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Généralités sur l’encapsulation des gaz
L’étude de l’encapsulation des gaz est primordiale, ces derniers étant omniprésents dans notre environnement et occupant une position importante dans le domaine biomédical, scientifique, technologique et de l’agriculture. Parmi les gaz les plus couramment rencontrés, on peut citer le dioxyde de carbone (CO2), le méthane (CH4) et le protoxyde d’azote (N2O) qui sont des gaz à effet de serre et dont l’encapsulation présenterait un intérêt écologique. L’azote (N2) et l’oxygène (O2) jouent un grand rôle, à l’heure actuelle, notamment en raison de leur importance dans les industries chimiques, biomédicales et alimentaires. Un autre groupe important est constitué par les gaz de type NOx qui occupent une place importante dans le domaine de la santé. Enfin, l’encapsulation du dihydrogène trouve son intérêt dans l’industrie mécanique et électrique, en particulier pour sa capacité à stocker l’énergie mobile. Tous ces gaz nécessitent donc le développement de nouvelles méthodes de détection, de stockage et de dépollution. Les règles gouvernant les interactions gaz-récepteurs sont encore peu connues à l’heure actuelle. Les gaz qui nous entourent sont plus difficiles à manipuler que les solides et les liquides. Ces petites molécules de dimensions typiquement inférieures à 6 Å possèdent peu de sites d’interaction La plupart des gaz concernés par l’encapsulation ne peuvent pas être représentés par des modèles (comme celui des gaz parfaits). En effet, les interactions avec l’environnement et les autres molécules ne sont pas négligeables. L’étude de leur reconnaissance et de leur complexation représente par conséquent un défi. Par ailleurs, les effets de solvant peuvent entrer en compétition avec les processus de reconnaissance moléculaire (qu’ils soient lipophiles ou hydrophiles). De plus, nos études d’encapsulation des gaz étant réalisées dans l’eau, leur solubilité est un facteur à prendre en compte. D’après la loi de Henri, la solubilité d’un gaz est, pour de très faibles pressions, proportionnelle à la pression, et diminue lorsque la température augmente. Les études d’encapsulation des gaz qui seront rapportées dans le chapitre 5 ont été effectuées à basse pression (pression inférieure à 6 bars), la loi de Henri est donc applicable. A titre d’exemple, le xénon présente une solubilité dans l’eau de 4,9 mM/bar à 20 °C, et de 2,8 mM/bar à 43 °C. L’hélium et le néon présentent, eux, un minimum de solubilité vers 30 °C. A l’heure actuelle, dans un but de détection et de stockage de gaz, les molécules encapsulantes se révèlent d’une grande importance. L’étude de la conception de récepteurs de gaz doit prendre en compte différents types d’interaction :
– des interactions de Van der Waals (dipôle/dipôle et dipôle induit/dipôle induit),
– des liaisons hydrogène,
– des interactions aromatiques,
– des interactions coulombiennes,
– des interactions de coordination métal / ligand.
Des facteurs morphologiques comme les effets de cavité (taille) et les capacités d’entrée et de sortie du gaz dans la molécule-cage, peuvent également intervenir. Dans le cadre de ce travail, l’étude des gaz rares pourvus d’isotopes stables (Xe, Ar, …) devrait nous permettre de définir de nouvelles règles quant à leur encapsulation en solution aqueuse. Pour ces composés, il devient alors intéressant d’étudier certaines interactions lors de l’encapsulation, telles que les forces de Van der Waals qui regroupent les forces de dispersion de London (forces faibles intermoléculaires créées par des dipôles induits en r-7 et représentant la composante majoritaire des forces de Van der Waals), les forces de Debye (dipôle-dipôle induit en r-7) et les forces de Keesom (dipôle-dipôle en r-7). Il est connu depuis de nombreuses années que les composés de bas poids moléculaire tels que N2, O2, Cl2, N2O, H2S, SO2 et PH3, ainsi que le xénon peuvent être encapsulés, en phase solide, dans des auto-assemblages d’eau appelés hydrates (H2O)n. Les premières expériences d’encapsulation de gaz par des cavités organiques sont apparues avec les cyclodextrines dans les années 1950.2 Par exemple, l’α-cyclodextrine interagit avec Cl2, Kr, Xe, O2, CO2, C2H4, CH4, C2H6, C3H8 et n-C4H10 dans l’eau et permet la formation de clathrates. Au fil des années, est apparu le besoin de contrôler la taille, la forme et les dynamiques de la cavité, ce qui a conduit à la synthèse d’un certain nombre de moléculescages.
