Synthèse de la rénine et principaux effets chez le chien sain

Système rénine-angiotensine – aldostérone chez le chien sain

Biosynthèse de la rénine

De la préprorénine à la rénine : exemple de la souris

La souris est l’espèce chez laquelle la biosynthèse de la rénine a été la plus étudiée. En effet, la rénine sous maxillaire de souris est celle qui a été la plus étudiée car elle est présente en grande quantité dans la glande sous maxillaire qui la synthétise. Cette isoforme de la rénine a été découverte en 1972 par Cohen chez la souris Swiss (53).Elle est codée par un gène : Ren 2 indépendant de celui codant pour la rénine rénale appelé Ren 1. Ces deux gènes Ren 1 et Ren 2 sont très proches : ils ont environ 90% d’homologie chez la souris (90). Il existe un dimorphisme sexuel pour le gène Ren 2 que l’on ne trouve exprimé que chez le mâle de souche Swiss. L’ARNm codant pour la rénine sous-maxillaire de souris possède 1600 nucléotides et code pour une protéine dont le poids moléculaire est de 45000 kDa. L’enzyme mature, la rénine a un poids moléculaire de 36500 kDa et est constituée de deux chaînes reliée par un pont disulfure :
– une chaîne lourde constituée de 288 acides aminés, avec un poids moléculaire de 31036 kDa. – une chaîne légère constituée de 48 acides aminés, avec un poids moléculaire de 5428 kDa.
Une étude de 1991 a permis de préciser la structure de la rénine rénale de souris : la rénine rénale a un poids moléculaire de 39000kDa. Elle est également constituée de deux chaînes reliées par un pont disulfure : une chaîne lourde de 36000kDa et une chaîne légère de 3000 kDa (166).
La rénine chez le chien comme chez la souris est biosynthétisée sous une forme inactive comportant un segment pré-, un segment pro-, et l’enzyme elle-même.
La traduction de l’ARNm donne la préprorénine. Elle a un temps de demi-vie très court. Elle est rapidement transformée en prorénine par clivage de la séquence d’acides aminés « pré ». La prorénine représente la forme inactive de stockage de la rénine dans les protogranules ou granules immatures des cellules juxtaglomérulaires des reins. Les protogranules sont des organites anguleux où la maturation finale de la rénine se déroule. Ils évoluent en granules matures, organites sphériques et denses (102).
Des réactions locales se produisent dans les cellules juxtaglomérulaires, entraînent le clivage des molécules de prorénine et la libération de rénine, enzyme active. En effet, la prorénine évolue en forme active dans les protogranules , puis dans les granules matures des cellules juxtaglomérulaires où elle est stockée puis sécrétée par exocytose dans le milieu extérieur, phénomène faisant intervenir l’AMPc (317, 97). La seconde possibilité est l’absence de maturation et la sécrétion rapide de rénine inactive sans la formation de granules de sécrétion.
En reprenant l’exemple de la rénine rénale de souris, la préprorénine est rapidement transformée en prorénine par la perte des 18 premiers acides aminés en position N-terminale. La séquence d’acides aminés en position N-terminale de la prorénine est très rapidement perdue suite au clivage entre le soixante et onzième acide aminé, la thréonine et le soixante douzième acide aminé, la sérine. Un autres site de clivage entre les acides aminés 352 et 355 avec disparition des acides aminés 353 et 354 permet d’obtenir le produit terminal, la rénine mature à deux chaînes. (166). La dernière étape est relativement lente puisqu’elle dure quelques heures (258). Ces différentes étapes de la biosynthèse de la rénine rénale de souris sont très proches de celle de la rénine sousmaxillaire de souris au niveau des sites de clivage (166, 258) Cf. Figure 8. L’enzyme qui permet d’obtenir la rénine à partie de la prorénine pourrait être la cathepsine B (229).
L’étude de la rénine sous-maxillaire de souris et de la rénine rénale de souris a permis de comprendre les étapes de la biosynthèse de la rénine chez les différentes espèces animales dont le chien. Elle suit le même schéma général même si la séquence en acides aminés diffère entre les différentes espèces animales.

 Autres sites de synthèse de la rénine

Le rein est le site physiologique principal de synthèse de rénine mais il existe aussi des sites extrarénaux de synthèse et de sécrétion de rénine. Cependant, les cellules juxtaglomérulaires rénales sont probablement l’unique site de sécrétion de rénine active.Cependant, la transcription du gène de la rénine est observée dans différents tissus et aboutit à la protéine inactive, la prorénine. Elle a été mise en évidence par la détection d’ARNm de rénine dans les tissus (cf. partie 1.IV).

