Soutenance mémoire
Depuis la synthèse d’une porphyrine symétrique substituée en position méso par Rothermund en 1935 [1], les porphyrines n’ont cessé de faire l’objet de nombreuses études [2,3]. Les porphyrines, macrocycles tétrapyrroliques aromatiques [4], constituent une classe très importante de composés biologiques en raison de leurs implications dans de nombreux processus d’oxydoréduction thermique [5,6] ou photochimique des milieux biologiques. Ainsi, l’hémoglobine et la myoglobine, construites sur la base d’une porphyrine de fer, assurent le transport et le stockage de l’oxygène moléculaire [7]. De telles structures sont également impliquées dans l’oxydation de substrats par les cytochromes (notamment le cytochrome P450) [8,9] ou encore dans la photosynthèse chez les plantes et les bactéries photosynthétiques [10,11]. Les porphyrines sont utilisées comme catalyseurs régiosélectifs d’hydroxylation [12], d’époxydation [13,14], en tant qu’agents de photodécomposition de l’eau [15] ou encore en tant que matériaux pour l’optoélectronique [16].
En microélectronique, avec comme enjeu principal une miniaturisation plus importante des composants électroniques, la conception de matériaux impliquant des macrocycles tétrapyrroliques fait partie des objectifs principaux. Ainsi, l’équipe de Wasielewski [17] a présenté en 1996 un pr ototype d’interrupteur moléculaire. Crossley et Burn [18], ainsi que Lindsey et Wagner [19] ont préparé des fils moléculaires composés de plusieurs mésoarylporphyrines.
En recherchant un traitement contre la porphyrie, les biologistes se sont rendus compte que des molécules photosensibles associées à la lumière pouvaient constituer un outil thérapeutique efficace dans le traitement de certaines pathologies [20,21]. La porphyrie est liée à une déficience du système enzymatique au cours de l’une des étapes de la biosynthèse de l’héme. Du fait de ce disfonctionnement, les porphyrines intermédiaires synthétisées ne sont plus reconnues par l’organisme et s’accumulent, en particulier sous la peau, entraînant une photosensibilité cutanée.
En effet, la photothérapie dynamique (PDT), concept apparu en 1903 avec les travaux de Tappeiner et Jesionek [22], puis développée dans les années 1970 par Thomas Dougherty [23], technique en plein essor appliquée entre autre au traitement de certains cancers, est un des domaines d’application des porphyrines [24-27] qui a particulièrement retenu l’attention dans cette dernière décennie. Cette technique est basée sur l’utilisation de photosensibiliseurs rendus cytotoxiques par irradiation lumineuse. De nos jours, cette technique est utilisée dans le traitement de nombreuses pathologies, comme les myopies et la dégénérescence maculaire liée à l’age (DMLA) [28], la cause la plus fréquente de cécité dans les pays industrialisés en raison du vieillissement de la population.
Devant le nombre restreint de photosensibilisateurs efficaces à structure bien définie présents sur le marché, la recherche de nouvelles molécules capables de reconnaître spécifiquement les cellules cancéreuses est un problème d’actualité. Elle tend à s’orienter vers la synthèse de molécules hybrides composées d’un macrocycle tétrapyrrolique (porphyrine, chlorine) associées à des agents de transport ou de reconnaissance telles que les polyamines (spermidine et spermine).
Synthése des ligands
Synthèse du méso-(4-nitrophènyl)dipyrromèthane (A)
Dissoudre 1 g (6,62 mmol) de 4-nitrobenzaldéhyde dans un ballon de 50 ml contenant 3 ml (43,23mmol) de pyrrole. On agite sous atmosphère d’azote et à la température ambiante pendant 30 min. A l’aide d’une seringue on introduit 0,3 ml (1,965 mmol) de BF3OEt2 et on continue l’agitation dans les mêmes conditions pendant une heure. Au bout de ce temps on neutralise le BF3OEt2 avec 10 ml d’une solution de NaOH (10%). On ajoute 50 ml d’eau distillée et on extrait avec du CH2Cl2 (2 x 50 ml). Les phases organiques combinées sont séchées avec du sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé après filtration et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne. Le gel de silice 60 est utilisé comme phase stationnaire et un mélange d’acétate d’éthyle /hexane (30/70) c omme éluant. La colonne est rendue basique par l’ajout de quelques gouttes de triméthylamine dans la phase mobile. On récupère 1,48 g du composé A.
Aspect : Solide vert olive
P.F : 158 ˚C
Rf : 0,5 (CCM ; EtOAc/Hex. ; 3/7)
Rendement: 84,3%.
Données spectrales :
RMN 1H (CDCl3, δ) : 8,16 (d ; 2H ; J=8,6 Hz ; H-phényl); 8,02 (s ; 2H ; NH); 7,37 (d; 2H; J=8,8 Hz ; H-phényl ); 6,74 (m; 2H; H-pyrrole); 6,17 (m ; 2H ; H-pyrrole); 5,86 (s ; 2H; Hpyrrole) ; 5,37 (s; 1H ; H-méso). RMN 13C (CDCl3, δ) :149,64 (C-phényl); 146,95 (C-phényl); 130,79 (C-pyrrole); 129,23 (CH-phényl); 123,79 (CH-phényl); 117,95 (CH-pyrrole); 108,81 (CH-pyrrole); 107,82 (CHpyrrole); 43,82 (CH-méso).
Synthèse du méso-(2-hydroxyphényl)dipyrrométhane (B)
Dissoudre 1 g (8,189 mmol) de salicylaldéhyde dans un ballon contenant 3 ml (43,23 mmol) de pyrrole. On agite sous atmosphère d’azote et à la température ambiante pendant 30 min. Ajouter à l’aide d’une seringue 0,3 ml (1,965 mmol) de (BF3OEt2) et on continue l’agitation dans les mêmes conditions pendant une heure. Au bout de ce temps on ajoute 30 ml d’une solution saturée de NaCl. On extrait avec du EtOAc (2 x 50 m l). Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium puis concentrées après filtration. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne. Le gel de silice 60 e st utilisé comme phase stationnaire et un mélange d’acétate d’éthyle /hexane (15/85) comme éluant. Le composé B de masse 1,37 g est récupéré.
Aspect : huile marron
Rf= 0,09 (CCM, EtOAc/Hex. ; 3/17)
Rendement : 70% .
Données spectrales :
RMN 1H (CDCl3, δ) : 8,6 (d ; 2H ; J=8,7Hz ;H-phényl) ; 8,02 (s ; 2H ; NH) ; 7,37 (d ; 2H ; J=8,7Hz ; H-phényl) ; 6,74 (m ;2H ; H-pyrrole) ; 6,17 (m ; 2H ; H-pyrrole) ; 5,86 (s ; 2H ; Hpyrrole) ; 5,58 (s ;1H ; H-méso) RMN 13C (CDCl3, δ): 149,64 (C-phényl) ; 146,95 (C-phényl); 130,79 (C-pyrrole); 129,23 (CH-phényl); 123,77 (CH-phényl) ; 117,95 (CH-pyrrole); 108,81 (CH-pyrrole); 107,82 (CHpyrrole); 43,82 (CH-méso).
Instrumentation
Les réactifs et solvants d´origines commerciales sont utilisés sans purification préalable. Les analyses élémentaires CHNS sont réalisées par le CACTI (Université de Vigo ,Espagne), le service de microanalyse “dipartimento di chimica inorganica métallorganica ed analitica” de l’université de Padova (Italie) et le centre d’analyse du département de chimie de Virginia “Tech polytechnic Institute(USA)”.
Les spectres infrarouges ont été enregistrés sur pastille KBr grâce à un spectromètre FT-IR Nicolet 5 SXC. Les points de fusion sont déterminés avec un appareil Buchi 530 en utilisant des tubes capillaires. Les spectres RMN ont été enregistrés à l’université de Vigo à l’aide d’un spectromètre bruker ARX 400 MHZ en solution dans le DMSO ou le CDCl3. La chromatographie sur couche mince est faite à l ’aide de plaques Kieselgel 60 F254. L’iode est utilisé comme révélateur.
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Table des matières
Introduction
I-Synthése des ligands
I-1-Synthèse du méso-(4-nitrophènyl)dipyrromèthane (A)
I-2-Synthèse du méso-(2-hydroxyphényl)dipyrrométhane (B)
I-3-Synthèse du méso-(4-hydroxyphényl)dipyrrométhane (C)
I-4-Synthèse du méso-(phényl)dipyrrométhane (D)
I-5-Synthèse du ligand N,N’-bis(2, 2’-éthylpyridine)oxalamide (E)
I-6-Synthèse du N, N’-bis(2-hydroxyphényl)oxalamide (F)
I-7-Synthèse du N, N’-bis(méthyloxalamide) 2-hydroxypropane (G)
I-8- Synthése du N, N’-bis(méthyloxalamide)propane(H)
I-9-Synthèse du bis(2-hydroxyphényl)carbazone (I)
I-10-Synthèse du bis(2-hydroxy-3-méthoxyphényl)carbazone (J)
II-Instrumentation
B- RESULTATS ET DISCUSSIONS
III-1-Etude du méso-( 4-nitrophènyl)dipyrromèthane(A)
III-2-Etude du méso-(2-hydroxyphényl)dipyrrométhane (B)
III-3-Etude du méso-(4-hydroxyphényl) dipyrrométhane (C)
III-4-Etude du méso-( phényl)dipyrrométhane (D)
III-5-Etude du ligand N,N’-bis(2, 2’-éthylpyridine)oxalamide (E)
III-6-Etude du N, N’-bis(2-hydroxyphényl)oxalamide (F)
III-7-Etude du N, N’-bis(méthyloxalamide) 2-hydroxypropane (G)
III-8- Etude du N, N’-bis(méthyloxalamide)propane (H)
III -9-Etude du bis (2-hydroxyphényl)carbazone (I)
III-10-Etude du bis (2-hydroxy-3-méthoxyphényl)carbazone (J)
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
Résumé
