Synthèse des amidophosphonates modifiés à partir d’acides aminés.

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ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE DES PHOSPHONATES :

Bien qu’ayant un profit pharmacologique particulièrement intéressant, les phosphonates ont suscité l’intérêt de la communauté scientifique et le nombre d’études concernant leur synthèse ou leur activité biologique ne cesse de croître 2, 3. La raison d’un tel engouement provient principalement de la différence de stabilité relative des groupements phosphate et phosphonate. Les phosphates ont tendance à s’hydrolyser notamment au contact des phosphatases digestives et par conséquent cela en fait de mauvais candidats en tant que médicaments. La faible stabilité métabolique de cette fonctionnalité diminue fortement la biodisponibilité de drogues potentielles et, par conséquent, leur efficacité.
La substitution d’un atome d’oxygène par un atome de carbone permet généralement d’accéder à des composés aussi actifs, mais plus stables et plus lipophiles, ce qui empêche leur hydrolyse par les phosphatases.
Beaucoup de phosphonates ont des applications en médecine, par exemple les époxyphosphonates sont utilisés comme antibactériens, les analogues nucléosidiques phosphonates comme des antiviraux, et les bisphosphonates en tant que médicaments pour le traitement des maladies osseuses multiples 4.
Des composés phosphorés contenant des hétérocycles tel que; les Oxaphospholes (8), l’oxaphosphinine (9) et le vinyloxaphosphinine phosphonate (10) ont été décrits comme des anti-inflammatoires 5 (Fig. 5).

Synthèse de polyhalogénoalkyl contenant le groupement phosphonate :

Tarasenko K et al 20 ont synthétisé un polyhalogènoalkyl contenant le phosphonate (25a- e) à partir d’une énaminones (24a-e) et le triéthylphosphite, par chauffage dans le 1,4 dioxane. En présence du groupement perfluoroalkyl dans l’énaminones (24b-c), la réaction donne un excellent rendement dans un temps court.
Ils ont observé que la substitution nucléophile exclusivement du brome puis l’obtention de trihalogénométhyle contenant le phosphonate (25d-e) donne de bons rendements, et l’inactivité similaire du chlore avec des phosphites pour les deux groupes ; trichlorométhyle (e) et chlorodifluorométhyle (d) (schéma 4).

Formation de bisphosphonate par l’intermédiaire d’un α-cétophosphonate :

Les bisphosphonates (51) peuvent également être préparés par le traitement de α-cétophosphonates (50) avec un dialkylphosphite (Schéma 18). les α-cétophosphonates sont synthétisés par la réaction de Michaelis-Arbuzov qui consiste à faire réagir un trialkylphosphite P(OR)3 avec un chlorure d’acide (aliphatique ou aromatique), avec de bons rendements. Cette réaction se réalise soit en milieu basique, soit à haute température.
L’étape de déalkylation est ensuite réalisée soit par hydrolyse acide, soit par traitement par le bromotriméthylsilane suivi d’une méthanolyse 34.

GENERALITES SUR LES AMIDOPHOSPHONATES:

Les amidophosphonates ou les phosphonoacétamides sont des phosphonates porteur une fonction carboxamide en position α, β ou γ, ces composés sont des intermédiaires utiles en synthèse organique.
Les β-amidophosphonates ont été choisis comme intermédiaires clés, en raison de leur potentiel élevé pour la conversion en γ-aminophosphonates.
Ils sont souvent utilisés aussi comme réactifs de couplage dans la réaction de Horner-Wadsworth-Emmons, pour obtenir des amines α-β-insaturés qui ne sont pas accessibles par d’autres méthodes. En outre, ces derniers appartiennent à une classe importante de produits naturels, ils ont montré une grande activité biologique 1.