Contrôle de la synthèse de la rénine

De nombreux éléments régulateurs activent ou inhibent la biosynthèse de la rénine au moment de la transcription du gène codant pour la préprorénine ou après la transcription du gène au niveau de l’ARNm (251, 250). Ainsi, la transcription du gène de la rénine chez la souris est stimulée par des facteurs de transcription CREB/CREM et USF1/USF2, les membres de la famille de gènes HOX .
Par ailleurs, le facteur TNF-α inhibe la transcription du gène codant pour la rénine chez la souris (322), ainsi que la vitamine D.

Table des matières

INTRODUCTION
Partie 1 : Description du système rénine-angiotensine – aldostérone chez le chien sain
I. Description, synthèse de la rénine et principaux effets chez le chien sain
A. Sécrétion de la rénine et régulation de sa sécrétion
1. L’appareil juxtaglomérulaire rénal : centre de sécrétion de la rénine
2. Régulation de la sécrétion de rénine
a. Régulation de la sécrétion de rénine par la pression artérielle
b. Régulation de la sécrétion de rénine par l’angiotensine II
c. Régulation de la sécrétion de rénine par le sodium
d. Régulation de la sécrétion de rénine par le système nerveux sympathique
e. Autres facteurs de régulation de la sécrétion de rénine
3. Mécanisme d’action de la sécrétion de rénin
B. Biosynthèse de la rénine
1. De la préprorénine à la rénine : exemple de la souris
2. Autres sites de synthèse de la rénine
3. Contrôle de la synthèse de la rénine
C. Rôle de la rénine : formation d’angiotensine II
II. Description, synthèse de l’angiotensine II et principaux effets chez le chien sain
A. Synthèse et métabolisme de l’angiotensine II
1. L’enzyme de conversion de l’angiotensine et synthèse de l’angiotensine II
2. Dégradation des angiotensines
B. Fixation de l’angiotensine II sur des r é c e p t e u r s spécifiques
1. Les récepteurs de type I : AT1
2. Les récepteurs de type II : AT2
C. Effets de l’angiotensine II sur les différents organes et augmentation de la pression artérielle et de la rétention hydro-sodée
1. Augmentation de la pression artérielle et de la rétention hydro-sodée par l’angiotensine II
a. Mise en évidence de l’augmentation de la pression artérielle par l’angiotensine II
b. I n f l u e n c e  d e    l ’ a p p o r t   d e   s e l   s u r    l ’ h y p e r  tension
Effets de l’angiotensine II sur le rein
a. Angiotensine II et vasoconstriction rénale
b. Action de l’angiotensine II sur le glomérule rénal
c. Action de l’angiotensine II sur le tubule
3. Effets de l’angiotensine II sur les vaisseaux sanguins
a. Rappels de la structure de la paroi artérielle
b. Mise en évidence de la vasoconstriction induite par l’angiotensine II
c. La cellule musculaire lisse : élément cellulaire clé de la vasoconstriction
4. Effets de l’angiotensine II sur le cœur
a. Mise en évidence de l’action de l’angiotensine II sur le cœur
b. Importance des ions calcium et effet inotrope positif de l’angiotensine II
5. Effets de l’angiotensine II sur le système nerveux central
6. Effets de l’angiotensine II sur la glande surrénale
D. Mécanisme d’action par lequel l’angiotensine II exerce ses effets sur les cellules cibles
1. Activation de la voie des phosphoinositols
2. Activation de la voie du GMP
III. Description, synthèse de l’aldostérone et principaux effets chez le chien sain
A. Synthèse et circulation de l’aldostérone
1. Site de synthèse de l’aldostérone
2. Etapes de la synthèse de l’aldostérone
3. Circulation de l’aldostérone
4. Métabolisme de l’aldostérone
B. Régulation de la synthèse de l’aldostérone
1. L’angiotensine II et synthèse de l’aldostérone
2. La kaliémie et synthèse de l’aldostérone
a. Mise en évidence de l’influence de la kaliémie sur la synthèse de l’aldostérone
b. Mode d’action du potassium
3. L’ACTH et synthèse de l’aldostérone
4. La natrémie et synthèse de l’aldostérone
C. Rôles de l’aldostérone
1. Aldostérone et rétention hydro-sodée
a. Mise en évidence de la rétention hydro-sodée
b. Phénomène d’échappement à l’aldostérone
2. A l d o s t é r one et augmentation de la p r e s s i o n a r t é r i e l l e
3. Aldostérone et métabolisme du potassium
a. Aldostérone et excrétion du potassium
b. Aldostérone et régulation de la distribution du potassium
4. Aldostérone et fonction cardiaque
D. Mécanisme d’action de l’aldostérone
IV. L e s s y s t è m e s r é n i n e a n g i o t e n s
ine tissulaires chez le chien sain