De la RMN à l’IRM
La RMN exploite le fait que les noyaux de certains atomes possèdent un moment magnétique nucléaire ; c’est en particulier le cas de l’atome d’hydrogène que l’on retrouve en grande quantité dans les molécules qui composent les tissus biologiques comme l’eau et les molécules organiques. Les atomes que l’on veut étudier sont alors placés dans un champ magnétique homogène, et une onde électromagnétique leur est appliquée à une fréquence particulière dite fréquence de Larmor. En RMN, la notion de temps est primordiale. On parle ainsi d’échelles de temps RMN qui correspond au temps nécessaire à l’établissement de l’équilibre. Lorsque l’aimantation d’un ensemble de spins équivalents, à l’équilibre de Boltzmann dans un champ magnétique extérieur, orientée selon un axe z, est perturbée par l’absorption d’une onde électromagnétique, le retour à l’équilibre se fait selon deux lois exponentielles selon que l’on s’intéresse à sa projection sur l’axe z ou dans le plan xy (schéma 9). Les constantes de temps de ces exponentielles sont appelées T1 et T2, respectivement temps de relaxation longitudinale et transversale. L’IRM est une technique radiologique fondée sur la RMN des protons de l’eau contenue dans l’organisme. L’eau constitue environ 70% du corps humain et le proton (1 H) est naturellement abondant et très sensible en RMN. L’intensité recueillie pour un élément de volume (voxel) dépend de la concentration de l’eau à l’endroit considéré et une image tridimensionnelle est ainsi obtenue par accumulation des voxels, reflétant la répartition de l’eau. Selon la méthode utilisée, le contraste entre deux voxels peut être augmenté si les temps de relaxation des spins nucléaires diffèrent dans les deux zones. Il est donc possible d’observer des altérations des tissus (telles que des tumeurs) grâce aux différences de densité et de relaxation de l’eau. L’IRM est une technique peu sensible car fondée sur la RMN et souffrant par conséquent du manque de sensibilité de celle-ci. En effet, lors de l’application du champ magnétique, seule une petite fraction des noyaux d’hydrogène est détectée. Différentes techniques se sont développées afin d’améliorer cette sensibilité. On distingue entre autre l’emploi d’agents de contraste et de gaz hyperpolarisés.
Principe d’une biosonde xénon
Une biosonde xénon se définit comme un composé constitué d’une molécule-cage encapsulant le xénon, et capable de véhiculer le gaz jusqu’à une cible. La conception d’une biosonde nécessite que la molécule-cage possède des qualités précises comme :
– Une grande affinité pour le xénon et montrant un déplacement chimique du xénon encapsulé dans la biosonde suffisamment différent de celui du xénon libre, et si possible différent de celui du xénon encapsulé dans la biosonde liée à sa cible,
– Un échange entre le xénon libre et le xénon encapsulé assez lent à l’échelle de temps RMN, afin que le phénomène d’encapsulation puisse être détecté ; mais cet échange doit être aussi suffisamment rapide pour que la cage soit en permanence « chargée » en xénon hyperpolarisé. Ceci permet d’exciter rapidement et sélectivement le signal du xénon encapsulé, le signal du xénon libre n’étant d’aucune utilité en présence d’une biosonde,
– Elle doit permettre de conserver l’hyperpolarisation du gaz le plus longtemps possible,
– Elle doit être hydrosoluble,
– Elle doit être adressable pour des applications en imagerie ciblée.
En 2001, l’équipe de Pines a décrit le premier exemple de biosonde xénon basée sur l’utilisation du cryptophane A et de la RMN 129Xe hyperpolarisé, dans le but de détecter des biomolécules spécifiques.39 Cette sonde est constituée d’un cryptophane capable d’encapsuler le xénon, d’un bras espaceur hydrosolubilisant (constitué d’une chaîne peptidique polaire) et d’un ligand (la biotine) qui va permettre de cibler la protéine cible (l’avidine, récepteur de la biotine) (schéma 15). Le système biotine-avidine a été choisi en raison de la haute constante d’association protéine-récepteur (environ 1015 M-1). Le xénon étant très sensible à son environnement, il présente des déplacements chimiques différents selon que la biotine se sera fixée ou non sur l’avidine. En présence d’avidine et de biosonde fonctionnalisée par la biotine, le spectre RMN suivant est obtenu (schéma 16) : Ces travaux montrent un déplacement chimique du xénon dans la biosonde à 70 ppm. Le déplacement chimique du xénon dans le cryptophane A (rajouté manuellement) apparaît à environ 71 ppm. A 72,5 ppm, il s’agit du déplacement chimique du xénon dans la biosonde liée à son récepteur avidine. La différence de déplacement chimique du xénon en fonction de la liaison de la biosonde à son récepteur est supérieure à 2 ppm, ce qui représente, in vitro, une valeur suffisante pour envisager de l’imagerie. In vivo, pour exploiter cette propriété, il est nécessaire que la différence de déplacements chimiques soit plus importante, en raison de l’hétérogénéité du milieu magnétique. Si ce n’est pas le cas, il reste possible d’imager la biosonde en supposant qu’elle se concentre au niveau de la cible biologique choisie. A l’heure actuelle, la preuve du concept d’une biosonde xénon a été décrite uniquement avec un cryptophane,39 d’autres études peuvent donc être envisagées avec d’autres molécules cages. Un grand nombre de molécules cages correctement fonctionnalisées devraient ainsi pouvoir se substituer au cryptophane et présenter des déplacements chimiques différents en RMN. En effet, les cucurbiturils, qui vont être détaillés dans le chapitre suivant, constituent une famille de composés particulièrement intéressante et qui se prête à l’encapsulation de gaz, que ce soit pour définir des règles régissant cette encapsulation, ou dans un avenir plus lointain afin de concevoir une biosonde xénon si les résultats d’encapsulation se révèlent satisfaisants.