ACTIVITE PHARMACOLOGIQUES DES AMIDOPHOSPHONATES:

L’évaluation de l’activité biologique potentielle, notamment pesticide des amidophosphonates est à l’origine de l’association phosphonyl-carboxamide.
Les molécules possédant un groupement amidophosphonate ont un champ d’activités biologiques très étendu. Parmi les nombreux exemples cités dans la littérature, on retrouve des composés possédant une activité antibiotique ou antivirale, ainsi que des composés qui se sont montrés efficaces comme insecticides ou herbicides 2. Par exemple, le composé (55), est un dipeptide dérivé de la proline et la glycine phosphonique est reconnu pour ses propriétés antibactériennes. Le dipeptide (56), nommé alaphosphine, est un herbicide et fongicide puissant et est un dérivé d’alanine et d’alanine phosphonique. Pour le traitement du diabète type II, le dipeptide (57), est un peptide formé d’un dérivé de proline et d’une proline phosphonique, est reconnu comme étant un inhibiteur de haute affinité pour l’enzyme DPP IV.

Synthèse d’oxazolidinone contenant un groupement phosphonate :

Récemment, La synthèse de phosphonate azahétérocyclique a attiré beaucoup d’attention dans la recherche de nouveaux composés physiologiquement actifs en raison du potentiel mimant des acides phosphonique par rapport aux acides aminés correspondants 16.
En effet, la synthèse des oxazolidinones phosphorylés est très rarement abordée dans la littérature.
Bart et al 17 ont synthétisé un phosphonate 2-oxazolidinone par une substitution intramoléculaire de composé (87) en utilisant un solvant polaire DMSO puis chauffage à 130°C pendant 40 heures (Schéma 32).

SYNTHESE D’α-CHLOROACETAMIDES CHIRAUX:

Protection des acides aminés:

On peut mentionner d’après la littérature plusieurs méthodes d’estérification des aminoacides; la méthode classique de Fischer, la méthode de sel alcalin, la méthode utilisant le chlorure de tosyle et la méthode de Brunner et Hubber. Notre choix s’est porté sur le procédé de Brunner et Hubber 3; il permet d’accéder facilement aux aminoesters chlorhydrates sans traitements appropriés et avec des rendements quantitatifs. Cette réaction est effectuée par action du chlorure de thionyle sur l’aminoacide qui donne un intermédiaire réactionnel instable; ce dernier réagit avec les alcools (dans notre cas l’alcool est le méthanol) pour conduire aux esters d’acide aminés sous forme de chlorhydrate (89 a-c) (schéma 36).

Réaction de couplage :

Nous avons aussi préparé les amidophosphonates par la réaction de couplage en utilisant l’agent de couplage BOP (benzotriazol-1-yloxy) tris(diméthylamino) phosphonium hexafluorophosphate. Avant de détailler cette étape de synthèse de ce nouveau dérivé d’amidophosphonate (phosphonoacétamide), nous allons donner un aperçu bibliographique sur l’utilisation du BOP.

Généralité sur les agents de couplages :

La réaction de couplage constitue une classe importante en synthèse organique, dans laquelle deux molécules sont couplées pour donner une nouvelle molécule à l’aide d’un agent de couplage. Le couplage peptidique est une réaction de synthèse des protéines à partir des dérivés d’acide aminés 8, mais la formation de la liaison peptidique peut souvent présenter des difficultés telles que les faibles rendements, la racémisation, la dégradation, la purification difficile. A cause de ces difficultés, de nombreux agents (réactifs) de couplage ont été développés 9.

METHODES D’ACCES AUX SULFAHYDANTOÎNES :

A Partir de l’isocyanate de chlorosulfonyle :

Aouf. N et al 7 ont synthétisé des sulfahydontoïnes à partir de l’isocyanate de chlorosulfonyle qui réagit dans un premier temps sur l’éthanol ou le t-butanol, en quantité équimoléculaire dans le dichlorométhane pour donner un carbamate de chlorosulfonyle, puis sur un L-aminoester méthylique (sulfamoylation en présence de la triéthylamine), pour fournir les carboxylsulfamides (113). Les N3-Boc-sulfamides, successivement sont débloqués par l’acide trifluoroacétique, et traités en milieu alcalin conduisent aux 1.1-dioxydes de thia-2.5-diazolidin-3-ones (114). La “sulfahydantoïne” dérivée de la phénylalanine est ainsi recueillie avec un rendement quasi quantitatif et sans racémisation (schéma 55).

PREPARATION DES AMIDOPHOSPHONATES :

Les amidophosphonates sont obtenus par deux méthodes (la réaction d’Arbuzov et la réaction de Michaelis-Becker).