A. Production d’angiotensines par les systèmes rénine-angiotensine tissulaires et indépendance de ces systèmes tissulaires
1. Production d’angiotensine II dans le milieu interstitiel
2. Origine de l’angiotensinogène présente dans le milieu interstitiel
3. Origine de l’enzyme de conversion de l’angiotensine présente dans le milieu interstitiel
B. Interdépendance des systèmes rénine-angiotensine tissulaires avec le système rénineangiotensine plasmatique
1. Rôle central du rein et synthèse et sécrétion de la rénine
2. Diffusion de la rénine et de la prorénine d’origine plasmatique dans le milieu interstitiel
3. Existence d’isoformes de la rénine
PARTIE 2 : Etapes de l’activation du système rénine – angiotensine – aldostérone chez le chien insuffisant cardiaque
I. Anatomophysiologie cardiaque : structure et fonction du cœur
A. Anatomie du cœur
1. Caractères généraux et conformation du cœur
2. Structure du cœur
a. Le myocarde « banal » ou tissu musculaire strié cardiaque
b. Myocarde spécifique ou système de conduction cardiaque
3. Innervation du cœur
a. Innervation motrice sympathique
b. Innervation motrice parasympathique
c. Innervation sensitive
d. Plexus cardiaques
B. Fonctionnement cardiaque : la fonction contractile du myocarde
1. Propriétés à l’origine de la fonction contractile du myocarde
a. La mécanique ventriculaire
b. L’automatisme cardiaque
c. L’apport d’oxygène et d’éléments énergétiques
d. Les valves anti-reflux
2. Les paramètres de la fonction contractile du myocarde
a. Le débit cardiaque (DC)
b. La précharge
c. L a postcharge
d. La fraction d’éjection
e. Les pressions
C. Contrôle neurohormonal de la pression artérielle systémique
1. Système nerveux autonome et régulation de la pression artérielle
a. Système nerveux autonome et fonction cardiocirculatoire : généralités
b. Importance des systèmes baroréflexes dans la régulation de la pression artérielle
c. Le système nerveux sympathique et adaptations cardiaque et périphérique en cas d’hypotension
2. Barorécepteurs, système nerveux autonome et autres systèmes vasoconstricteurs
II. L’insuffisance cardiaque chez le chien : aspects cliniques et étiologiques
A. L’insuffisance cardiaque : rappels généraux
1. Définition de l’insuffisance cardiaque
2. Classification sémiologique des insuffisances cardiaques
B. Etiologie des insuffisances cardiaques
1. Les surcharges mécaniques du ventricule
a. Les surcharges de pression
b. Les surcharges de volume
2. Les atteintes du myocarde
3. La diminution de la précharge
III. Etapes de l’activation du système rénine- angiotensine-aldostérone dans le cadre de l’insuffisance cardiaque
A. Insuffisance cardiaque, hypotension et activation du système nerveux sympathique et du système rénine-angiotensinealdostérone
1. Activation du système nerveux sympathique
2. Activation du système rénine-angiotensine-aldostérone
B. Dysfonctionnement des barorécepteurs et activation neuro-hormonale dans l’insuffisance cardiaque
1. Mise en évidence du dysfonctionnement des barorécepteurs
2. Conséquences du dysfonctionnement des barorécepteurs
a. Activation chronique du système nerveux sympathique
b. Stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone
Partie 3: E f f e t s d e l ’ a c t i v a t i o n d u s y s t è m e rénine-angiotensine-aldostérone chez le chien insuffisant cardiaque
I. Effet bénéfique de l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone chez le chien insuffisant cardiaque : maintien de la pression artérielle
A. Le système rénine-angiotensine-aldostérone et maintien de la pression artérielle
1. Angiotensine II et maintien de la pression artérielle
2. Volume intravasculaire et maintien de la pression artérielle
B. Principaux mécanismes mis en jeu pour le maintien de la pression artérielle lors de l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone
1. Le système rénine-angiotensine-aldostérone et vasoconstriction
2. Le système rénine-angiotensine-aldostérone et rétention hydro-sodée
3. Le système rénine-angiotensine-aldostérone et augmentation de la prise de boisson
C. Interactions du système rénine-angiotensine-aldostérone avec d’autres systèmes neuro-hormonaux
1. Les systèmes vasoconstricteurs
a. Le système nerveux sympathique
b. Le système arginine vasopressine
c. L’endothéline
2. Systèmes vasodilatateurs
a. Les peptides natriurétiques
b. Les prostaglandines
c. Le système des kinines
II. Effets délétères de l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone chez le chien insuffisant cardiaque directement liés à l’effort du maintien de la pression artérielle systémique
