borane (BH3-SMe2), ces processus demandent un contrôle continu de la réaction pour minimiser le risque d’explosion. Il est recommandé d’utiliser deux sortes de réactifs qui sont peu couteux, tels que le NaBH4 dans l’acide sulfurique et ou l’iode, comme c’est mentionné dans la littérature [55]. Nous avons décidé d’élaborer la synthèse des aminoalcools primaires, appelées de la sorte à cause de la fonction amine primaire, à partir de la réduction catalytique des aminoacides correspondants. Nous avons pu réaliser la réduction des L-valine ; L-leucine et L-proline, acides aminés disponibles au laboratoire, par l’intermédiaire du borohydrure de sodium, pris sous les conditions indiquées ci-dessus, pour parvenir aux 1,2-aminoalcools correspondants .

La spectroscopie infrarouge nous confirme, tout à fait nos résultats. En effet, les spectres montrent clairement la présence de bandes d’absorption aux environs de (700-1500 cm-1 ), et qui représente l’empreinte digitale caractérisant la famille des 1,2-aminoalcools.

L’absence de la bande d’absorption à 1650 cm-1 indique l’inexistence de la fonction carbonyle de l’acide aminé de départ. La présence du signal à 3250-3500 cm-1 est la caractéristique de la fonction hydroxyle (O-H). Ceci confirme bien la formation de l’aminoalcool en question. En spectroscopie RMN1 H, nous avons la présence d’un pic large à 2,6 ppm qu’on peut attribuer aux fonctions amine et hydroxyle (NH2, OH). Par contre, nous notons la disparition du proton de l’acide qui sort généralement autour de 12 ppm. La L-prolinol est caractérisée par un large signal du proton des fonctions amine et hydroxyle (NH et OH) qui résonne vers 4,8 ppm, d’un multiplet du proton de carbone asymétrique qui apparait à 3,6 ppm et d’un doublet qui apparait à 3,8 ppm celui du groupement méthylène du CH2OH.

Table des matières

Introduction Générale
Références
Partie A : Préparation des 1,2-Aminoalcools
Chapitre I : Bibliographie
Introduction
Rappels Bibliographiques
I.A partir de diols vicinaux
II.A partir d’acides aminés
III.A partir d’acides carboxyliques
IV.A partir d’aminoesters
V.A partir de composés carbonylés
VI.A partir d’oxazoline
VII.A partir d’amine
VIII.A partir d’imines
IX.A partir d’oléfine
X.A partir des composés α-amino carbonylés
XI.A partir d’aziridine
XII.A partir d’époxyde
XIII. A partir d’une réaction radicalaire
XIV.D’autres méthodes de préparation des aminoalcools
Chapitre II : Résultats et Discussion
I. La réduction des α-aminoacides
II. Ouverture d’un époxyde
II.1. Effet de solvants
II.2. Silice milieu réactionnel
II.3. Milieu acides de Lewis
Conclusion
Partie expérimentale
Technique générale
I.Mode opératoire des α-aminoalcools
I.1. Réduction par NaBH4-I2
I.2. Réduction par NaBH4-H2SO4
I.3. Analyses spectrales
II. Mode opératoire des β-aminoalcools
II.1. Milieu aqueux PH›7
II.2. En présence de silice
II.3. En présence d’Acides de Lewis
II.4. Analyses spectrales
Références
Partie B : Préparation des oxazolidines
Chapitre I : Bibliographie
Introduction
Rappels Bibliographiques
I.A partir d’hétérocycles à trois chaînons
I.1. A partir de 2-phenyl-N-tosylaziridine
I.2. A partir d’Oxaziridine
I.3.A partir d’époxydes substitués
II.A partir d’imines substituées
III.A partir de la condensation de trois composés (à une seule étape)
IV.A partir de la condensation d’éthanolamines et de composés carbonylés
IV.1. Ephédrine et pseudo-éphédrine pris comme produits de départ
IV.2. Apartir de β-éthanolamines issues d’acides aminés
IV.3.Condensation des β-éthanolamines avec des nitriles
IV.4.A partir de la condensation du 2-amino-1-butanol avec des aldéhydes aromatiques57
IV.5.A partir des sucres
IV.5.1. A partir de 2-amino-2-deoxy-D-allose
IV.5.2. A partir d’aminopolyols
V. Synthèse d’oxazolidines bicycliques
VI. Oxydation de β-éthanolamines en oxazolidines
Chapitre II : Résultats et Discussion
I.A partir d’aminoalcools primaires
I.1 Réaction du benzaldéhyde para-substitué avec la L-valinol
I.1.1. Réaction de l’anisaldéhyde avec la L-valinol
I.1.2. Réaction du para-nitro-benzaldéhyde avec la L-valinol
I.2. Réaction du benzaldéhyde para-substitué avec la L-leucinol
I. 3. Configuration absolue du C2
II. A partir de la L-prolinol
II.1. Réaction avec le benzaldéhyde
II.2. Réaction avec le para-méthoxy-benzaldéhyde
II.3. Réaction avec le para-nitro- benzaldéhyde
II.4. Configuration absolue du C2
III. A partir d’aminoalcools issus de l’ouverture d’époxyde racémique
III.1. Réaction avec le benzaldéhyde
III.2. Réaction avec l’ortho-nitro- benzaldéhyde
III.3. Réaction avec le méta-nitro-benzaldéhyde
III.4. Réaction avec le para-nitro- benzaldéhyde
III.5. Réaction avec l’ortho-Metoxy- benzaldéhyde
III.6.Réaction avec le méta-Méthoxy- benzaldéhyde
III.7.Réaction avec le para-Méthoxy- benzaldéhyde
Conclusion
Partie expérimentale
Mode opératoire général
I. A partir d’aminoalcools primaires
I. 1 L-valinol + para-nitro-benzaldéhyde
I.2. L-valinol+ para-méthoxy-benzaldéhyde (anisaldéhyde)
I.3. L-leucinol+para nitro benzaldéhyde
I. 4. L-leucinol+para méthoxy benzaldéhyde (anisaldéhyde)
II. A partir d’aminoalcools secondaires préparées à partir de la réduction de la L-proline
II.1. Réaction avec le benzaldéhyde substitué
II.1.1.Oxazolidine issue de la condensation avec le benzaldéhyde
II.1.2.Oxazolidine issue de la condensation avec l’anizaldéhyde
II.1.3.Oxazolidine issue de la condensation avec le para nitrobenzaldéhyde
III. A partir d’aminoalcools issus de l’ouverture d’époxyde racémique
III.1. Condensation avec le benzaldéhyde
III.2. Condensation avec l’ortho-nitro- benzaldéhyde
III. 3. Condensation avec le méta-nitro- benzaldéhyde
III. 4. Condensation avec le para-nitro- benzaldéhy
III. 5. Condensation avec l’ortho anizaldéhyde
III. 6. Condensation avec le méta anizaldéhyde
III.7. Condensation avec le para anizaldéhyde
Références
Conclusion générale

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