Mode opératoire générale de la réaction d’Arbuzov :

Dans un tricol de 250 ml équipé d’un petit système de distillation, un thermomètre et d’une arrivé d’azote, on ajoute 5 équivalent du triéthylephosphite, on chauffe jusqu’a 120°C puis on ajoute 1 équivalent de dérivé du chloroacétamide, la solution est réchauffée à la même température pendant 5 heures. On évapore le mélange réactionnel pour éliminer l’excès du triéthylphosphite. Les amidophosphonates sont obtenus sous forme d’une huile après purification sur colonne de gel de silice éluée au mélange de CH2Cl2/MeOH.

Mode opératoire générale de la réaction de Michaelis-Becker :

Dans un bicol de 100ml, le NaH (60% en solution minérale, 1.3éq), THF anhydre (10mL) et diéthylphosphite (1.3éq) sont ajoutés respectivement sous argon, après l’agitation à 0°C pendant une demi-heure, puis reflux pendant une heure et demi, le dérivé du chloroacétamide (1éq) est introduit à 0°C, le mélange réactionnel reste sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. La réaction est stoppée par l’addition de l’eau (30mL), la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (3x30ml).
Les phases organiques sont réunies puis séchés sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite.
Les amidophosphonates sont obtenus sous forme d’une huile après purification sur colonne de gel de silice éluée au mélange de CH2Cl2/MeOH.

REACTION DE CHLORATION :

– Mode opératoire générale :
A une solution de (s)-méthyl 2-[2-diéthoxyphosphoryl) acétamide] 2-alkylethanol (4) dans dichlorométhane anhydre (10ml), 2.5 équivalents de la TEA sont ajoutés goutte à gouttes à l’aide d’une ampoule à brome surmontée par une garde à chlorure de calcium à 0°C, la température du milieu est abaissée à -78°C puis on ajoute goutte à goutte 2équivalents de SO2Cl2 à l’aide d’une seringue. La température du milieu est maintenue à -78°C durant 3heures. Le suivi par ccm montre l’apparition d’un produit moins polaire que leur précurseur.
La solution est traitée avec précaution par une solution d’acide chlorhydrique HCl (0.1N) jusqu’à PH acide puis lavage à l’eau distillé jusqu’à PH neutre. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Les produits chlorés sont obtenus sous forme d’une huile après purification sur colonne de gel de silice éluée au CH2Cl2.

PREPARATION DES AMIDOPHOSPHONATES (91 a-c) EN UTILISANT LE BOP:

Dans un bicol équipé d’un thermomètre, d’une Ampoule isobare et d’une agitation magnétique, on déprotège à température ambiante une solution de chlorhydrate de l’acide aminé C-protégé (1.5 10-3 mol) dans le CH2Cl2 (10ml) par un équivalent de TEA (1.5 10-3 mol) (contrôle au papier indicateur de PH).
On additionne alors successivement dans le milieu réactionnel, une solution d’acide acétique diéthoxyphosphoryle (1.5×10-3 mol) dans le CH2Cl2 (15ml), une solution de BOP (1.5x 10-3 mol) dans CH2Cl2 (7ml) et une solution de TEA (1.5×10-3 mol) dans le CH2Cl2 (5ml), un PH légèrement basique est maintenu par une addition progressive de TEA.
Le mélange est agité à température ambiante pendant 45 mn, puis le milieu est repris par 50ml de CH2Cl2.
Traitement :
La phase organique est alors successivement lavée par H2SO4 2M (3x10ml), une solution aqueuse saturée par NaCl (10ml), une solution aqueuse par NaHCO3 (3x10ml) et en fin par une solution aqueuse saturée par NaCl (10ml), puis elle est séchée sur MgSO4. Le phosphonoacétamide est obtenu par évaporation du solvant sous pression réduite. Il se présente sous l’aspect d’une huile jaune pâle après la purification sur colonne de gel de silice (élution graduée: Hexane puis acétate d’éthyle).
Donc on a obtenu le même produit d’amidophosphonate : (s)-méthyle 2-[2-diéthoxyphosphoryle) acétamide] 2 alkylacétate (4a-c) avec un bon rendement.

