Soutenance mémoire
La recherche de nouveaux outils synthétiques et leur application à la synthèse de nouvelles structures hétérocycliques constituent le cœur d’activités de recherche d’un grand nombre de chimistes organiciens. En s’aidant du savoir faire de leurs collègues biologistes, en vue d’une potentielle application au niveau thérapeutique, ces équipes sont en étroite collaboration pour la découverte de nouveaux composés biologiquement actifs susceptibles d’aboutir à de nouveaux médicaments.
Dans cette optique, et depuis plusieurs années, notre équipe développe des approches méthodologiques innovantes orientées vers la mise au point de chimiothèques originales de nouvelles structures hétérocycliques en s’appuyant sur la catalyse par les complexes à base de palladium. C’est dans ce contexte que se situe l’essentiel de mes travaux de thèse avec comme objectif la conception d’une chimiothèque construite autour de plusieurs squelettes tricycliques plans polyazotés, méconnus à ce jour.
Etude Bibliographique
Avant d’énumérer le peu de travaux existants sur nos deux tricycles hétéroaromatiques cibles, il était pour nous important de faire référence à quelques travaux portant sur l’importance pharmacologique de trois entités composant ces tricycles à savoir : les pyrazolo[3,4-d]pyrimidines, les pyrazolo[3,4-d]pyridazines, et les pyrazolo[1,5-a]pyridines .
Hétérocycles possédant une base pyrazolopyrimidinique et pyrazolopyridazinique
Intérêt biologique des pyrazolopyrimidines
Les pyrazolopyrimidines peuvent exister sous diverses formes isomères telles que les pyrazolo[3,4-d]pyrimidines et le pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, molécules qui constituent la base structurale de plusieurs classes de médicaments. nous ne présenterons ici que deux des principaux médicaments très connus de nos jours.
Le sildénafil, connu sous le nom du Viagra®, (Figure 3) est le principe actif d’un médicament appartenant à la classe des inhibiteurs de phosphodiestérase de type 5 (PDE5). Cette molécule issue d’un programme de recherche du laboratoire Pfizer dans les années 1980, était originellement prévue pour le traitement de maladies cardiovasculaires. Peu efficace dans ce domaine, c’est un des effets secondaires qui a attiré l’attention des chercheurs qui ont réorienté le programme de recherche pour aboutir au Viagra®, entité qui permet de traiter les troubles de l’érection chez l’homme ainsi que l’hypertension artérielle pulmonaire.
Par ailleurs, le motif pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compte parmi les hétérocycles ayant suscité un intérêt considérable du fait du fort potentiel qu’il représente dans l’élaboration de molécules bioactives. Par exemple, l’allopurinol , synthétisé pour la première fois par Robins, est utilisé en clinique humaine comme médicament dans le traitement de la maladie de la goutte, pathologie caractérisée par une augmentation du taux de l’acide urique dans le sang.
Par ailleurs, plusieurs autres composés renfermant l’entité pyrazolo[3,4 d]pyrimidine ont été décrits comme présentant de nombreuses propriétés pharmaceutiques, comme par exemple antiviraux potentiels, inhibiteurs de kinases, antagonistes des récepteurs de l’adénosine, modulateurs de glutamate (antituberculeux) voire utilisables comme antibiotiques.
Intérêt biologique des pyrazolo[3,4-d]pyridazines
La synthèse de nouveaux analogues structuraux des pyrazolo[3,4-d]pyridazines a fait l’objet, jusqu’à ce jour, d’un nombre limité de travaux de synthèse. Pareillement, sur le plan biologique cette série hétérocyclique reste relativement peu étudiée, le peu de travaux existant fait d’elle une famille d’agents biologiques intéressants méritant d’être exploitée. Par exemple, les dérivés de la ribofuranosylpyrazolo[3,4-d]pyridazine-7-ones en série nucléosidiques . on été trouvés comme posséder des propriétés antiherpétiques.
Par ailleurs, d’autres dérivés pyrazolo[3,4-d]pyridaziniques (molécule I,) ont été également testés comme agents antifongiques ainsi qu’antibactériens notamment contre les bactéries Gram négatifs et Gram-positifs. L’évaluation antibactérienne de ceux-ci (molécule II, Figure 5) a été re-examinée en 2007 par Bildirici et al. Tout récemment, il a été montré que quand cette entité bicyclique comporte des goupes diaryl-sulfone (molécule III, Figure 5), elle manifeste une forte action microbienne. L’activité anti-inflamatoire potentielle des pyrazolo[3,4-d]pyridazines de type IV a également été rapportée.
