Synthèse des carbamates

Synthèse des carbamates

Réarrangement de Hoffmann

Généralement, le réarrangement de Hoffmann est une réaction qui transforme un carboxamide primaire en amines primaire par l’utilisation d’une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium et de dibrome. En milieu alcalin, le dibrome forme une espèce hypobromite, et l’azote de la fonction amide, non substitué, perd l’un de ses hydrogènes et devient porteur d’une charge négative. Le brome de l’hypobromite, porteur d’une charge partielle positive attaque ce dernier et forme un N-bromoamide. L’atome d’azote subit alors une seconde perte d’hydrogène. Après le départ du brome on observe la formation d’un intermédiaire qui serait ici un nitrène qui se réarrangerait ensuite en isocyanate suivant un mécanisme concerté. Ce dernier n’est pas stable en milieux aqueux et réagit immédiatement pour former un carbamate. Plusieurs chercheurs ont consacré leurs efforts à cette réaction de réarrangement pour préparer des carbamates. Moriarty et coll.30 ont rapporté un protocole simple pour la synthèse des carbamates de méthyle à partir des alkyle/aryle carboxamides en utilisant de l’iode hypervalent. Ils ont traité une série d’alkyle/aryle carboxamides primaires avec du PhI(OAc)2 en présence de KOHMeOH à 5-10°C pour obtenir les composés correspondants avec des rendements allant de bons à excellents (Schéma 1).

Ces conditions permettent d’éviter l’utilisation de brome ou de métaux lourds, tels que Pb(OAc)4, AgOAc et Hg(OAc)2, tout en profitant de la disponibilité commerciale de PhI(OAc)2. Plus tard, Huang et Keillor31 ont rapporté la synthèse de carbamates de méthyle via un réarrangement de Hoffmann modifié. Ils ont traité une série des carboxamides aromatiques psubstitués/ aliphatiques primaires avec NBS et NaOMe dans du méthanol, chauffé à reflux pendant 10 minutes pour les transformer en leurs amino-méthylcarbamates primaires correspondants avec des rendements de 85 à 100% (Schéma 2).

Activités biologiques des carbamates

Le groupe carbamate est un motif structurel important dans de nombreux médicaments et promédicaments approuvés. Les carbamates sont de plus en plus utilisés en chimie médicinale, et de nombreux dérivés sont spécifiquement conçus pour créer des interactions médicament-cible grâce à la présence de cette fonction. Le rôle de la liaison carbamate a fait l’objet d’études approfondies touchant un grand nombre de molécules naturelles/synthétiques structurellement variées contre de nombreuses pathologies,145 tels que : anticancer, antimicrobien, antifongique, anti-VIH, anti-inflammatoire, antifilarial, antituberculeux, anticonvulsif, antialzheimer. Les carbamates sont destinés principalement pour empêcher la décomposition habituelle de l’acétylcholine (ACh). ACh est un neurotransmetteur, un produit chimique, produit par un neurone qui transmet des signaux de ce neurone à un autre neurone, une glande exocrine ou un muscle. ACh est libéré dans la jonction entre les deux cellules nerveuses (synapse). L’acétylcholinestérase (AChE) est une enzyme située dans l’espace intercellulaire qui est responsable de la dégradation de l’ACh. Les carbamates agissent en occupant et en bloquant le site où le neurotransmetteur se connecte à l’enzyme ChE.

Ceci conduit à l’accumulation d’ACh et à la stimulation continue des récepteurs sur les cellules cibles.146 Les carbamates sont inhérents à de nombreux médicaments approuvés par la FDA. Dans cette partie, une série de carbamates thérapeutiques avec une variété d’applications est décrite. La Rivastigmine (figure I.5) (Exelon, Novartis Pharma) est une dérivée de carbamate qui inhibe de façon réversible le métabolisme de l’acétylcholinestérase (AChE), et la butyrylcholinestérase (BuChE), principalement dans le système nerveux central (SNC). Elle est utilisée pour le traitement de la démence légère à modérée due à la maladie d’Alzheimer, et de la démence due à la maladie de Parkinson. Le médicament peut être administré par voie orale ou par timbre transdermique. Le timbre transdermique réduit les effets secondaires tels que les nausées et les vomissements.