SYNTHESE DES SULFAHYDANTOINES MODIFIEES:

Préparation de bis-L-aminoesters sulfones :

– Mode opératoire général:
A l’aminoester chlorhydrate en suspension dans du dichlorométhane anhydre placé dans un bicol, sous agitation magnétique et à 0°C, 3 équivalents de TEA sont ajoutés goutte à goutte à l’aide d’une ampoule à brome surmontée d’une garde à chlorure de calcium. Le mélange réactionnel est abandonné sous agitation magnétique pendant 15 minutes à 0°C, à l’aide d’une seringue on rajoute 0.5 équivalent de SO2Cl2 goutte à goutte; la solution devient jaune. Aprés cette opération, le mélange réactionnel est abandonné à température ambiante durant 3 heures. La phase organique est lavée par une solution d’acide chlorhydrique HCl 0.1N, à l’eau jusqu’a neutralité, sechée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit est recueilli sous forme d’un solide, soit directement aprés une recritalisation, soit aprés purification sur colonne de gel de silice éluée au dichlorométhane/méthanol (98:2).

Acylation des sulfahydantoïnes:

– Mode opératoire général:
A une solution de 4- alkyl, N2- alkylacétate de méthyl 1.1-dioxydes de thia-2.5-diazolidin-3-ones dans 20ml de THF anhydre, 1.5 équivalents de chlorure de chloroacéthyle à été ajouté goutte à goutte à l’aide d’une seringue en présence de 2 équivalents de triéthylamine à 0°C . le mélange réactionnel reste sous agitation magnétique pendant ½ heure, l’évaluation de la réaction est suivie par ccm, avec l’apparition d’un produit moins polaire que leur précurseur.
La solution est diluée au dichlorométhane lavée par une solution de HCl 0.1N jusqu’à PH acide puis à l’eau jusqu’à PH neutre. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, le produit obtenu sous forme d’une huile après l’évaporation du solvant sous vide, l’essai de la purification se fait sur colonne de gel de silice éluée au dichlorométhane.

