GENERALITES SUR LES FIBROMES UTERINSย
De localisation trรจs variable au sein de lโutรฉrus, le lรฉiomyome utรฉrin, est une tumeur mรฉsenchymateuse dรฉveloppรฉe aux dรฉpens du muscle lisse, et souvent sรฉparรฉe du myomรจtre normal par une pseudo-capsule liรฉe ร la condensation du tissu conjonctif. Lโorigine unicellulaire (monoclonale) de chaque myome est aujourdโhui bien admise. Ainsi, deux myomes chez la mรชme patiente, provenant de cellules diffรฉrentes, peuvent avoir une รฉvolution tout ร fait diffรฉrente (Audebert, 1990). De plus, la terminologie utilisรฉe pour nommer la pathologie utรฉrine bรฉnigne dont nous avons ร dรฉcrire lโรฉpidรฉmiologie ne fait pas encore lโobjet dโune appellation unique, dรฉfinitive et consensuelle puisquโon emploie aussi bien les termes de myome, de lรฉiomyome, de fibrolรฉiomyome et, plus frรฉquemment, de fibrome pour les caractรฉriser ; ce qui traduit bien la diversitรฉ histopathologique de lโaffection (Racinet, 2009) .
ASPECTS HISTOLOGIQUES DES FIBROMES UTERINSย
Aspect microscopique du myome utรฉrin
Le tissu myomateux est fait de cellules musculaires lisses au cytoplasme peu abondant, finement rayรฉ ou homogรจne, au noyau allongรฉ, serrรฉes les unes contre les autres et groupรฉes en faisceaux qui se ramifient, sโanastomosent et sโenchevรชtrent dans tous les sens donnant une vรฉritable image tourbillonnaire (Magassouba, 2008).
Aspect macroscopique des fibromesย
Lโutรฉrus myomateux apparaรฎt le plus souvent dรฉformรฉ, bosselรฉ par une ou plusieurs formation (s) tumorale (s) constituant chacune un nodule myomateux. Le nodule myomateux est une formation plus ou moins arrondie de coloration blanche ou rose, lisse limitรฉe, de consistance ferme pierreuse . Un pseudo capsule formรฉe par la condensation du tissu conjonctif constitue un excellent plan de clivage et en permet lโรฉnuclรฉation (Coulibaly, 2020). Le myome se prรชte ร toutes les descriptions maraรฎchรจres, citron, mandarine, orange, pamplemousse, poire etc. (Magassouba, 2008). Il va de quelques grammes ร plusieurs kilogrammes .
Les lรฉiomyomes sont classรฉs en fonction de leur emplacement dans l’utรฉrus. Les lรฉiomyomes soussรฉreux ou pรฉritonรฉal sont situรฉs juste sous la sรฉreuse utรฉrine et peuvent รชtre pรฉdonculรฉs (attachรฉs au corpus par une tige รฉtroite) ou sessiles (ร base large). Les lรฉiomyomes intra-muraux ou interstitiels se trouvent principalement dans le myomรจtre. Ils sont symรฉtriques et sphรฉriques et ont tendance ร faire des protrusions dans la cavitรฉ utรฉrine et devenir des sous muqueux. Ces derniers sont situรฉs juste sous la muqueuse utรฉrine (endomรจtre) et, comme les lรฉiomyomes sous sรฉreux, ils peuvent รชtre pรฉdonculรฉs ou sessiles. Ils sont le plus symptomatiques ; ils sont souvent associรฉs ร des anomalies de lโendomรจtre sous-jacent et produisent des saignements anormaux (mรฉnorragie). Suivant la classification de la Fรฉdรฉration Internationale de Gynรฉcologie et dโObstรฉtrique (FIGO) (Munro et al., 2011), on distingue de lโintรฉrieur vers lโextรฉrieur du corps utรฉrin, plusieurs types de fibromes
รPIDEMIOLOGIE DES FIBROMES UTERINS : PREVALENCEย
Les fibromyomes utรฉrins sont frรฉquents et touchent 20 ร 40% des femmes blanches et 50% des femmes noires chez qui la croissance est plus rapide. Selon Huyck et al. (2008) les femmes noires ont 5 fois plus de risques dโavoir des symptรดmes sรฉvรจres de fibromes utรฉrins et de dรฉvelopper la maladie 5 ร 6 ans plus tรดt. La tranche dโรขge la plus touchรฉe se situe entre 30 et 50 ans, avec 20% des femmes de 30 ans et 40% des femmes de 50 ans qui en sont porteuses (Bernard et al., 2002 ; Chalal et al., 2013). On retrouve des fibromes chez environ 5% des femmes infertiles, mais le fibrome peut รชtre considรฉrรฉ comme la rรฉelle cause de lโhypofertilitรฉ dans environ 3% des cas seulement (Buttram et al., 1981), 30 ร 40% des fibromes sont symptomatiques et justifient un traitement (Audebert, 1990).
