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GENERALITES SUR LES FIBROMES UTERINS
De localisation très variable au sein de l’utérus, le léiomyome utérin, est une tumeur mésenchymateuse développée aux dépens du muscle lisse, et souvent séparée du myomètre normal par une pseudo-capsule liée à la condensation du tissu conjonctif. L’origine unicellulaire (monoclonale) de chaque myome est aujourd’hui bien admise. Ainsi, deux myomes chez la même patiente, provenant de cellules différentes, peuvent avoir une évolution tout à fait différente (Audebert, 1990). De plus, la terminologie utilisée pour nommer la pathologie utérine bénigne dont nous avons à décrire l’épidémiologie ne fait pas encore l’objet d’une appellation unique, définitive et consensuelle puisqu’on emploie aussi bien les termes de myome, de léiomyome, de fibroléiomyome et, plus fréquemment, de fibrome pour les caractériser ; ce qui traduit bien la diversité histopathologique de l’affection (Racinet, 2009) .
ASPECTS HISTOLOGIQUES DES FIBROMES UTERINS
Aspect microscopique du myome utérin
Le tissu myomateux est fait de cellules musculaires lisses au cytoplasme peu abondant, finement rayé ou homogène, au noyau allongé, serrées les unes contre les autres et groupées en faisceaux qui se ramifient, s’anastomosent et s’enchevêtrent dans tous les sens donnant une véritable image tourbillonnaire (Magassouba, 2008).
Aspect macroscopique des fibromes
L’utérus myomateux apparaît le plus souvent déformé, bosselé par une ou plusieurs formation (s) tumorale (s) constituant chacune un nodule myomateux. Le nodule myomateux est une formation plus ou moins arrondie de coloration blanche ou rose, lisse limitée, de consistance ferme pierreuse . Un pseudo capsule formée par la condensation du tissu conjonctif constitue un excellent plan de clivage et en permet l’énucléation (Coulibaly, 2020). Le myome se prête à toutes les descriptions maraîchères, citron, mandarine, orange, pamplemousse, poire etc. (Magassouba, 2008). Il va de quelques grammes à plusieurs kilogrammes .
Les léiomyomes sont classés en fonction de leur emplacement dans l’utérus. Les léiomyomes sousséreux ou péritonéal sont situés juste sous la séreuse utérine et peuvent être pédonculés (attachés au corpus par une tige étroite) ou sessiles (à base large). Les léiomyomes intra-muraux ou interstitiels se trouvent principalement dans le myomètre. Ils sont symétriques et sphériques et ont tendance à faire des protrusions dans la cavité utérine et devenir des sous muqueux. Ces derniers sont situés juste sous la muqueuse utérine (endomètre) et, comme les léiomyomes sous séreux, ils peuvent être pédonculés ou sessiles. Ils sont le plus symptomatiques ; ils sont souvent associés à des anomalies de l’endomètre sous-jacent et produisent des saignements anormaux (ménorragie). Suivant la classification de la Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) (Munro et al., 2011), on distingue de l’intérieur vers l’extérieur du corps utérin, plusieurs types de fibromes
ÉPIDEMIOLOGIE DES FIBROMES UTERINS : PREVALENCE
Les fibromyomes utérins sont fréquents et touchent 20 à 40% des femmes blanches et 50% des femmes noires chez qui la croissance est plus rapide. Selon Huyck et al. (2008) les femmes noires ont 5 fois plus de risques d’avoir des symptômes sévères de fibromes utérins et de développer la maladie 5 à 6 ans plus tôt. La tranche d’âge la plus touchée se situe entre 30 et 50 ans, avec 20% des femmes de 30 ans et 40% des femmes de 50 ans qui en sont porteuses (Bernard et al., 2002 ; Chalal et al., 2013). On retrouve des fibromes chez environ 5% des femmes infertiles, mais le fibrome peut être considéré comme la réelle cause de l’hypofertilité dans environ 3% des cas seulement (Buttram et al., 1981), 30 à 40% des fibromes sont symptomatiques et justifient un traitement (Audebert, 1990).