Autres analogues de cucurbiturils
Malgré les succès des synthèses précédentes, aucune approche générale de synthèse de dérivés de cucurbiturils permettant de contrôler la taille et la fonctionnalisation, n’a été rapportée. En se basant sur les études mécanistiques, plusieurs équipes ont émis l’hypothèse selon laquelle la combinaison de squelettes glycoluril contenant des fonctions urée libres et d’éthers cycliques conduirait à une cyclisation hétéromérique qui permettrait de contrôler la réaction de fonctionnalisation et donc la formation de dérivés de CB. C’est pourquoi l’équipe d’Isaacs s’est intéressée en 2006 à la synthèse d’analogues de cucurbiturils incorporant au sein d’un macrocycle de type CB5, CB6 ou CB7, un motif (bis)phthalhydrazide. 66 Ces analogues de cucurbiturils sont synthétisés à partir d’oligomères de glycolurils sous forme diéther (35, 36, 37), en présence de (bis)phthalhydrazide 38, dans l’acide sulfonique à chaud. Les motifs glycoluril sont substitués au niveau équatorial par des groupements ester (R = CO2Et). Les trois analogues de cucurbiturils, 39, 40 et 41, ont été obtenus à partir des différents diéthers avec des rendements respectifs de 6 %, 78 % et 67 % (schéma 42).
Encapsulation de principes actifs
La haute stabilité thermique, l’absence de toxicité ou de cytotoxicité74 et la grande affinité des cucurbiturils pour des composés organiques en font des candidats de choix pour des applications biomédicales. Des études ont récemment révélé que les cucurbiturils montrent de bons résultats en tant que « véhicules » pour la libération retardée d’anticancéreux à base de platine, d’antituberculeux,75 d’anesthésiques76 et de fongicides agricoles.77 Par ailleurs, il a également été démontré qu’ils sont de bons stabilisants pour des médicaments comme la ranitidine78 ou l’oméprazole.79 A titre d’exemple, nous retiendrons ici l’encapsulation du complexe trinucléaire du platine 59 (BBR3571)80 actuellement en essai clinique (schéma 53). Les auteurs ont montré que l’utilisation du CB7 permet d’augmenter la dose maximale tolérée de l’anticancéreux vu que l’encapsulation diminue sa toxicité. De plus, l’encapsulation diminue la dégradation du composé dans l’organisme. Le CB7, correctement fonctionnalisé par des groupements capables de détecter des antigènes tumoraux, devrait être capable de conduire le complexe du platine au niveau de sa cible.