Généralité sur les oxazolidinones

Les oxazolidinones sont des composés organiques hétérocycliques bien connus, assez rares dans les produits naturels, ayant des activités biologiques bénéfiques connues.7,8 Ils font partie de la famille des oxazoles 1, et plus particulièrement des oxazolidines 2. Les oxazolidin-2- ones sont des hétérocycles à cinq chaînons ayant trois atomes de carbones, avec un atome d’oxygène et un atome d’azote en position 1,3 ponté avec un groupe carbonyle. Actuellement, des efforts considérables sont concentrés sur la synthèse des oxazolidin-2-ones et leurs dérivés. La stabilité des oxazolidin-2-ones est due à la délocalisation électronique entre l’atome d’azote, la fonction carbonyle et l’atome d’oxygène, ce qui confère une meilleure capacité à se comporter en tant que dipôle (Figure II.4). Lorsqu’il n’y a aucun substituant sur les carbones C4 et C5, la géométrie de l’oxazolidin-2- one est approximativement plane (Johnson, 1956). La distance C1-C2 est 0-04 Å inférieure à la valeur attendue de 1,537 Å pour une simple liaison C-C. La liaison C2-O1 est 0-02 Å plus longue que la simple liaison C-O attendu de 1,435 Å et les liaisons N-C2 et N-C4 (1,301 et 1,466 Å respectivement) sont légèrement plus courts que ceux d’un γ-lactame (1.331 et 1.457 Å respectivement). La liaison C2=O (1.219 Å) est plus long que celle d’une γ-lactone (1.201 Å) ou encore d’une fonction ester (1.196 Å).9,10 L’oxazolidinone est un carbamate cyclique synthétique, qu’on trouve rarement dans les produits naturels, mais qui a une activité biologique bénéfique connue, les seules molécules naturelles isolées à nos jours sont la (+)-Streptazoline, isolée en 1981 d’une culture de Streptomyces Viridochromogenes, dotée d’une activité antifongique et antibiotique11 et la (-)- Cytoxazone. Cette dernière a été isolée en 1998 d’un échantillon de sol de la souche Streptomyces sp.

Utilisation d’oxazolidin-2-one comme auxiliaire chiral

Un auxiliaire chiral est un groupe ou une unité stéréogénique qui est temporairement incorporée dans un composé organique afin de contrôler le résultat stéréochimique de la synthèse. La plupart des molécules biologiques et des cibles pharmaceutiques existent comme l’un des deux énantiomères possibles; par conséquent, la synthèse chimique des produits naturels et des agents pharmaceutiques est souvent conçue pour obtenir la cible sous forme énantiomériquement pure. les auxiliaires chiraux font partie des nombreuses stratégies dont disposent les chimistes pour produire sélectivement le stéréoisomère souhaité d’un composé donné.64 L’un des auxiliaires les plus utilisés est la classe des oxazolidinones chirales, initialement développée par le groupe d’Evans en 1981. Depuis, d’autres structures se sont ajoutées afin d’avoir des diastéréosélectivités complémentaires à celles obtenues avec les oxazolidin-2-ones d’Evans.

Ces auxiliaires chiraux sont très utilisés dans des réactions diastéréosélectives pour la formation de nouvelles liaisons carbone-carbone, carbone-azote, ou encore carbone-oxygène. Les réactions sont diverses et variées telles que des alkylations58 des azidations70 des hydroxylations71 des cyclo-additions72 ainsi que des réactions d’aldolisation.73 Récemment, Evans et coll.74 ont été décrit la synthèse totale énantiosélective du callipeltoside. Ce macrolide a été le premier produit d’une nouvelle classe de produits aquatiques naturels, caractérisé par plusieurs propriétés structurales uniques. La synthèse énantiosélective de ce macrolide a débuté par l’addition de β-cétoimide 11 au cinnamaldéhyde 12, Il a conduit à la formation de l’adduit aldolique 13 avec une excellente diastéréosélectivité. La réduction antisélective avec du triacétoxyborohydrure de tétraméthylammonium a formé du diol 14, qui a été converti en aldéhyde 15 en trois étapes. L’addition du diène 16 médiée par BF3.OEt2 a donné le produit désiré 17 en tant que diastéréoisomère unique.