De par leur biologie moléculaire peu révélatrice, l’étiologie de ce type de pathologie, demeure encore ambiguë. Le développement des léiomyomes est lié au statut hormonal. Les œstrogènes ont été traditionnellement proposés comme principal promoteur de la croissance du fibrome utérin. Cette supposition est basée en partie sur les observations cliniques que les fibromes se produisent seulement après les premières règles, se développent au cours des années de reproduction, peuvent augmenter au cours de la grossesse, et régressent souvent après la ménopause (Rosati et al., 1992 ; Strobelt et al., 1994 ; Medikare et al., 2011). Par exemple, les léiomyomes ne surviennent généralement pas chez les filles pré-pubères et sont rarement observées chez les adolescentes (Flake et al., 2003 ; Commandeur et al., 2015). Au Sénégal, les travaux de Bèye (1998) ont montré que les fibromes utérins représentaient 58,82% des affections gynécologiques opérées au service de chirurgie générale adulte de l’hôpital Aristide Le Dantec, ce qui constituaient 13,31% de l’ensemble des hospitalisations. Les études de Sall (2017) quant à elles ont indiqué que les interventions chirurgicales réalisées pour le traitement d’une myomatose utérine étaient 37,3% de l’ensemble des actes chirurgicaux gynécologiques réalisé au Centre Hospitalier National (CHN) de Pikine sur une période de 5 ans (60 mois) allant de janvier 2010 à Décembre 2014. Ce résultat est similaire à celui rencontré dans l’étude de Wathie en 2007 réalisée au CHN de Roi Baudoin qui avait montré un pourcentage de 37,2% d’interventions chirurgicales pour le traitement du FU par rapport à l’ensemble des actes chirurgicaux gynécologiques.
ETUDE CLINIQUE DES FIBROMES UTERINS : SYMPTOMES ET TRAITEMENT
Ils restent longtemps muets, le maître symptôme est représenté par l’hémorragie. Les hyperménorrhées d’abord, puis les ménorragies (augmentation de la durée et de l’abondance des règles), représentent le signe principal. Les règles se rapprochent progressivement, durent plus longtemps et leur émission plus abondante peut s’accompagner de caillots donnant lieu à des coliques expulsives (Bernard et al., 2002 ). Des leucorrhées, soit inflammatoires, soit congestives témoignent de l’hyperœstrogénie. Les douleurs se résument habituellement à de simples pesanteurs pelviennes, plus marquées dans la période prémenstruelle. Exceptionnellement, ils peuvent se manifester par une stérilité ou des avortements spontanés (Peddada et al., 2008 ; Racinet, 2009). L’évolution des fibromyomes est capricieuse. Des périodes de quiescence s’interrompront pour laisser place à des poussées plus ou moins brusques et rapides, provoquées par des modifications du statut hormonal ou encore par l’administration intempestive de produits hormonaux à effets gonadotropes ou encore d’œstrogènes (Bernard et al., 2002). Dans certains cas, il existe des relations qui unissent fibromes et grossesse : les fibromes peuvent empêcher la conception et la nidation et être facteurs d’infécondité. Ils peuvent également compliquer l’évolution de la grossesse, de l’accouchement et du post partum. L’état gravidique peut faciliter l’évolution des fibromyomes vers les complications (Lopes et al., 1999). Les myomes sont majoritairement asymptomatiques, mais de nombreuses patientes ont des signes fonctionnels nécessitant un traitement (Jacob et Rafii, 2004). Ces complications peuvent être traité afin d’offrir la possibilité à celles qui le désirent d’avoir des grossesses (Wathie, 2007). Le traitement peut être : hormonal (progestatifs, œstrogènes, etc.), non hormonal (antibiotiques, antalgiques, corticoïdes, transfusions sanguines, embolisation des artères utérines, ultrasons focaliser sous contrôle IRM) (Ravina et al., 2003 ; Trillaud, 2010 ; Kahn et al., 2013 ; Sall, 2017), chirurgical : myomectomie ou chirurgie conservatrice réalisée par voie abdominale et consiste à faire l’exérèse des fibromyomes vus ou suspectés ; hystérectomie sub-totale laissant en place le col d’où le risque de cancer du col restant ; hystérectomie totale, elle peut se faire par voie vaginale, par voie abdominale ou par voie laparoscopie (Chapron et al., 1999 ; Wathie, 2007).
FACTEURS DE RISQUES ASSOCIES AUX LEIOMYOMES
Les facteurs de risque identifiés pour le développement des léiomyomes utérins dans la population générale incluent l’âge, l’origine africaine, les facteurs de croissance et d’angiogenèse, la prédisposition génétique, le statut pré-ménopausique, la ménarche précoce, l’utilisation de contraceptifs oraux, l’obésité, la nulliparité, la consommation d’alcool et une alimentation riche en viande rouge (Flake et al., 2003 ; Huyck et al., 2008 ; Chalal et al., 2013, Kénémé,2020).
FACTEURS REGULANT LES LEIOMYOMES UTERINS
L’hormono sensibilité du léiomyome utérin est bien démontrée, mettant en jeu non seulement l’œstradiol mais aussi la progestérone. Les œstrogènes ont un effet mitotique bien admis, médié en grande partie par les facteurs de croissance. Si les taux plasmatiques d’œstradiol ne sont pas forcément élevés, on reconnaît le rôle essentiel d’un milieu hyperestrogénique local (concentrations plus élevées d’œstradiol (E2), d’œstrone et leurs sulfates), lié à des anomalies métaboliques comme la moindre conversion d’E2 en œstrone et à des concentrations plus fortes de cytochrome P450 (Audebert, 1990). Il est souvent noté au niveau de l’endomètre voisin d’un myome sous-muqueux une certaine hyperplasie. Enfin les concentrations en récepteurs à E2 (RcE2) sont plus fortes dans les myomes que dans le myomètre normal (Audebert, 1990). Il a été démontré que l’activité mitotique des fibromes est supérieure en phase lutéale qu’en phase folliculaire. De plus, le nombre de récepteurs de la progestérone est plus élevé dans le tissu fibromateux que dans le myomètre sain et que les niveaux de récepteurs à progestérone varient entre les différents fibromes de la même patiente (Christin-Maitre Hugon, 2009). Il a été démontré que l’association d’un agoniste de la GnRH et de la progestérone n’a aucun effet sur le volume utérin.
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Table des matières
INTRODUCTION
CHAPITRE I : SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE SUR LES FIBROMES
I.2. ASPECTS HISTOLOGIQUES DES FIBROMES UTERINS
I.2.1. Aspect microscopique du myome utérin
I.2.2. Aspect macroscopique des fibromes
I.3. ÉPIDEMIOLOGIE DES FIBROMES UTERINS : PREVALENCE
I.4. ETUDE CLINIQUE DES FIBROMES UTERINS : SYMPTOMES ET TRAITEMENT
I.5. FACTEURS DE RISQUES ASSOCIES AUX LEIOMYOMES
I.6. FACTEURS REGULANT LES LEIOMYOMES UTERINS
I.7. MECANISMES GENETIQUES ET MOLECULAIRES IMPLIQUES DANS LE DEVELOPPEMENT DES MYOMES UTERINS
I.7.1. Aspects génétiques
I.7.1.1. Gène COMT
I.7.1.2. Gène CYP17α
CHAPITRE II : MATERIEL ET METHODES
II.1. APPROBATION ETHIQUE
II.2. POPULATION D’ETUDE
II.3. COLLECTE DES DONNEES
II.4. ETUDE GENETIQUE
II.4.1. Extraction d’ADN des tissus
II.4.2. Migration électrophorétique
II.4.3. Amplification en chaine par polymérase du CYP17α
II.4.3.1. Choix du gène CYP17α
II.4.3.2. PCR du gène CYP17α
II.4.3.3. Séquençage du CYP17α
II.5. ANALYSES MOLECULAIRES
II.5.1. Analyse des chromatogrammes
II.5.2. Pathogénicité des mutations identifiées
II.5.3. Quantification de la pénétrance mutationnelle du gene
II.5.3.1. Diversité génétique
II.5.3.2. Différenciation génétique
II.5.4. Polymorphisme du gène CYP17α et facteurs épidémiologique
CHAPITRE III : RESULTATS ET DISCUSSION
III.1. RESULTATS
III.1.1. MUTATIONS DU GENE CYP17Α
III.1.2. Nature et position des mutations
III.1.2. PENETRANCE MUTATIONNELLE
III.1.2.1. Diversite génétique du gene CYP17α
III.1.2.2. Fréquence en acides aminés de l’exon 1 du gène CYP17α
III.1.2.3. Différenciation génétique
III.1.3. POLYMORPHISME GENETIQUE ET FACTEURS EPIDEMIOLOGIQUES
III.2. DISCUSSION
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