Rappels bibliographiques sur les pyrazolo[1,5-a]pyridines
Intérêt biologique des pyrazolo[1,5-a]pyridines
Comme précédemment annoncé le bicycle pyrazolo[1,5-a]pyridine est connu pour ces diverses applications thérapeutiques, d’où un grand nombre de recherches concernant ce bicycle dans le domaine pharmacologique. Les pyrazolo[1,5-a]pyridines sont, par exemple, décrites comme de potentiels antagonistes sélectifs du récepteur de l’adénosine de type A1 (molécule I et II ), possédant, de ce fait, une importante activité diurétique.
D’autre part, certains dérivés de la pyrazolo[1,5-a]pyridine (molécule I,) ont également été rapportés pour posséder une activité supérieure à celle de l’acyclovir et du valacyclovir médicaments utilisés comme agents anti-herpétiques.
Par ailleurs, les pyrazolo [1,5-a] pyridines (molécules I et II,) sont connues pour leur capacité à agir en tant qu’agonistes et antagonistes de dopamine et sont utilisés dans le traitement de plusieurs pathologies telles que la maladie de Parkinson ainsi que la schizophrénie.
Kirk L. Stevens et ses coll. ont également révélé l’importance du motif pyrazolopyridine dans la conception d’inhibiteurs de la kinase P38 (molécule I,). Enfin, d’autres équipes ont développé une nouvelle classe de molécules présentant une bonne affinité comme ligands des récepteurs de la mélatonine ainsi qu’antagonistes du récepteur sérotoninergique 5HT3 (molécules II, III,).
Principales méthodes de synthèse des pyrazolo[1,5-a]pyridines
Par une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire
Bien que ces molécules soient fort intéressantes sur le plan biologique, peu de procédés de préparation des pyrazolopyridines ont été rapportés dans la littérature. Parmi ces séquences, une méthode relativement courante implique une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire d’un dipolarophile sur un sel de N-aminopyridinium .
Pour ce faire le N-aminopyridinium est mis en réaction avec un alcyne pour former un intermédiaire bicyclique qui subit ensuite une oxydation, via une étape de réaromatisation spontanée ce qui permet de générer le produit voulu.
A la suite de ces différentes études, plusieurs limitations sont mises en évidences, limitations notamment liées à la nécessité d’avoir un groupe électro-attracteur fixé sur l’alcène ou l’alcyne initialement engagé. De surcroît, les produits résultants sont généralement isolés avec des rendements relativements faibles, ce qui, par conséquent, restreint considérablement l’accés à ces bicycles, d’où la nécessité de développer des méthodes alternatives permettant une plus grande diversification.
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Table des matières
Introduction Générale
Chapitre I : Etude Bibliographique
I. Rappel Bibliographique
I. 1. Hétérocycles possédant une base pyrazolopyrimidinique et pyrazolo[3,4-d]pyradizinique
I. 1. A. Intérêt biologique des pyrazolopyridimidines
I. 1. B. Intérêt biologique des pyrazolo[3,4-d]pyridazines
I. 2. Rappels bibliographique sur les pyrazolo[1,5-a]pyridines
I. 2. A. Intérêt biologique des pyrazolo[1,5-a]pyridines
I. 2. B. Principales méthodes de synthèse des pyrazolo[1,5-a]pyridine
II. Voies d’accés aux pyridopyrazolopyrimidines et pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazines
II. 1. Synthèse du noyau pyridopyrazolopyrimidine
II. 1. A. A partir d’iodure de 1-amino-4,6-diphényl-2-méthylthiopyridinium
II. 1. B. A partir d’iodure de N-aminopyridinium
II. 1. C. A partir de la 3-aminopyrazolo[1,5-a]pyridine
II. 2. Synthèse du noyau pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazine
II. 2. A. A partir de la 2,3-dibenzoylpyrazolo[1,5-a]pyridine
Chapitre II : Synthèse et réactivité de la 1,4-dichloropyrido[1′,2′:1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazine
Introduction
I. Synthèse du précurseur chloré
I .1. Rétrosynthèse envisagée
I .2. Synthèse du précurseur A
I. 2. A. Synthèse de diester C
I. 2. B. Réactivité de diester vis-à-vis de l’hydrazine
I. 2. C. Préparation de la 1,4-dichloropyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazine
II. Réactivité de la 1,4-dichloropyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazine
II .1. Réactivité vis-à-vis de la réaction de substitution nucléophile aromatique
II. 1. A. Rappels bibliographiques
II. 1. B. Mise au point des conditions de SNAr
II. 1. C. Elucidation structurale du composé 6a
II. 1. D. Réactivité du composé 6a vis-à-vis des réactions de SNAr
II .2. Réactivité vis-à-vis du couplage de Suzuki Miyaura
II. 2. A. Retour sur la bibliographie
II. 2. B. Mise au point des conditions
II. 2. C. Généralisation
III. Réactivité de la 1-chloro-4-morpholino-pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazine
III .1. Couplage de Suzuki en C-1 du composé 6a sous irradiation micro-ondes
III .2. Couplage de Buchwald-Hartwig en C-1 du composé 6a
III. 2. A. Rappel sur la réaction de Buchwald-Hartwig
III. 2. B. Réaction de Buchwald-Hartwig en C-1 du composé 6a
Conclusion
Chapitre III: Nouvelle voie d’accés aux dérivés N-3 substitué de la pyrido[2’,1’ :5,1]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-2,4(1H, 3H)-dione
I. Objectif recherché
II. Synthèse convergente de la 2,4-dichloropyrido[2’,1’ :5,1]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine
II .1. Rétrosynthèse envisagée
III. Synthèse du noyau pyrido[2’,1’ :5,1]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione
III .1. Rappels bibliographiques
III .2. Application à la pyrido[2’,1’ :5,1]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione
III. 2. A. Préparation de l’acide 3-(méthoxycarbonyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-2- carboxylique 37
III. 2. B. Réarrangement de Curtius à partir de composé 37
III. 2. C. Synthèse d’urées possédant le noyau pyrazolo[1,5-a]pyridine
III. 2. D. Valorisation de l’azoture d’acyle intermédiaire de passage lors de la transformation de Curtuis de 37
III. 2. E. Synthèse de la pyrido[2’,1’ :5,1]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione N-3- substituées
IV. Accés à la 2,4-dichloropyrido[2’,1’ :5,1]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine
V. Réactivité de la 2,4-dichloropyrido[2’,1’ :5,1]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine
Conclusion
Chapitre IV: Synthèse et réactivité de la 2-(méthylthio)pyrido[1’,2’:1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one
I. Synthèse de la 2-(méthylthio)pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one
I .1. Objectif
I .2. Approche rétrosynthétique
I .3. Synthèse du 2-aminopyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate de méthyle 63
I .4. Réactivité du 2-aminopyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate de méthyle 63 vis-à-vis de divers isothiocyanates
I .5. Approche via le thiophosgène
I .6. Approche via l’isothiocyanate de benzoyle
I .7. Synthèse de la 2-thioxo-2,3-dihydropyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(1H)- one
II. Synthèse et réactivité de la 2-(méthylthio)pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4(3H)-one
II .1. Formation du thioether 69
II .2. Réactivité de la position C-2 des deux composés 68 et 69
II. 2. A. Intérêt du couplage de Liebeskind-Srogl
II. 2. B. Tentatives de couplage de Liebeskind-Srogl
III. Etude de réactivité de la position C-4 du composé 69
III .1. Retour sur la bibliographie
III. 1. A. Principaux sels phosphoniums existants
III. 1. B. Application à la formation directe de liaisons C-C et C-N par l’intermédiaire d’un sel de phosphonium
III .2. Réactivité de la position C-4 vis-à-vis des substitutions nucléophiles aromatiques
III. 2. A. Synthèse de la 4-chloro-2-(méthylthio)pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 70
III. 2. B. Amination de la position C-4 au départ de 69 et 70
III.3. Arylation directe de la position C-4 du dérivé 69 par couplage de Suzuki-Miyaura
III. 3. A. Bref aperçu sur le mécanisme
IV. Réactivité de la position C-2 de 73 et 79 vis-à-vis du couplage de Liebeskind-Srogl
V. Valorisation de composé 70 chloré: vers la formation d’un dérivé mono-substitué en position C-2
Conclusion Générale
