Synthèse des nouveaux ligands dérivés du dppn

Rappel bibliographique

L’importance de la chimie supramoléculaire a été reconnue vu le prix Nobel 1987 en chimie qui a été attribué aux Donald J. Cram, Jean-Marie Lehn et Charles J. Pedersen, en prenant en compte leur travail dans ce domaine. La chimie supramoléculaire se base sur les interactions de liaisons non covalentes dans les molécules5. Les procédés de ce domaine ont été appliqués au développement de nouveaux matériaux. Et est souvent suivi d’un développement de nouvelles fonctions. Ces fonctions incluent les propriétés magnétiques, la réactivité, la lumière d’activité catalytique, les polymères d’auto-guérison, des capteurs chimiques, etc… La chimie supramoléculaire est également importante pour le développement de nouvelles thérapies pharmaceutiques vue la compréhension des interactions au site de liaison du médicament6.

Les ligands organiques contenant plusieurs noyaux hétérocycliques sont des outils très utilisés dans l’auto-assemblage des composés métallo-supramoléculaire7, dans ce sens les molécules hétérocyclique tel que la 3,6-bis (2′-pyridyl)-1,2,4,5-tétrazine ont été utilisé en chimie des métaux de transition8-11, c’est un ligand bidentate de chélation populaire dans la chimie de coordination et des complexes d’une large gamme de métaux, y compris l’iridium et palladium12, 13. Comme ligands hautement adaptables, pyridazines ont également été utilisés pour la construction de cadres supramoléculaires contenant de l’argent et du cuivre 14,15. L’émergence au fil des années de complexes métalliques actifs laisse à penser que le développement de nouveaux composés anticancéreux est encore possible.

L’intérêt de ces nouveaux complexes réside dans le fait que l’on peut ajuster le degré d’oxydation du métal et sa coordination avec ses ligands (nombre de coordination, géométrie du complexe)16. La conception de nouveaux ligands pour former des complexes avec des propriétés optimales reste fondamentale. L’un des challenges est de trouver des stratégies de synthèse qui permettent d’obtenir une large gamme de ligands fonctionnalisés tout en facilitant leur préparation. L’une de ces réactions est la cycloaddition par la réaction de Diels-Alder à demande électronique inverse sur les 3,6-bis (2′-pyridyl)-1,2,4,5-tétrazines avec des différents radicaux16. Ceci va être bien éclairci dans les pages qui suivent.

Chimie de tétrazine Bien que peu populaire dans la chimie de coordination et peu discutée dans les cours de chimie organique de base, la tétrazine est connue depuis plus de cent ans. La première synthèse a été rapportée par Hantzsch et Lehmann en 190017. Le 1,2,4,5-tétrazine est probablement l’isomère18 le plus connu. C’est un cycle de benzène dans lequel quatre des carbones sont remplacés par des azotes. Différents isomères existent, mais la forme la plus étudiée est la 1,2,4,5-tétrazine, dont la structure générale est la suivante (Figure 2) : L’intérêt initial pour cette molécule réside dans sa synthèse et réactivité en chimie organique et ses propriétés spectroscopiques en chimie physique. La présence importante d’azote porte à penser que c’est une molécule très réactive et donc instable, ce qui a contribué au nombre limité d’études à son sujet. Dans la littérature, les tétrazines sont utilisées en synthèse organique préparative dans des réactions Diels-Alder à demande électronique inverse pour former des pyridazines.

Lorsque la tétrazine est substituée par des groupements aryles en positions 3 et 6, elle est beaucoup plus stable19. Bien que rare en chimie de coordination, ce motif a suscité de l’intérêt à cause de la présence de 4 sites de coordination possibles, de son excellente capacité à ponter des métaux et sa facilité à former des radicaux. Les composés contenant le squelette de 1,2,4,5-tétrazine sont utilisés comme produits pharmaceutiques. Par exemple, le 3-amino-6-aryl-1,2,4,5- tétrazine a montré une moyenne activité antipaludiques20, et des hexahydro-s-tétrazines ont révélés avoir une activité analgésique et anti-inflammatoire importante. Une attention particulière était prêté à 3,6-bis (2′-pyridyl)-1,2,4,5-tétrazine et la 3,6-bis substitués (2-pyridyl) pyridazine (synthétisées par la réaction de Diels-Alder à demande électronique inverse) et leurs complexes métalliques21-27. Ces ligands ont été utilisés pour étudier le comportement de coordination de différents métaux tels que le cuivre28, l’iridium29, le palladium30…