A. Vasoconstriction induite par le système rénine-angiotensine-aldostérone et exercice musculaire chez le chien insuffisant cardiaque
1. Exercice musculaire chez un chien sain et augmentation du débit cardiaque
2. Exercice musculaire chez un chien souffrant d’insuffisance cardiaque
a. Anomalies hémodynamiques centrales
b. Anomalies des circulations périphériques
B. V a s o c o n s t r i c t i o n i n d u i t e p a r l e s y s t è m e r é n i n e a n g
iotensine-aldostérone et hémodynamique rénale chez le chien insuffisant cardiaque
1. Rappel des paramètres de l’hémodynamique rénale
a. Le débit sanguin rénal
b. Le débit de filtration glomérulaire
2. M o d i f i c a t i o n d e s p a r a m è t r e s h é m o d y n a m i q u e s r é n a u x et activation du système rénine-angiotensine-aldostérone
a. Chute du débit sanguin rénal et vasoconstriction des artérioles efférentes
b. Conservation du débit de filtration glomérulaire et rétroaction tubuloglomérulaire
c. Chute du débit de filtration glomérulaire et vasoconstriction excessive
C. Vasoconstriction et rétention hydro-sodée induites par le système rénineangiotensine-aldostérone et apparition de signes congestifs chez le chien insuffisant cardiaque
D. Vasoconstriction et rétention hydro-sodée induites par le système rénineangiotensine-aldostérone et altérations de la fonction cardiaque chez le chien insuffisant cardiaque
III. Autres effets délétères de l’activation du système rénine-angiotensinealdostérone chez le chien insuffisant cardiaque
A. Remodelage cardiaque et activation du système rénine-angiotensinealdostérone dans le cadre de l’insuffisance cardiaque
1. Généralités sur la fibrose myocardique
a. Définition de la fibrose
b. Relations entre hypertrophie cardiaque et fibrose cardiaque
c. Mise en place des différents types de fibrose cardiaque
2. Rôle de l’aldostérone dans la mise en place de la fibrose myocardique
a. Aldostérone et mise en place des différents types de fibrose myocardique
b. Mode d’action de l’aldostérone
3. Rôle de l’angiotensine II dans la mise en place de la fibrose myocardique
a. Angiotensine II et mise en place des différents types de fibrose myocardique
b. Mode d’action de l’angiotensine II
4. Conséquences du remaniement cardiaque
B. Déséquilibres hydro-électriques et activation du système rénineangiotensine-aldostérone dans le cadre de l’insuffisance cardiaque
1. Hypokaliémie et activation du système rénine-angiotensine-aldostérone
2. H y p o n a t r é m i e e t a c t i v a t i o n d u s y s t è m e r é n i n e a n g i o
tensine-aldostérone dans le cadre de l’insuffisance cardiaque
Partie 4 : V a r i a t i o n s d e l ’ a c t i ation du système rénine- angiotensine-aldostérone chez le chien insuffisant cardiaque
I. Variations de l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone chez le chien en fonction de la cardiopathie à l’origine de l’insuffisance cardiaque
A. Activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et insuffisance mitrale chez le chien
1. Activation tardive du système rénine-angiotensine-aldostérone dans le cadre de l’insuffisance mitrale
2. Activation tardive du système rénine-angiotensine-aldostérone, facteur atrial natriurétique et fonction systolique
a. Facteur atrial natriurétique et activation du système rénine- angiotensinealdostérone
b. Fonction systolique et activation du système rénine-angiotensine-aldostérone
B. Activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et cardiomyopathie dilatée chez le chien
II. Variations de l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone chez les chiens en fonction du stade de l’insuffisance cardiaque
A. Activation du système rénine-angiotensine-aldostérone, phases asymptomatique et symptomatique de l’insuffisance cardiaque
B. Intensité de l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone en fonction de la sévérité de l’insuffisance cardiaque
1. Activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et stade clinique de l’insuffisance cardiaque
2. Diminution de l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et phases d’amélioration clinique de l’insuffisance cardiaque
3. Activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et pression artérielle systémique
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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