Table des matières

 Schémas synoptiques
Chapitre I Aperçu bibliographique sur les phosphonates : Activité pharmacologique,
Synthèse et Réactivité.
I-1- GENERALITES SUR LES PHOSPHONATES
I-2- ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE DES PHOSPHONATES
I-3-METHODES D’ACCES AUX COMPOSES CONTENANT LE MOTIF PHOSPHONATE
I-3-1 Par la réaction d’Arbuzov
I-3-1-a) Le mécanisme
I-3-1-1 Synthèse de polyhalogéno-alkyl contenant le groupement phosphonate
I-3-1-2 Réaction d’ouverture du cycle d’époxyde avec le triéthylphosphite en présence d’un catalyseur Al(OTf)3
I-3-1-4 En utilisant le Micro-onde
I-3-2 Par la réaction de Michaelis-Becker
I-3-2-1 Synthèse de monotérpene phosphonate
I-3-2-2 Synthèse d’hétéroaryl phosphonate
I-3-3 Par autres méthodes
I-3-3-1 Par réaction de Pudovic et Abramov
I-3-3-2 Synthèse d’un α-aminophosphonate et bis α-aminophosphonate
I-3-3-3 A partir d’α-Lithioalkylphosphonate
I-3-3-4 A partir de diéthyl chlorophosphonate
I-3-3-5 Par l’Addition d’un bisphosphonate sur un aldéhyde
I-4- REACTIVITE DES PHOSPHONATES
I-4-1 Synthèse d’ester α-β-insaturés
I-4-2 Synthèse de phosphonate aromatique par la réaction de Diels-Alder
I-4-3 Formation de bisphosphonate par l’intermédiaire d’un α-cétophosphonate
I-4-4 Synthèse d’hydroxyphosphonate
CONCLUSION
Chapitre II Aperçu bibliographique sur les Amidophosphonates : Activité pharmacologique, Synthèse et Réactivité
II-1- GENERALITES SUR LES AMIDOPHOSPHONATES
II-2- ACTIVITE PHARMACOLOGIQUES DES AMIDOPHOSPHONATES
II-3- METHODES D’ACCES AUX AMIDOPHOSPHONATES
II-3-1 A partir d’acide phosphonoacétique
II-3-2 A partir d’un amide α, β- insaturé
II-3-3 A partir d’alkylation de β-amidobenzène
II-3-4 A partir de N-bromoacétyle morpholine
II-3-5 A partir des imines
II-3-6 A partir d’isocyanures
II-3-7 A partir de diméthyl méthylphosphonate
II-3-8 A partir de chlorure d’acyle de (S)-Naproxène et (S)-Ibuprofène
II-3-9 A partir de Cbz-pipérazine
II-4 REACTIVITE DES AMIDOPHOSPHONATE
II-4-1 Synthèse d’amide α-β-insaturés
II-4-2 Synthèse des macrocycles à 17 chaînons
II-4-3 Benzylation en position α-amidophosphonate
II-4-4 Synthèse d’oxazolidinone contenant un groupement phosphonate
CONCLUSION
Chapitre III Synthèse des amidophosphonates modifiés à partir d’acides aminés.
III-1 LES PHOSPHITES
III-1-1 Les trialkyles phosphites
III-1-2 Les dialkyles phosphites
III-2 SYNTHESE D’α-CHLOROACETAMIDES CHIRAUX
III-2-1 Protection des acides aminés
III-2-1-1Caractérisation
III-2-2 Synthèse des (s)-2-chloroacétamide- 2-alkylacétates de méthyle
III-2-2-1 Caractérisation
III-3 SYNTHESE DES AMIDOPHOSPHONATES
III-3-1 Selon la voie A
III-3-1-1 Par la réaction de Michaelis-Arbuzov
III-3-1-2 Par la réaction de Michaelis-Becker
III-3-1-a) Caractérisation
III-3-2 Selon la voie B
III-3-2-1 Phosphorylation
III-3-2-1-1 Caractérisation
III-3-2-2 Saponification
III-3-2-2-1 Caractérisation
III-3-2-3 Réaction de couplage
III-3-2-3-1 Généralité sur les agents de couplages
III-3-2-3-2 Réactivité du BOP
III-3-2-3-2 a) Préparation de phosphopeptides C-terminaux
III-3-2-3-2 b) Couplage d’acide carboxylique conjugué avec l’aminoester chlorhydrate
III-3-2-3-2 c) Synthèse de l’éthyl-Boc-S-phénylalaninyl-4-(Boc-imino) benzylphosphonate
III-3-2-3-2 d) Synthèse de l’éthyl 3-(2-hydroxyphenoxy) benzyl butylphosphonate.
III-3-2-4 Synthèse des amidophosphonates en utilisant le BOP
III-3-2-4-a) Mécanisme réactionnel
III-4 REDUCTION DES AMIDOPHOSPHONATES
III-4-1 Caractérisation
III-5 CHLORATION DES AMIDOPHOSPHONATES
III-5-1 Caractérisation
III-6 ESSAIS DE CYCLISATION
III-6-1 Essai de la préparation d’aziridine chirale
III-6-2 Essai de la préparation d’un 4,5 dihydro-oxazole contenant
le motif phosphonate
III-6-2-1 Réaction de tosylation
III-6-2-1-1 Caractérisation
III-6-2-2 Essai de la préparation dihydro 4,5-oxazol phosphonate
CONCLUSION
Chapitre IV Synthèse des Sulfahydontoïnes modifiées.
IV-1 GENERALITES SUR LES SULFAHYDANTOÎNES
IV-2 METHODES D’ACCES AUX SULFAHYDANTOÎNE
IV-2-1 A partir de l’isocyanate de chlorosulfonyle
IV-1-2 Synthèse de Boc-Sulfahydontoïne
IV-1-3 A partir d’un aminoesters
IV-3 REACTIVITE DES SULFAHYDANTOÎNES
IV-3-1 Réaction de condensation
IV-3-2 Réaction de phosphorylation
IV-4 SYNTHESE DES SULFAHYDANTOÎNES
IV-4-1 Synthèse des bis-L-aminoesters sulfone
IV-4-1-1 Caractérisation
IV-4-2 Cyclisation des bis-L-aminoesters sulfone
IV-4- 2-1 Caractérisation
IV-4-3 Acylation des sulfahydantoïnes
IV-3-1 Caractérisation
CONCLUSION
Chapitre V PROTOCOLES EXPERIMENTAUX
CONCLUSION GENERALE

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