Cas des ligands contenant des multiples sites de liaison 3,6-dipyridin-2-yl pyridazine Les ligands contenant de multiples sites de liaison sont d’intérêt pour la construction de modèles structurels et la réactivité de certains metallobiomolécules ainsi que des systèmes polyélectroniques59. Les pyridazines hautement fonctionnalisés sont des composés qui peuvent agir en tant que ligands de coordination du métal par exemple de cuivre (I) 60, de l’argent (I) 61 et le nickel (II) 62 ions, résultant dans des complexes métalliques analogues à une grille. L’introduction de groupes fonctionnels peut permettre l’incorporation de ligands et les complexes métalliques correspondants dans des ensembles et des polymères plus grands. Les ligands pyridaziniques fonctionnalisés sont facilement accessibles via une demande d’électrons inverse réaction de Diels Alder entre 1,2,4,5-tétrazines et un large éventail d’alcynes, de sorte que 1,2,4,5-tétrazine agit comme un déficient électronique diène. La synthèse de 3,6-dipyridin-2-yl pyridazine et son utilisation dans le type inverse réaction de Diels Alder a été décrite par Butte et Case51. Carboni et Lindsey63 ont montré que les diènophiles, contenant des substituants donneurs d’électrons, ont été trouvés pour faciliter la réaction tandis que les groupes attracteurs d’électrons ont présenté un effet retardateur. Le Schéma 5 montre une représentation de la demande d’électrons inverse réaction de Diels Alder. L’équipe de Hoogenboom64 et ces collaborateurs en 2003, ont réussi a synthétisé de nouveau produit a base de la 3,6-di (2-pyridyl) pyridazines via une demande d’électrons inverse réaction de Diels-Alder entre la 3,6-di (2-pyridyl) -1,2,4,5-tétrazine et divers alcynes commerciale (Schéma 6).

Ils ont effectués des réactions avec les acétylènes hydroxy-fonctionnalisés dans le toluène à reflux qui les ont traité par une Chromatographie sur colonne. D’autre part des cycloaddition d’acétylènes aliphatiques de 3,6-di (2-pyridyl)-1,2,4,5-tétrazine, ont été effectué dans des conditions de réactions plus strictes (DMF à reflux), car l’absence de groupes riches en électrons donne des résultats de réactivité inférieur. Ils ont trouvé que l’alcyne 10 undecyn-1-ol, où le groupe hydroxyle est loin de la triple liaison, est très réactif en demande inverse d’électrons de la réaction Diels-Alder. Cela peut être dû à la polarité comparable du groupe hydroxyle et les pyridines, donc une réaction plus rapide. Plusieurs alcynes riches en électrons (chlorure de propargyle, le 1,4-dichloro- 2-butyne, l’acide acétylène-dicarboxylique et tributylstannylacetylene) ont également été testés dans ce travail, le tributylstannyl-acétylène volumineux à réagir avec succès avec le 3,6-di (2-pyridyl)-1,2,4,5-tétrazine, en donnant le 3,6-di(2-pyridyl)-4-(tributylstannyl) pyridazine. Les conditions de réactions, les méthodes de purification et les rendements de synthèses des produits réalisés dans cette étude sont présenté dans le tableau 1 si dessous :

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Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
Chaptre I : Rappel bibliographique
I.Introduction
II.Chimie de tétrazine
III. 3,6-bis (2-pyridyl) -1,2,4,5-tétrazine (dptz
III.1. Préparation du 3,6-bis (2-pyridyl) -1,2,4,5-tétrazine
III.2. Synthèse des ligands dérivés de la DPPN
Conclusion
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUE
Chaptre II : Synthèse des nouveaux ligands dérivés du dppn
Introduction
I.Synthèse de 3,6-di (pyridin-2-yl) -1,2,4,5-tétrazine
I.1. Préparation du 3,6-di(pyridin-2-yl)-1,4-dihydro-1,2,4,5-tetrazine
I.2. Préparation du 3,6-di (2-pyridyl)-1,2,4,5-tétrazine
II.Préparation des alcynes
II.1. Rappel bibliographique sur la N- alkylation
II.2. Préparation des alcynes
III. Les réactions de cycloaddition
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUE
Partie expérimental
I.Préparation de la molécule dppn
II.Préparation des alcynes
III. Préparation de nouveaux ligands
CONCLUSION GENERALE
PERSPECTIVES