De par leur biologie molรฉculaire peu rรฉvรฉlatrice, l’รฉtiologie de ce type de pathologie, demeure encore ambiguรซ. Le dรฉveloppement des lรฉiomyomes est liรฉ au statut hormonal. Les ลstrogรจnes ont รฉtรฉ traditionnellement proposรฉs comme principal promoteur de la croissance du fibrome utรฉrin. Cette supposition est basรฉe en partie sur les observations cliniques que les fibromes se produisent seulement aprรจs les premiรจres rรจgles, se dรฉveloppent au cours des annรฉes de reproduction, peuvent augmenter au cours de la grossesse, et rรฉgressent souvent aprรจs la mรฉnopause (Rosati et al., 1992 ; Strobelt et al., 1994 ; Medikare et al., 2011). Par exemple, les lรฉiomyomes ne surviennent gรฉnรฉralement pas chez les filles prรฉ-pubรจres et sont rarement observรฉes chez les adolescentes (Flake et al., 2003 ; Commandeur et al., 2015). Au Sรฉnรฉgal, les travaux de Bรจye (1998) ont montrรฉ que les fibromes utรฉrins reprรฉsentaient 58,82% des affections gynรฉcologiques opรฉrรฉes au service de chirurgie gรฉnรฉrale adulte de lโhรดpital Aristide Le Dantec, ce qui constituaient 13,31% de lโensemble des hospitalisations. Les รฉtudes de Sall (2017) quant ร elles ont indiquรฉ que les interventions chirurgicales rรฉalisรฉes pour le traitement dโune myomatose utรฉrine รฉtaient 37,3% de lโensemble des actes chirurgicaux gynรฉcologiques rรฉalisรฉ au Centre Hospitalier National (CHN) de Pikine sur une pรฉriode de 5 ans (60 mois) allant de janvier 2010 ร Dรฉcembre 2014. Ce rรฉsultat est similaire ร celui rencontrรฉ dans lโรฉtude de Wathie en 2007 rรฉalisรฉe au CHN de Roi Baudoin qui avait montrรฉ un pourcentage de 37,2% dโinterventions chirurgicales pour le traitement du FU par rapport ร lโensemble des actes chirurgicaux gynรฉcologiques.