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Table des matières
Introduction
Chapitre 1- Encapsulation de gaz dans des systèmes supramoléculaires
I. L’encapsulation des gaz
A) Généralités sur l’encapsulation des gaz
B) Les molécules-cages connues pour encapsuler des gaz
1) Les cyclodextrines
2) Les calixarènes
3) Les cryptophanes
4) Les carcérands et les hémicarcerands
5) Les fullerènes et les nanotubes de carbone
6) Les « tennis-ball »
7) Les cucurbiturils
C) Règles régissant l’encapsulation des gaz
II. Etude de l’encapsulation du xénon dans des molécules-cages
III. L’imagerie par Résonance Magnétique
A) De la RMN à l’IRM
B) Utilisation d’agents de contraste
C) Utilisation de gaz hyperpolarisés
1) L’hélium hyperpolarisé (3 He)
2) Le xénon hyperpolarisé (129Xe)
D) Hyperpolarisation du xénon par pompage optique
IV. Principe d’une biosonde xénon
Chapitre 2 – Les cucurbiturils : propriétés, réactivité chimique et applications
I. Cucurbiturils dits « de première génération »
A) Définition et généralités
B) Synthèse des cucurbiturils dits « de 1ère génération »
C) Mécanisme de formation des cucurbiturils
1) Premier mécanisme postulé
2) Deuxième mécanisme postulé
3) Mise en évidence des dimères S et C
4) Confirmation du deuxième mécanisme réactionnel
D) Propriétés physico-chimiques générales des cucurbiturils
1) Taille des cucurbiturils
2) Propriétés physico-chimiques
3) Propriétés d’encapsulation
a) Thermodynamique de complexation
b) Interactions des cucurbiturils avec des composés organiques positivement chargés
c) Modes de liaison du complexe cucurbituril-invité
d) Variation du pH
II. Cucurbiturils dits « de 2ème génération »
A) Cucurbiturils homogènes
1) Le décaméthylcucurbit[5]uril (CB5Me10)
2) Les cyclohexylcucurbiturils : CB*5 et CB*6
3) Les perhydroxycucurbiturils
4) Autres cucurbiturils homogènes connus
a) Cucurbiturils inversés (iCB)
b) Nor-seco cucurbiturils (ns-CB10 et ns-CB6)
c) Hémicucurbiturils
d) Bambus[6]uril (BU6)
e) Autres analogues de cucurbiturils
B) Cucurbiturils mixtes
1) Le diphénylcucurbit[6]uril (CB6Ph2)
2) Les cyclohexylcucurbiturils mixtes
a) Le tricyclohexylcucurbit[6]uril (CB6Cy3)
b) Le dicyclohexylcucurbit[6]uril (CB6Cy2)
c) Le tétracyclohexylcucurbit[6]uril (CB6Cy4)
3) Cucurbiturils partiellement substitués par des groupements cyclopentyle
III. Applications des cucurbiturils
A) Utilisation en catalyse
B) Etudes d’auto-assemblages
1) Colliers moléculaires
2) Pseudorotaxanes, rotaxanes et analogues
C) Encapsulation de principes actifs
D) Quelques applications de cucurbiturils fonctionnalisés
1) Obtention de polymères deux-dimensions
2) Electrodes sélectives d’ions
Chapitre 3 – Préparation de nouveaux cucurbiturils hydrosolubles
I. Préparation de cucurbiturils fonctionnalisés selon la voie 1
A) Les cyclohexylcucurbiturils CB6Cyn (n = 1 à 6)
1) Les cyclohexylcucurbiturils homogènes CB*5 et CB*6
a) Synthèse de CB*5 et CB*6
b) Purification des CB*5 et CB*6
2) Synthèse des cyclohexylcucurbiturils mixtes
a) Synthèse des cucurbiturils mixtes comportant 1 à 3 groupements cylohexyle :CB6Cy1, CB6Cy2, CB6Cy3
b) Synthèse de cucurbiturils mixtes comportant 4 à 6 groupements cyclohexyle :CB6Cy4, CB6Cy5, CB*6 (ou CB6Cy6)
c) Quantification des CB6Cyn par étalonnage interne en HPLC
d) Etude méthodologique
e) Isolement du CB*6 19
3) Etude de la solubilité des CB6Cyn
B) Préparation de cucurbiturils constitués de glycolurils fonctionnalisés par d’autres cycles différents du cyclohexyle
1) Etude du glycoluril substitué par un groupement méthylcyclohexyle
2) Etude du glycoluril substitué par un groupement cyclopentyle portant des groupements méthyle
C) Cucurbiturils fonctionnalisés par des noyaux aromatiques
1) Cas du CB6Ph2
a) Préparation du diphénylglycoluril
b) Préparation du cucurbituril CB6Ph2
2) Synthèse de cucurbiturils constitués de diphénylglycolurils substitués
a) Synthèse des glycolurils aromatiques
b) Essais de cyclisation des diphénylglycolurils fonctionnalisés
c) Préparation de cucurbiturils mixtes constitués de cyclohexylglycolurils et de diphénylglycolurils
II. Préparation de cucurbiturils selon une nouvelle voie développée au laboratoire : la voie 4
A) Synthèse du cucurbituril mixte à 6 chaînons
1) Synthèse du glycoluril à 6 chaînons 99
2) Synthèse du cucurbituril mixte 101
B) Etude d’autres glycolurils à 6 chaînons différemment substitués
1) Préparation des glycolurils
a) Glycoluril méthylé en jonction de cycle
b) Glycolurils substitués en jonction de cycle et en tête de pont
2) Essais de cyclisation des glycolurils à 6 chaînons
3) Essais de synthèse des diéthers des glycolurils à 6 chaînons
4) Essais de synthèse de cucurbiturils mixtes
a) Synthèse de cucurbiturils mixtes avec le glycoluril à 6 chaînons
b) Essais de cyclisation des glycolurils à 6 chaînons fonctionnalisés
III. Préparation de cucurbiturils selon la voie 2
IV. Préparation de cucurbiturils selon la voie 3
A) Synthèse de cucurbiturils allylés
B) Fonctionnalisation par des groupements polyéthylèneglycol
V. Conclusion
Chapitre 4 – Préparation d’analogues de cucurbiturils par réaction de ROMP et de ROM-CM
I. Nouvelle voie d’accès à des analogues de cucurbiturils
A) Principe de notre approche par réaction de ROMP
B) Analogues linéaires de cucurbiturils connus
C) Rappels sur la réaction de métathèse
1) Généralités sur la réaction de métathèse
2) Différents types de réactions de métathèse
D) Réactions de ROMP et ROM-CM
1) Rappels bibliographiques sur la ROMP
2) Rappels bibliographiques sur la ROM-CM
3) Travaux antérieurs réalisés au laboratoire
II. Résultats obtenus au laboratoire sur l’étude de la double ROM-CM de tétracycles insaturés
A) Etude d’un tétracycle oxygéné insaturé
1) Préparation du tétracycle
2) Réactions de ROM-CM du tétracycle 133
a) Réactivité du tétracycle 133 en présence d’éthylène
b) Réactivité du tétracycle 133 en présence de différentes oléfines
c) Réactivité du tétracycle en présence d’une oléfine disubstituée
B) Réactivité de tétracycles oxygénés substitués
1) Etude de la réactivité du tétracycle 165
a) Préparation du tétracycle 165
b) Réactivité du tétracycle en présence de différentes oléfines
2) Tétracycle oxygéné asymétrique substitué par deux groupements différents
a) Préparation du tétracycle 166
b) Réactivité du tétracycle 166 en présence de différentes oléfines
3) Tétracycles oxygénés tosylés
a) Préparation des tétracycles
b) Réactivité des tétracycles 146 et 167 en présence de différentes oléfines
C) Etude d’autres tétracycles
1) Etude de tétracycles azotés
a) Essais de synthèse du tétracycle azoté
b) Etude de la réactivité du bicycle 188
2) Etude de tétracycles soufrés
3) Etude de tétracycles carbonés et mixtes (oxygène-carbone)
a) Préparation du tétracycle
b) Réactivité du tétracycle mixte 193 en présence de différentes oléfines
c) Réactivité du bicycle 192
D) Mécanisme d’obtention des produits de ROM-CM
E) Utilisation de bicycles dans le but de concevoir des analogues de cucurbiturils
III. Conclusion
Chapitre 5 – Etude de l’encapsulation des gaz dans les cucurbiturils
I. Etude de l’encapsulation des gaz dans le CB5 et les dérivés de CB5
A) Etude de l’encapsulation du xénon dans le CB5
1) Echange du xénon dans et hors de la cage
2) Temps de relaxation du xénon dans le CB5
3) Constante d’association du xénon dans le CB5
4) Influence de la température
5) Etude de l’interaction xénon-CB5
6) Conclusions
B) Etude de l’encapsulation d’autres gaz dans le CB5
1) Cas de l’hélium et du dihydrogène
2) Cas du néon
3) Cas de l’argon
4) Cas du krypton
5) Cas de l’éthane
6) Cas du méthane
C) Etude de l’encapsulation du méthane dans le CB5Me10
D) Etude de l’encapsulation de gaz dans d’autres cucurbiturils à 5 motifs
II. Etude de l’encapsulation de gaz dans les CB6 et dérivés de CB6
A) Etude de l’encapsulation du xénon dans le CB6
B) Etude de l’encapsulation du xénon dans les CB6Cyn
1) Etude des déplacements chimiques du xénon
2) Constantes d’association
a) Cas des CB6Cy1 à CB6Cy5
b) Cas du CB*6 ou CB6Cy6
3) Cinétiques d’entrée et de sortie du xénon
4) Cas du CB6Cy3, hypothèse des agrégats
C) Etude de l’encapsulation du xénon dans le cucurbituril mixte constitué d’un glycoluril à 6 chaînons
D) Etude de l’encapsulation de xénon dans le CB6OH12
III. Conclusion – Perspectives
Conclusion générale – Perspectives
Partie expérimentale
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