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Table des matières

Remerciements
Liste des abréviations
Liste des figures
Introduction générale
Chapitre I: Synthèse des carbamates
I.Introduction
II.Généralités sur les carbamates
III. Méthodes de synthèse des carbamates organiques
III.1. La synthèse des carbamates par des réactions de réarrangement
III.1.1. Réarrangement de Hoffmann
III.1.2. Réarrangement de Curtius
III.1.3. Réarrangement de Lossen
III.2. Technique de phosgénation
III.3. Carbonylation réductrice des composés nitro-aromatiques
III.4. Carbonylation des amines
III.5. Utilisation de carbonates/bicarbonates métalliques/non métalliques
III.6. Synthèse des carbamates en utilisant le dioxyde de carbone
III.6.1. Dioxyde de carbone gazeux
III.6.2. Réduction électrochimique du dioxyde de carbone
III.6.3. Dioxyde de carbone supercritique
III.7. Synthèse à partir de carbonates organiques
III.8. Synthèse de à partir de dithio-composés
III.9. Diverses méthodes
III.9.1. Synthèse des carbamates par l’utilisation des isocyanates
III.9.2. Synthèse utilisant le sel d’imidazolium
III.9.3. Synthèse utilisant du cyanate de sodium
III.9.4. Synthèse des carbamates par réaction de transcarbamoylation
III.9.5. Synthèse des carbamates en utilisant des urées et des alcools
III.9.6. La synthèse des carbamates à partir de composés carbonylés
III.9.7. Synthèse des carbamates à partir des oximes
IV.La réactivité des carbamates
IV.1. Clivage des carbamates et formation des amines
IV.2. Cyclisation intramoléculaire
IV.3. Estérification des acides carboxyliques
Activités biologiques des carbamates
VII. Résultat et discussion
VII.1. Méthode A…….
VII.1.1. Synthèse de Benzyl N-phenylcarbamate/Benzyl N-cyclohexylcarbamate
VII.1.2. Synthèse des alcools
VII.1.3. Synthèse des carbamates par la première méthode A
VII.2. Méthode B
VII.2.1. Synthèse des carbamates par la deuxième méthode B
VII.3. Détermination structurale
VII.3.1. Spectroscopie IR
VII.3.2. Spectroscopie RMN- 1H, 13C
Conclusion
Références bibliographiques
Chapitre II: Synthèse des oxazolidin-2-ones
I.Introduction
II.Généralité sur les oxazolidin-2-ones
III. Méthodes de synthèse des oxazolidin-2-ones
III.1. Synthèse à partir d’acides aminés ou d’amino alcools
III.2. Synthèse d’oxazoidin-2-one à partir d’urée et d’un diol vicinal
III.3. Synthèse par réaction d’amination intramoléculaire
III.4. Synthèse à partir des réactions de cyclisation directe
III.4.1. Cyclisation intramoléculaire catalysée par un sel d’argent
III.4.2. Cyclisation catalysée par un complexe de palladium
III.4.3. Cyclisation catalysée par un complexe d’or
III.4.4. Cyclisation intramoléculaire en présence d’une base
III.4.5. Iodocyclocarbamation
III.5. Synthèse de N-aryl-oxazolidin-2-ones à partir de carbonates cycliques
III.6. Synthèse à partir des hétérocycles (les époxydes et les aziridines)
III.7. Synthèse d’oxazolidin-2-one par l’utilisation de dioxyde de carbone
III.7.1. Synthèse des oxazolidin-2-ones à partir d’amines propargyliques et de CO2
III.7.2. Condensation de β-aminoalcools avec du CO2
III.7.3. Synthèse par couplage de plusieurs composés en présence de CO2
IV.La réactivité des oxazolidin-2-ones
IV.1. Clivage d’oxazolidin-2-one
IV.2. Formation de 1,3-oxazolines
IV.3. Synthèse de thiazolidine-2-ones à partir d’oxazolidin-2-one
IV.4. Utilisation d’oxazolidin-2-one comme Ligands
IV.5. Synthèse de composés organo-soufrés
IV.6. Utilisation d’oxazolidin-2-one comme agents de résolution
IV.7. Utilisation d’oxazolidin-2-one comme auxiliaire chiral
V.Activités biologiques des oxazolidin-2-ones
V.1. Mécanisme d’action des oxazolidin-2-ones
VI.Résultat et discussion
VI.1. Synthèse des oxazolidin-2-ones
VI.1.1. Optimisation des conditions de cyclisation
VI.1.2. Cyclisation des carbamates
VI.1.2.1. Cyclisation par la méthode classique
VI.1.2.2. Cyclisation par la méthode non conventionnelle
VI.2. Détermination structurale
VI.2.1. Spectroscopie IR
VI.2.2. Spectroscopie RMN- 1H, 13C
Conclusion
Références bibliographiques
Chapitre III: Evaluation biologique des produits synthétisés
I.Introduction
II.Protéine kinase
III. Pathologies impliquant les kinases
III.1. La maladie d’Alzheimer
III.2. La maladie de Parkinson
III.3. Le cancer
III.3.1.Cause
III.3.2.Évolution
Les inhibiteurs de protéine kinase
Caractéristiques des inhibiteurs de kinases
Résultat et discussion
Conclusion
Références bibliographiques
Chapitre IV: Partie Expérimentale
– GENERALITES
– Partie Expérimentale Chapitre I
– Partie Expérimentale Chapitre II
Conclusion générale
Annexe

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