ETUDE CLINIQUE DES FIBROMES UTERINS : SYMPTOMES ET TRAITEMENTย
Ils restent longtemps muets, le maรฎtre symptรดme est reprรฉsentรฉ par lโhรฉmorragie. Les hypermรฉnorrhรฉes dโabord, puis les mรฉnorragies (augmentation de la durรฉe et de lโabondance des rรจgles), reprรฉsentent le signe principal. Les rรจgles se rapprochent progressivement, durent plus longtemps et leur รฉmission plus abondante peut sโaccompagner de caillots donnant lieu ร des coliques expulsives (Bernard et al., 2002 ). Des leucorrhรฉes, soit inflammatoires, soit congestives tรฉmoignent de lโhyperลstrogรฉnie. Les douleurs se rรฉsument habituellement ร de simples pesanteurs pelviennes, plus marquรฉes dans la pรฉriode prรฉmenstruelle. Exceptionnellement, ils peuvent se manifester par une stรฉrilitรฉ ou des avortements spontanรฉs (Peddada et al., 2008 ; Racinet, 2009). Lโรฉvolution des fibromyomes est capricieuse. Des pรฉriodes de quiescence sโinterrompront pour laisser place ร des poussรฉes plus ou moins brusques et rapides, provoquรฉes par des modifications du statut hormonal ou encore par lโadministration intempestive de produits hormonaux ร effets gonadotropes ou encore dโลstrogรจnes (Bernard et al., 2002). Dans certains cas, il existe des relations qui unissent fibromes et grossesse : les fibromes peuvent empรชcher la conception et la nidation et รชtre facteurs dโinfรฉconditรฉ. Ils peuvent รฉgalement compliquer lโรฉvolution de la grossesse, de lโaccouchement et du post partum. Lโรฉtat gravidique peut faciliter lโรฉvolution des fibromyomes vers les complications (Lopes et al., 1999). Les myomes sont majoritairement asymptomatiques, mais de nombreuses patientes ont des signes fonctionnels nรฉcessitant un traitement (Jacob et Rafii, 2004). Ces complications peuvent รชtre traitรฉ afin dโoffrir la possibilitรฉ ร celles qui le dรฉsirent dโavoir des grossesses (Wathie, 2007). Le traitement peut รชtre : hormonal (progestatifs, ลstrogรจnes, etc.), non hormonal (antibiotiques, antalgiques, corticoรฏdes, transfusions sanguines, embolisation des artรจres utรฉrines, ultrasons focaliser sous contrรดle IRM) (Ravina et al., 2003 ; Trillaud, 2010 ; Kahn et al., 2013 ; Sall, 2017), chirurgical : myomectomie ou chirurgie conservatrice rรฉalisรฉe par voie abdominale et consiste ร faire lโexรฉrรจse des fibromyomes vus ou suspectรฉs ; hystรฉrectomie sub-totale laissant en place le col dโoรน le risque de cancer du col restant ; hystรฉrectomie totale, elle peut se faire par voie vaginale, par voie abdominale ou par voie laparoscopie (Chapron et al., 1999 ; Wathie, 2007).
FACTEURS DE RISQUES ASSOCIES AUX LEIOMYOMES
Les facteurs de risque identifiรฉs pour le dรฉveloppement des lรฉiomyomes utรฉrins dans la population gรฉnรฉrale incluent l’รขge, lโorigine africaine, les facteurs de croissance et d’angiogenรจse, la prรฉdisposition gรฉnรฉtique, le statut prรฉ-mรฉnopausique, la mรฉnarche prรฉcoce, l’utilisation de contraceptifs oraux, l’obรฉsitรฉ, la nulliparitรฉ, la consommation d’alcool et une alimentation riche en viande rouge (Flake et al., 2003 ; Huyck et al., 2008 ; Chalal et al., 2013, Kรฉnรฉmรฉ,2020).
FACTEURS REGULANT LES LEIOMYOMES UTERINS
Lโhormono sensibilitรฉ du lรฉiomyome utรฉrin est bien dรฉmontrรฉe, mettant en jeu non seulement lโลstradiol mais aussi la progestรฉrone. Les ลstrogรจnes ont un effet mitotique bien admis, mรฉdiรฉ en grande partie par les facteurs de croissance. Si les taux plasmatiques dโลstradiol ne sont pas forcรฉment รฉlevรฉs, on reconnaรฎt le rรดle essentiel dโun milieu hyperestrogรฉnique local (concentrations plus รฉlevรฉes dโลstradiol (E2), dโลstrone et leurs sulfates), liรฉ ร des anomalies mรฉtaboliques comme la moindre conversion dโE2 en ลstrone et ร des concentrations plus fortes de cytochrome P450 (Audebert, 1990). Il est souvent notรฉ au niveau de lโendomรจtre voisin dโun myome sous-muqueux une certaine hyperplasie. Enfin les concentrations en rรฉcepteurs ร E2 (RcE2) sont plus fortes dans les myomes que dans le myomรจtre normal (Audebert, 1990). Il a รฉtรฉ dรฉmontrรฉ que lโactivitรฉ mitotique des fibromes est supรฉrieure en phase lutรฉale quโen phase folliculaire. De plus, le nombre de rรฉcepteurs de la progestรฉrone est plus รฉlevรฉ dans le tissu fibromateux que dans le myomรจtre sain et que les niveaux de rรฉcepteurs ร progestรฉrone varient entre les diffรฉrents fibromes de la mรชme patiente (Christin-Maitre ๏ฆ Hugon, 2009). Il a รฉtรฉ dรฉmontrรฉ que l’association d’un agoniste de la GnRH et de la progestรฉrone n’a aucun effet sur le volume utรฉrin.
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Table des matiรจres
INTRODUCTION
CHAPITRE I : SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE SUR LES FIBROMES
I.2. ASPECTS HISTOLOGIQUES DES FIBROMES UTERINS
I.2.1. Aspect microscopique du myome utรฉrin
I.2.2. Aspect macroscopique des fibromes
I.3. รPIDEMIOLOGIE DES FIBROMES UTERINS : PREVALENCE
I.4. ETUDE CLINIQUE DES FIBROMES UTERINS : SYMPTOMES ET TRAITEMENT
I.5. FACTEURS DE RISQUES ASSOCIES AUX LEIOMYOMES
I.6. FACTEURS REGULANT LES LEIOMYOMES UTERINS
I.7. MECANISMES GENETIQUES ET MOLECULAIRES IMPLIQUES DANS LE DEVELOPPEMENT DES MYOMES UTERINS
I.7.1. Aspects gรฉnรฉtiques
I.7.1.1. Gรจne COMT
I.7.1.2. Gรจne CYP17ฮฑ
CHAPITRE II : MATERIEL ET METHODES
II.1. APPROBATION ETHIQUE
II.2. POPULATION DโETUDE
II.3. COLLECTE DES DONNEES
II.4. ETUDE GENETIQUE
II.4.1. Extraction dโADN des tissus
II.4.2. Migration รฉlectrophorรฉtique
II.4.3. Amplification en chaine par polymรฉrase du CYP17ฮฑ
II.4.3.1. Choix du gรจne CYP17ฮฑ
II.4.3.2. PCR du gรจne CYP17ฮฑ
II.4.3.3. Sรฉquenรงage du CYP17ฮฑ
II.5. ANALYSES MOLECULAIRES
II.5.1. Analyse des chromatogrammes
II.5.2. Pathogรฉnicitรฉ des mutations identifiรฉes
II.5.3. Quantification de la pรฉnรฉtrance mutationnelle du gene
II.5.3.1. Diversitรฉ gรฉnรฉtique
II.5.3.2. Diffรฉrenciation gรฉnรฉtique
II.5.4. Polymorphisme du gรจne CYP17ฮฑ et facteurs รฉpidรฉmiologique
CHAPITRE III : RESULTATS ET DISCUSSION
III.1. RESULTATS
III.1.1. MUTATIONS DU GENE CYP17ฮ
III.1.2. Nature et position des mutations
III.1.2. PENETRANCE MUTATIONNELLE
III.1.2.1. Diversite gรฉnรฉtique du gene CYP17ฮฑ
III.1.2.2. Frรฉquence en acides aminรฉs de lโexon 1 du gรจne CYP17ฮฑ
III.1.2.3. Diffรฉrenciation gรฉnรฉtique
III.1.3. POLYMORPHISME GENETIQUE ET FACTEURS EPIDEMIOLOGIQUES
III.2. DISCUSSION
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES